Givlaari 189 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

1 ml roztworu zawiera giwosyran sodowy w ilości odpowiadającej 189 mg giwosyranu. Każda fiolka zawiera 189 mg giwosyranu.

Giwosyran jest dwuniciowym małym interferującym kwasem rybonukleinowym (siRNA), który w mechanizmie interferencji RNA powoduje w hepatocytach rozpad matrycowego kwasu rybonukleinowego (mRNA) syntazy kwasu aminolewulinowego typu 1 (ALAS1), co prowadzi do zmniejszenia ilości indukowanego wątrobowego mRNA ALAS1 w kierunku prawidłowego poziomu. Skutkiem tego jest zmniejszenie stężenia we krwi neurotoksycznych produktów pośrednich: kwasu aminolewulinowego i porfobilinogenu - kluczowych czynników przyczynowych napadów i innych objawów chorobowych AHP. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i badaniach prowadzonych metodą otwartej próby u 1 ze 111 (0,9%) pacjentów z AHP w trakcie leczenia giwosyranem pojawiły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA). Miana przeciwciał ADA były niskie i przejściowe, przy czym nie zaobserwowano dowodów na ich wpływ na skuteczność kliniczną, bezpieczeństwo stosowania oraz farmakokinetyczny i farmakodynamiczny profil preparatu. Po podaniu podskórnym giwosyran jest szybko wchłaniany. Czas do osiągnięcia C_max w osoczu wynosi od 0,5 do 2 h. Lek wiąże się z białkami osocza w ponad 90%. Po podaniu podskórnym giwosyran i jego czynny metabolit ulegają dystrybucji głównie do wątroby. Lek jest metabolizowany przez nukleazy do oligonukleotydów o krótszych łańcuchach bez udziału enzymów CYP 450. Giwosyran i jego czynny metabolit są eliminowane z osocza głównie w wyniku metabolizmu. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi około 5 h. W ciągu 24 h od podania podskórnego wykryto w moczu, w postaci niezmienionej, giwosyran i jego czynny metabolit w ilości odpowiednio 14% i 13% podanej dawki leku.

Do stosowania w leczeniu ostrej porfirii wątrobowej (AHP) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

Ciężka nadwrażliwość (np. anafilaksja) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania giwosyranu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję wykazały występowanie toksyczności dla matek. Stosowanie leku w okresie ciąży można rozważać, uwzględniając oczekiwane korzyści dla zdrowia kobiety i potencjalne zagrożenia dla płodu. Nie wiadomo, czy giwosyran/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie giwosyranu/metabolitów do mleka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Brak danych dotyczących wpływu giwosyranu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność u samców ani samic.

Podskórnie. Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem członka fachowego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w leczeniu porfirii. Zalecana dawka wynosi 2,5 mg/kg mc. raz na miesiąc we wstrzyknięciu podskórnym. Dawkę ustala się w oparciu o faktyczną masę ciała. Dawkę dla pacjenta (w mg) i objętość (w ml) należy obliczyć w następujący sposób: masa ciała pacjenta [kg] × dawka (2,5 mg/kg mc.) = łączna ilość leku, jaką należy podać [mg]. Łączna ilość [mg] pod zielona przez stężenie w fiolce (189 mg/ml) = łączna objętość leku, jaką należy wstrzyknąć [ml]. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki lek należy podać jak najszybciej. Po podaniu dawki mającej na celu zastąpienie dawki pominiętej podawanie preparatu należy wznowić w odstępach comiesięcznych. Modyfikacja dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych. U pacjentów z klinicznie istotnym wzrostem aktywności aminotransferaz, którzy przerwali leczenie, po czym doszło u nich do zmniejszenia aktywności aminotransferaz, można rozważyć wznowienie podawania preparatu w dawce 1,25 mg/kg mc. raz na miesiąc. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku > 65 lat. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ 1 × górnej granicy normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 1 × GGN lub stężenie bilirubiny > 1 × GGN do 1,5 × GGN). Lek nie był badany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥15 do <90 ml/min/1,73 m² ]. Lek nie był badany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów poddawanych dializoterapii. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku od ≥12 do <18 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku < 12 lat - dane nie są dostępne. Sposób podania. Wyłącznie do stosowania podskórnego. Lek dostarczany jest w postaci gotowego do użycia roztworu w jednorazowej fiolce. Wymaganą objętość leku należy obliczyć na podstawie zalecanej dawki w zależności od masy ciała. Maksymalna dopuszczalna objętość pojedynczego wstrzyknięcia wynosi 1,5 ml. Jeśli dawka jest większa niż 1 ml, będzie potrzebna więcej niż jedna fiolka. Jeśli wymagana objętość dawki jest większa niż 1,5 ml, należy ją podawać w postaci kilku wstrzyknięć (z łączną dawką miesięczną podzieloną po równo pomiędzy strzykawki, przy czym każde wstrzyknięcie powinno zawierać mniej więcej taką samą objętość), aby zminimalizować potencjalny dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia z powodu dużej objętości podania. Lek należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch; inne możliwe miejsca wstrzyknięcia to udo i ramię. W przypadku kolejnych wstrzyknięć lub dawek zaleca się zmianę, w sposób rotacyjny, miejsca wstrzyknięcia. Preparatu nie należy podawać do tkanki bliznowatej ani w obszarach, które są zaczerwienione, zajęte stanem zapalnym lub obrzękiem.

Pacjenci z podtypami AHP innymi niż ostra porfiria przerywana (AIP). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z podtypami AHP innymi niż ostra porfiria przerywana (AIP): koproporfiria dziedziczna (HCP), porfiria mieszana (VP) oraz porfiria z niedoboru dehydratazy ALA (ADP) są ograniczone - należy to wziąć pod uwagę podczas szacowania indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka w wymienionych wyżej rzadkich podtypach AHP. Reakcja anafilaktyczna. W badaniach klinicznych anafilaksja wystąpiła u jednego pacjenta, u którego w wywiadzie stwierdzano astmę alergiczną i atopię. Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych anafilaksji. W razie wystąpienia anafilaksji podawanie leku należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednią farmakoterapię. Wzrost aktywności aminotransferaz. U pacjentów leczonych giwosyranem obserwowano wzrost aktywności aminotransferaz, który występował najczęściej po upływie od 3 do 5 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy oznaczyć parametry czynnościowe wątroby. Oznaczenia te należy powtarzać co miesiąc przez pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie według wskazań klinicznych. Wstrzymanie lub odstawienie leczenia należy rozważyć w przypadku wystąpienia klinicznie istotnego wzrostu aktywności aminotransferaz. W przypadku późniejszego zmniejszenia aktywności aminotransferaz można rozważyć wznowienie leczenia w dawce 1,25 mg/kg mc. po jego wstrzymaniu. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania zmniejszonej dawki są ograniczone, zwłaszcza u pacjentów, u których wcześniej wystąpił wzrost aktywności aminotransferaz. Brak jest danych dotyczących stopniowego zwiększania dawki 1,25 mg/kg mc. do dawki 2,5 mg/kg mc. po przerwaniu podawania leku z powodu wzrostu aktywności aminotransferaz. Wzrost stężenia homocysteiny we krwi. U pacjentów z AHP, niedoborami witamin lub przewlekłą chorobą nerek może występować podwyższone stężenie homocysteiny we krwi. W trakcie leczenia giwosyranem obserwowano przypadki wzrostu stężenia homocysteiny we krwi w porównaniu ze stężeniem przed rozpoczęciem leczenia. Znaczenie kliniczne podwyższonego stężenia homocysteiny we krwi w trakcie leczenia giwosyranem nie jest znane. Jednak wzrost stężenia homocysteiny wiązano wcześniej ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Zaleca się wykonanie pomiaru stężenia homocysteiny we krwi przed rozpoczęciem leczenia oraz jego kontrolę w kierunku zmian w trakcie leczenia giwosyranem. U pacjentów z podwyższonym stężeniem homocysteiny można rozważyć terapię obniżającą jej stężenie. Wpływ na czynność nerek. W trakcie leczenia giwosyranem zgłaszano przypadki wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy i zmniejszenia eGFR. W badaniu kontrolowanym placebo mediana wzrostu stężenia kreatyniny w 3. miesiącu wynosiła 6,5 μmol/l (0,07 mg/dl) i wzrost ten ustępował lub ulegał stabilizacji do 6. miesiąca w trakcie dalszego leczenia w dawce 2,5 mg/kg mc. U niektórych pacjentów z chorobą nerek w wywiadzie obserwowano progresję zaburzeń czynności nerek. W tych przypadkach wymagane jest dokładne kontrolowanie czynności nerek w trakcie leczenia. Substancje pomocnicze. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w ml, to znaczy uznaje się go za wolny od sodu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane

Ciężkie reakcje alergiczne (niezbyt częste: mogą wystąpić u 1 na 100 osób)
Jeśli wystąpią którekolwiek z poniższych objawów ciężkiej reakcji alergicznej (reakcji
anafilaktycznej), należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce- konieczne
będzie zaprzestanie podawania leku oraz może zaistnieć potrzeba przyjęcia innych leków w celu
zwalczenia reakcji:
- obrzęk - głównie warg, języka lub gardła - który utrudnia przełykanie lub oddychanie;
- problemy z oddychaniem lub świszczący oddech;
- zawroty głowy lub omdlenia;
- wysypka, pokrzywka;
- swędzenie.

Inne działania niepożądane

Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wystąpieniu któregokolwiek z następujących działań
niepożądanych:

Bardzo częste: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób
- Nudności (mdłości)
- Zaczerwienienie, ból, swędzenie lub obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (reakcja w miejscu
  wstrzyknięcia)
- Wysypki na skórze, w tym zaczerwienienie, swędzenie i suchość skóry, egzema lub pokrzywka
- Uczucie zmęczenia
- Wyniki badań krwi wskazujące na zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych zwanych
  aminotransferazami (objaw możliwego zapalenia wątroby)
- Wyniki badań krwi wskazujące na zwiększone stężenie we krwi kreatyniny, która jest
  substancją usuwaną przez nerki, lub zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej (objaw
  możliwych problemów dotyczących nerek)

Częste: mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób
- Rodzaj reakcji alergicznej (nadwrażliwości) odznaczającej się takimi objawami, jak pokrzywka,
  wysypka, obrzęk wokół oczu, ust lub twarzy, trudności w oddychaniu, swędzenie
- Zapalenie trzustki
- Badania krwi wykazujące wzrost stężenia homocysteiny (rodzaju aminokwasu)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji międzylekowych giwosyran powodował słabą lub umiarkowaną redukcję aktywności niektórych enzymów CYP450 w wątrobie, zwiększając ekspozycję na wymienione poniżej substancje w osoczu - CYP1A2: 1,3-krotny wzrost C_max oraz 3,1-krotny wzrost AUC_{0 - ∞} kofeiny; CYP2D6: 2,0-krotny wzrost C_max i 2,4-krotny wzrost AUC_{0 – ∞} dekstrometorfanu; CYP2C19: 1,1-krotny wzrost C_max i 1,6-krotny wzrost AUC_{0 – ∞} omeprazolu; CYP3A4: 1,2-krotny wzrost C_max i 1,5-krotny wzrost AUC_{0 – ∞} midazolamu; CYP2C9: brak wpływu na ekspozycję na losartan. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania leków będących substratami CYP1A2 lub CYP2D6 w trakcie leczenia preparatem, ponieważ może on nasilać lub wydłużać ich działanie terapeutyczne bądź zmieniać profil zdarzeń niepożądanych. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów CYP1A2 lub CYP2D6 zgodnie z zatwierdzonymi chpl.

Alnylam Netherlands