Giotrif 20 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 20 mg, 30 mg lub 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy. Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Po doustnym podaniu C_max występuje po upływie ok. 2-5 h. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C_max) i 39% (AUC) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi ok. 95%. Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowią addukty kowalentnie połączone z białkami. U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem (85,4% dawki); 4,3% dawki wydalane jest w moczu. Związek macierzysty stanowi 88% wykrytej dawki. T_0,5 afatynibu wynosi ok. 37 h. Stężenie w stanie stacjonarnym afatynibu w osoczu występuje w ciągu 8 dni od wielokrotnego podania afatynibu, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C_max.

Monoterapia dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR. Monotorapia dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny.

Nadwrażliwość na afatynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania preparatu. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie leki, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję oraz nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki; niepożądane zmiany występowały jedynie po podaniu dawek toksycznych. Brak danych dotyczących stosowania preparatu u kobiet w ciąży lub są one ograniczone. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli preparat jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu afatynibu, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym preparat. Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek leku na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu preparatu na płodność u człowieka.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii preparatem. Dorośli: zalecana dawka wynosi 40 mg raz na dobę. Lek powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 h przed i 1 h po przyjęciu preparatu. Leczenie powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta. Zwiększenie dawki. Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę 40 mg/dobę (tzn. brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia >1. wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka wynosi 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych. Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być zmniejszenie dawki lub czasowe przerwanie leczenia preparatem lub zakończenie leczenia preparatem. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Działania niepożądane stopnia 1. lub 2. wg CTCAE - brak przerwy w leczeniu; brak modyfikacji dawki; w razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować jego przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. Działania niepożądane stopnia 2. przedłużające się (biegunka trwająca >48 h i (lub) wysypka >7 dni) lub nietolerowane lub stopnia ≥3. - należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1; w razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować jego przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia; wznowienie terapii w dawce zmniejszonej o 10 mg (jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia preparatem). W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie preparatu i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie. Jeśli pacjent pominie dawkę preparatu, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki preparatu. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 h (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych 2 razy na dobę) lub 12 h (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania preparatu. Dzieci i młodzież. Stosowanie leku u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży afatynibem nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku. Z tego względu nie zaleca się jego stosowania. Szczególne grupy pacjentów. Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek. Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę leku w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania preparatu u pacjentów z wartością eGFR <15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B w skali Child-Pugh). Ze względu na brak badań, nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi  zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh). Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów. Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 min, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka. W trakcie leczenia zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tyg. leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tyg. leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem leków przeciwbiegunkowych, szczególnie w pierwszych 6 tyg. leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki. Należy zastosować leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Leki przeciwbiegunkowe powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez okres 12 h od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia preparatem. Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane. Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych preparatem. Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie preparatu. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki, dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym przypadku sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia preparatem, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie skórne zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające. Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek. Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek. Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z w/w czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP). Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (np. nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących preparat w leczeniu NDRP. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie preparatem do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia preparatem i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Podczas leczenia preparatem odnotowano przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. Przerwanie leczenia może być konieczne u osób z pogarszającą się czynnością wątroby. U pacjentów, u których podczas przyjmowania leku wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego. Występująca w trakcie stosowania leku perforacja przewodu pokarmowego (w tym przypadki zakończone zgonem), w większości przypadków związana była z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji. U pacjentów, u których podczas leczenia preparatem wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki. W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie preparatem. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć wszystkie korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatu u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia. Czynność lewej komory serca. Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie afatynibu na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z afatynibem u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia afatynibem. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy, należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia preparatem. Interakcje z P-gp. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib. Nie zaleca się stosowania preparatu u dzieci i młodzieży. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek GIOTRIF może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Jeśli występują jakiekolwiek poważne działania niepożądane wymienione poniżej, należy jak
najszybciej skontaktować się z lekarzem. W niektórych przypadkach lekarz może podjąć decyzję
o przerwaniu leczenia i zmniejszeniu dawki leku lub o zakończeniu leczenia.

- Biegunka (bardzo często; może wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10).
  Biegunka trwająca dłużej niż 2 dni lub biegunka bardziej nasilona może prowadzić do utraty
  płynów (często; może wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10), obniżenia stężenia potasu we
  krwi (często) oraz pogorszenia czynności nerek (często). Biegunkę można leczyć. Po
  pojawieniu się pierwszych objawów biegunki należy pić duże ilości płynów. Należy
  natychmiast skontaktować się z lekarzem, aby jak najszybciej wdrożyć odpowiednie leczenie
  przeciwbiegunkowe. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku GIOTRIF pacjent powinien
  zaopatrzyć się w leki przeciwbiegunkowe.

- Wysypka skórna (bardzo często).
  Ważne jest wczesne leczenie wysypki. Należy poinformować lekarza, jeśli pojawi się wysypka.
  Jeżeli leczenie wysypki nie jest skuteczne, a wysypka się nasila (np. pacjentowi łuszczy się
  skóra lub pojawiają się pęcherze na skórze), należy natychmiast poinformować o tym lekarza,
  który może zdecydować o zaprzestaniu leczenia lekiem GIOTRIF. Wysypka może się pojawiać
  lub ulegać nasileniu w miejscach narażonych na słońce. Zaleca się stosowanie odzieży
  ochronnej oraz preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym.

- Zapalenie płuc (niezbyt często; może wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100)
  zwane „chorobą śródmiąższową płuc”. Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli
  u pacjenta wystąpi duszność lub jej nagłe nasilenie, ewentualnie z kaszlem lub gorączką.

- Podrażnienie lub zapalenie oka
  Może wystąpić podrażnienie lub zapalenie oka (zapalenie spojówek/suchość oka występuje
  często, a zapalenie rogówki niezbyt często). Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta
  wystąpią nagłe lub nasilone objawy ze strony oczu, takie jak ból, zaczerwienienie lub suchość
  oka.

Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy którykolwiek z powyższych
objawów.

Zgłaszano również następujące inne działania niepożądane:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10):
- Owrzodzenia i zapalenie jamy ustnej
- Zakażenia paznokci
- Zmniejszony apetyt
- Krwawienie z nosa
- Nudności
- Wymioty
- Swędzenie
- Suchość skóry

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10):
- Ból, zaczerwienienie, obrzęk lub łuszczenie się skóry z dłoni i stóp
- Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (aminotransferaza asparaginianowa oraz
  aminotransferaza alaninowa), widoczna w badaniach krwi
- Zapalenie błony śluzowej pęcherza moczowego z pieczeniem podczas oddawania moczu
  i częste, nagłe potrzeby oddania moczu (zapalenie pęcherza moczowego)
- Zaburzenia odczuwania smaku
- Ból żołądka, niestrawność, zgaga
- Zapalenie warg
- Zmniejszenie masy ciała
- Katar
- Skurcze mięśni
- Gorączka
- Zaburzenia paznokci

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 100):
- Zapalenie trzustki
- Wystąpienie pęknięcia w ścianie żołądka lub jelit (perforacja przewodu pokarmowego)

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 1 000):
- Powstawanie rozległych pęcherzy lub intensywne łuszczenie się skóry (wskazują na zespół
  Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora Pgp i BCRP rytonawiru (200 mg 2 razy na dobę przez 3 dni) na 1 h przed pojedynczą dawką 20 mg afatynibu, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48%, a C_max o 39%. Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 h po podaniu 40 mg afatynibu, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC) i 104% (C_max) oraz 111% (AUC) i 105% (C_max). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in. rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 h lub 12 h odstępu od podania preparatu. Wcześniejsze podawanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC) i 22% (C_max) po podaniu pojedynczej dawki preparatu wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib. Afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp. Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie afatynibem powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Jednoczesne spożycie preparatu z posiłkiem z dużą zawartością tłuszczu powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o ok. 50% dla C_max oraz 39% dla AUC. Preparat powinien być przyjmowany na czczo.

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
ul. Dziekońskiego 3
00-728 Warszawa
22-699-06-99
[email protected]
www.boehringer-ingelheim.pl