Holoxan 1 g proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań

1 fiolka zawiera 1,0 g lub 2,0 g ifosfamidu.

Ifosfamide

Cytostatyk alkilujący, syntetyczny analog cyklofosfamidu. Ifosfamid jest nieaktywny i podlega aktywacji głównie pod wpływem enzymów mikrosomalnych wątroby. Cytostatyczny efekt działania ifosfamidu polega na interakcji jego alkilkujących metabolitów z DNA (głównym miejscem działania są mostki fosfodwuestrowe DNA). Alkilacja powoduje rozpad mostków oraz powstawanie wiązań krzyżowych. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega faza G2. Efekt cytotoksyczny nie jest specyficzny dla tej fazy cyklu komórkowego, ale zależy specyficznie od cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć występowania oporności krzyżowej, szczególnie na strukturalnie podobne cytostatyki np. cyklofosfamid, ale również inne leki alkilujące. Po podaniu dożylnym, ifosfamid wykrywany jest w narządach i tkankach w ciągu kilku min. Istnieje liniowa zależność pomiędzy osiąganym stężeniem w surowicy a dawką leku. Lek wiąże się z białkami w minimalnym stopniu. T_0,5 wynosi 4-7 h (u dzieci - krótszy, u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów otyłych - dłuższy). Ifosfamid ulega hydroksylacji do aktywnego metabolitu 4-hydroksy-ifosfamidu, następnie jest przekształcany w aldoifosfamid, który rozpada się do akroleiny i metabolitu alkilującego - iperytu izofosfamidu. Ponadto, ok. 25-60% ifosfamidu podlega inaktywacji poprzez dealkilację bocznych łańcuchów chloroetylowych. Wydalanie ifosfamidu i jego metabolitu zachodzi głównie przez nerki. W niewydolności nerek toksyczność ifosfamidu może być nasilona, a w niewydolności wątroby metabolizm ifosfamidu jest zablokowany.

Rak jądra: w leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi w stadium II do IV wg klasyfikacji TNM (nasieniaki i nienasieniaki), które nie reagują w stopniu zadowalającym na wstępną chemioterapię. Rak jajnika: w chemioterapii skojarzonej u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO), jeśli wstępna chemioterapia cisplatyną jest nieskuteczna. Rak szyjki macicy: w monoterapii u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO) oraz w leczeniu nawrotów. Rak piersi: w leczeniu objawowym zaawansowanego, opornego na leczenie lub nawrotów raka piersi. Niedrobnokomórkowy rak płuc: w monoterapii lub chemioterapii skojarzonej u pacjentów z guzami nieoperacyjnymi lub z przerzutami. Drobnokomórkowy rak płuc w chemioterapii skojarzonej. Mięsaki tkanek miękkich, w tym mięsak kościopochodny (osteosarcoma) i mięsak prążkowanokomórkowy (rhabdomyosarcoma): w monoterapii lub chemioterapii skojarzonej ww. guzów, jeśli brak skuteczności standardowego leczenia; w monoterapii lub chemioterapii skojarzonej innych mięsaków tkanek miękkich w przypadku braku powodzenia leczenia chirurgicznego i radioterapii. Mięsak Ewinga: w chemioterapii skojarzonej w przypadku nieskuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego. Chłoniak złośliwy nieziarniczy: w chemioterapii skojarzonej u pacjentów z chłoniakami złośliwymi nieziarniczymi o wysokiej złośliwości, które nie odpowiadają na wstępne leczenie; w leczeniu skojarzonym u pacjentów z nawrotowymi guzami. Ziarnica złośliwa: w chemioterapii skojarzonej, jeśli brak skuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego u pacjentów, z chłoniakami nowotworowymi lub opornymi na leczenie.

Nadwrażliwość na ifosfamid lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cytostatykami i (lub) radioterapią). Zapalenie pęcherza moczowego. Niewydolność nerek i (lub) utrudnienie odpływu moczu. Czynne zakażenia. Ciąża i laktacja.

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia. Wyniki badań na zwierzętach doświadczalnych wskazują, że leczenie ifosfamidem w trakcie ciąży może wywoływać efekty genotoksyczne i prowadzić do uszkodzenia płodu. Na podstawie wyników badań prowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmie działania substancji aktywnej nie zaleca się stosowania ifosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w I trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Jeśli ifosfamid jest przyjmowany przez pacjentkę będącą w ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie lub po zakończeniu terapii tym lekiem, należy ją powiadomić o możliwych zagrożeniach dla płodu. U kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym w trakcie terapii i przez 6 miesięcy po jej zakończeniu należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Mężczyzn należy poinformować o możliwości zdeponowania spermy przed rozpoczęciem leczenia. Nie ma danych dotyczących przenikania ifosfamidu do mleka matki. Tym niemniej z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych i wykazane w badaniach na zwierzętach działanie tumorogenne ifosfamidu, należy rozważyć przerwanie karmienia lub leczenia, uwzględniając znaczenie terapii dla matki.

Dawkowanie należy ustalić indywidualnie u każdego pacjenta, z uwzględnieniem jego stanu zdrowia i obrazu morfologii krwi.
Monoterapia, dorośli. Najczęściej stosowany schemat leczenia oparty jest na dawkach frakcjonowanych: lek podawany jest dożylnie w dawkach podzielonych wynoszących 1,2-2,4 mg/m² pc. (30-60 mg/kg mc.) na dobę przez 5 kolejnych dni; całkowita dawka podana w całym cyklu wynosi 6-12 g/m² pc. (150-300 mg/kg mc.); czas wlewu waha się ok. 30-120 min, w zależności od objętości podawanego roztworu. Lek może być również podawany w dużej dawce we wlewie ciągłym: przeciętna dawka wynosi 5 g/m² pc. (125 mg/kg mc.) i podawana jest w postaci przedłużonego wlewu 24-godzinnego; dawka maksymalna w jednym cyklu leczenia nie może przekroczyć 8 g/m² pc. (200 mg/kg mc.). W porównaniu z dawkami frakcjonowanymi, pojedyncza duża dawka może powodować wystąpienie bardziej nasilonych objawów hemato-, uro-, nefro- i neurotoksyczności ośrodkowej.
W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami należy postępować zgodnie z odpowiednim schematem leczenia (może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie przerw pomiędzy cyklami leczenia).
Cykle leczenia można powtarzać, co 3-4 tyg. Czas trwania leczenia i przerw pomiędzy kolejnymi cyklami zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta, wyników badań laboratoryjnych i parametrów morfologicznych krwi. U dzieci i młodzieży należy ustalać dawkowanie w oparciu o wytyczne dla dorosłych. U osób w podeszłym wieku należy dobierać dawki ze szczególną ostrożność, ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca. Brak wytycznych odnośnie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmniejszenie dawki w przypadku hamowania czynności szpiku kostnego: u pacjentów z liczbą leukocytów >4000/µl i liczbą płytek krwi >100 000/µl - 100% dawki leku; z liczbą leukocytów 4000-2500/µl i liczbą płytek krwi 100 000-50 000/µl - 50% dawki leku; z liczbą leukocytów <2500/µl i liczbą płytek krwi <50 000/µl - należy odłożyć leczenie do czasu normalizacji lub indywidualna decyzja.

Leczenie ifosfamidem może powodować mielosupresję i znaczne zahamowanie odpowiedzi immunologicznej, co może prowadzić do rozwoju ciężkich zakażeń. Odnotowano przypadki mielosupresji związanej ze stosowaniem ifosfamidu zakończonej zgonem. Ciężkiej mielosupresji i immunosupresji należy spodziewać się szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) jednocześnie poddawanych chemioterapii/otrzymujących środki hematotoksyczne, leki immunosupresyjne i (lub) poddawanych radioterapii. Ryzyko mielosupresji jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu dużej dawki pojedynczej w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych. Ryzyko mielosupresji zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się szczególnie dokładne kontrolowanie parametrów hematologicznych. Liczbę białych krwinek, płytek krwi i stężenie hemoglobiny należy sprawdzać przed każdorazowym podaniem oraz w odpowiednich odstępach czasu po podaniu. O ile nie jest to konieczne, nie należy podawać ifosfamidu, gdy liczba białych krwinek wynosi poniżej 2500/ µl. Pacjenci z zaburzeniem czynności układu immunologicznego, np. w przebiegu cukrzycy oraz niewydolności wątroby lub nerek, także wymagają ścisłej obserwacji. Podawanie ifosfamidu może mieć toksyczny wpływ na OUN i wywoływać objawy działania neurotoksycznego. Pacjenci z przerzutami do mózgu i (lub) objawami mózgowymi muszą pozostawać pod stałą kontrolą. W przypadku wystąpienia encefalopatii, leczenie ifosfamidem należy przerwać. Możliwość ponownego zastosowania ifosfamidu należy określić po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka dla danego pacjenta. Do czynników ryzyka sprzyjających rozwojowi encefalopatii należą niewydolność nerek (stężenie kreatyniny >1,5 mg/dl), wcześniejsze leczenie lekami nefrotoksycznymi (np. cisplatyną) i pozanerkowe przeszkody w odpływie moczu (np. guzy w obrębie miednicy małej). Inne potencjalne czynniki ryzyka to: ogólny zły stan zdrowia, zaawansowany wiek, nadużywanie alkoholu w wywiadzie, zmniejszone stężenie albumin i wodorowęglanów w surowicy, kwasica i niewydolność wątroby. Ze względu na możliwy efekt addytywny leki działające na ośrodkowy układ nerwowy (np. przeciwwymiotne, uspakajające, narkotyki, przeciwhistaminowe) muszą być stosowane szczególnie ostrożnie lub, jeśli to konieczne, muszą być odstawione w przypadku wystąpienia encefalopatii indukowanej ifosfamidem. Odnotowano przypadki toksycznego działania ifosfamidu na serce prowadzące do zgonu. Ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce jest zależne od dawki. Wzrasta ono u pacjentów wcześniej lub jednocześnie leczonych innymi środkami kardiotoksycznymi lub poddawanych naświetlaniu okolic serca, a także, u których prawdopodobnie występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest regularne kontrolowanie stężeń elektrolitów. Należy zwracać szczególną uwagę na higienę jamy ustnej, aby ograniczyć powstawanie zapalenia jamy ustnej. Zaleca się wczesne podawanie leków przeciwwymiotnych, w celu zmniejszenia częstości występowania oraz złagodzenia nudności i wymiotów. W przypadku niewydolności wątroby stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza. Nadużywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń. Ifosfamid ma toksyczne działanie zarówno na nerki, jak i na pęcherz moczowy. Przed rozpoczęciem terapii, a także w trakcie i po zakończeniu leczenia, należy ocenić czynność kłębuszków i kanalików nerkowych. W przypadku niewydolności nerek stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą. W trakcie leczenia ifosfamidem konieczna jest regularna kontrola parametrów czynności nerek, właściwości moczu i osadu moczu. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne parametrów biochemicznych w surowicy i moczu, w tym fosforu, potasu i innych parametrów laboratoryjnych służących wykrywaniu toksycznego działania na nerki i pęcherz moczowy. Zaleca się wykonywanie analizy moczu przed podaniem każdej dawki ifosfamidu. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest stwierdzenie, że nie istnieją jakiekolwiek przeszkody w odpływie z dolnych dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zakażenie oraz zaburzenia elektrolitowe. Ryzyko wystąpienia objawów klinicznych nefrotoksyczności zwiększa się między innymi w następujących przypadkach: duże kumulacyjne dawki ifosfamidu, występujące wcześniej zaburzenia czynności nerek, wcześniejsze lub jednoczesne leczenie środkami potencjalnie nefrotoksycznymi, młody wiek u dzieci (szczególnie u dzieci do około 5. rż.), zmniejszona rezerwa nefronowa, np. u pacjentów z rozpoznaniem nowotworu nerki, poddanych naświetlaniu nerki lub jednostronnej nefrektomii. Podawanie ifosfamidu wiąże się z toksycznym działaniem na pęcherz moczowy, które można ograniczyć, podając profilaktycznie mesnę. Ifosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli to konieczne, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Naświetlanie pęcherza lub leczenie busulfanem w przeszłości lub jednocześnie może zwiększać ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. W przypadku wystąpienia zapalenia pęcherza z mikro- lub makrohematurią (krew w moczu), leczenie należy przerwać aż do czasu ustąpienia objawów. U pacjentów chorych na cukrzycę należy regularnie kontrolować stężenie glukozy w surowicy, ponieważ może być konieczna zmiana dawki leków przeciwcukrzycowych. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia ifosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność (np. neurotoksyczność, nefrotoksyczność, hematotoksyczność) i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Niewydolność wątroby, zwłaszcza ciężka, może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją ifosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia ifosfamidem. Niskie stężenie albumin w surowicy i niewydolność wątroby uważa się też za czynniki ryzyka uszkodzenia OUN. Niewydolność wątroby może prowadzić do zwiększonego powstawania metabolitu, który — jak się uważa — powoduje lub przyczynia się do uszkodzenia OUN, a także przyczynia się do uszkodzenia nerek. Należy wziąć to pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Jeśli podczas podawania leku dojdzie do wynaczynienia, zaleca się natychmiastowe przerwanie wlewu, odciągnięcie płynu, przemycie roztworem soli fizjologicznej i unieruchomienie kończyny.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek HOLOXAN może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią. W trakcie leczenia mogą wystąpić przedstawione poniżej działania niepożądane.

Należy natychmiast zgłosić lekarzowi, jeśli zaobserwuje się którekolwiek z wymienionych
poniżej ciężkich działań niepożądanych:
• pojawianie się siniaków bez stłuczenia, spowolnienie krzepnięcia krwi lub krwawienie z nosa
  lub dziąseł. Może być to oznaką, że liczba płytek krwi ulega zmniejszeniu.
• zmniejszająca się liczba białych krwinek, lekarz sprawdzi to w trakcie leczenia. Może nie być
  żadnych objawów, ale pacjent będzie bardziej podatny na zakażenia. Jeśli pacjent podejrzewa,
  że może mieć zakażenie (podwyższona temperatura, uczucie zimna i dreszcze lub uczucie
  gorąca i pocenie się lub jakakolwiek oznaka zakażenia jak kaszel lub pieczenie przy
  oddawaniu moczu), może być konieczne podanie antybiotyku w celu zwalczenia zakażenia.
• bladość, letarg i zmęczenie. Może być to oznaką niskiej liczby czerwonych krwinek (anemia).
  Lekarz zdecyduje o odpowiednim postępowaniu.
• krew w moczu, ból lub trudności przy oddawaniu moczu.
• zaburzenia umysłowe. U niektórych pacjentów ifosfamid może mieć wpływ na czynność
  mózgu. Czasami pacjenci przyjmujący ifosfamid, mogą nie zdawać sobie z tego sprawy, ale
  znajomi i krewni mogą zauważać u nich zmiany. Jeśli wystąpi którekolwiek z poniższych
  działań niepożądanych, lekarz zadecyduje o zaprzestaniu stosowania ifosfamidu u pacjenta:
  - splątanie
  - senność
  - utrata przytomności/śpiączka
  - dezorientacja
  - niepokój
  - depresja
  - omamy
  - urojenia (fałszywe przekonania)
  - niewyraźne widzenie
  - zaburzenia postrzegania
  - objawy pozapiramidowe (takie jak sztywność mięśni, skurcze mięśni, niepokój ruchowy,
    spowolnienie ruchowe, nieskoordynowane ruchy)
  - szybka mowa
  - powtarzanie słów
  - przymus działania
  - agresja
  - niekontrolowane oddawanie moczu
  - drgawki

Powyższym działaniom niepożądanym mogą towarzyszyć gorączka oraz szybkie bicie serca.

Inne możliwe działania niepożądane:

Układ odpornościowy i zakażenia
• reakcje alergiczne, których objawami są duszność, świszczący oddech, wysypka, swędzenie lub
  obrzęk twarzy i warg (nadwrażliwość). Ciężkie reakcje alergiczne mogą wywołać trudności
  w oddychaniu lub wstrząs, który może prowadzić do zgonu (wstrząs anafilaktyczny, reakcje
  anafilaktyczne/anafilaktoidalne);
• obniżenie efektywności układu odpornościowego (immunosupresja);
• zwiększone ryzyko i ciężkość zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych,
  pierwotniakowych, pasożytniczych związanych z działaniem ifosfamidu na układ
  odpornościowy;
• uaktywnienie wcześniejszych zakażeń (utajone zakażenia);
• ciężkie zakażenia przenoszone przez krew, które mogą prowadzić do poważnego spadku
  ciśnienia krwi prowadzącego do zgonu (sepsa, wstrząs).

Nowotwory
• nowotwory wtórne różnych części ciała, często w obrębie pęcherza moczowego;
• nowotwór szpiku kości (zespół mielodysplastyczny);
• nowotwór krwi (białaczka);
• nowotwór układu limfatycznego (chłoniak nieziarniczy).

Krew i układ limfatyczny
• spadek aktywności szpiku kostnego (mielosupresja). Może to prowadzić do zmniejszenia liczby
  komórek krwi:
  − krwinek białych, które walczą z infekcjami (leukopenia, agranulocytoza, granulocytopenia,
     limfopenia, neutropenia). Może to prowadzić do wystąpienia gorączki (neutropenia
     z gorączką);
  − płytek krwi, które pomagają w krzepnięciu krwi (trombocytopenia);
  − krwinek czerwonych, które transportują tlen (niedokrwistość). Może to prowadzić
     do obniżenia zdolności do przenoszenia tlenu (zmniejszenie stężenia hemoglobiny);
  − krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi w tym samym czasie (pancytopenia);
• tworzenie się małych zakrzepów w naczyniach krwionośnych zaburzających prawidłowy
  przepływ krwi w organizmie (rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe);
• zespół hemolityczno-mocznicowy - stan powodujący nieprawidłowy rozpad krwinek
  czerwonych, zmniejszenie liczby płytek krwi i niewydolność nerek.

Układ endokrynny
• obrzęk mózgu z powodu zbyt dużej ilości wody we krwi (zatrucie wodne). Jego objawami mogą
  być bóle głowy, zmiany w osobowości lub zachowaniu, splątanie, senność;
• wzrost wydzielania hormonu antydiuretycznego przez przysadkę mózgową. Może to wpływać
  na nerki, powodując niskie stężenie sodu we krwi (hiponatremia) i zatrzymywanie wody
  w organizmie.

Metabolizm i odżywianie
• zmniejszenie lub brak apetytu (anoreksja);
• zmiany w metabolizmie spowodowane rozpadem komórek nowotworowych (zespół rozpadu
  guza);
• zwiększenie kwasowości płynów ustrojowych (kwasica metaboliczna);
• niskie stężenie potasu we krwi, co może powodować zaburzenia rytmu serca, zaparcia,
  zmęczenie, osłabienie mięśni lub skurcze, depresję, psychozę, majaczenie, splątanie lub omamy
  (hipokaliemia);
• niskie stężenie wapnia we krwi, co może powodować skurcze mięśni i tiki, nieregularne bicie
  serca, wzmożenie odruchów, pieczenie lub mrowienie w rękach i stopach (hipokalcemia);
• niskie stężenie fosforanów we krwi, co może powodować bóle kości, splątanie oraz osłabienie
  mięśni (hipofosfatemia);
• wysokie stężenie cukru we krwi, co może powodować uczucie pragnienia, zmęczenie
  i drażliwość (hiperglikemia);
• nadmierne pragnienie, któremu towarzyszy nadmierne spożycie płynów (polidypsja).

Układ pokarmowy
• nudności i wymioty;
• biegunka;
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej);
• zapalenie jelit, które może powodować krwawienie (zapalenie jelita, zapalenie kątnicy,
  krwotoczne zapalenie jelit);
• stan zapalny, który powoduje ból brzucha lub biegunkę (zapalenie jelita grubego);
• krwawienie z żołądka lub jelit (krwawienie z przewodu pokarmowego);
• ostry ból brzucha i pleców (zapalenie trzustki);
• zaparcie.

Układ nerwowy
• zaburzenia układu nerwowego, które mogą powodować osłabienie, mrowienie lub drętwienie
  (neuropatia obwodowa). Stan ten może wystąpić w więcej niż jednym pęczku nerwowym
  (polineuropatia);
• trudności w kontrolowaniu lub koordynacji mięśni używanych podczas mówienia lub osłabienie
  tych mięśni (dyzartria);
• napady (drgawki);
• stan padaczkowy (z napadami drgawkowymi lub niedrgawkowy) zdefiniowany jako jeden
  ciągły, nieprzerwany atak, który trwa dłużej niż 5 minut lub nawracające napady bez
  odzyskiwania przytomności między napadami przez ponad 5 minut;
• odwracalna tylna leukoencefalopatia, która może powodować obrzęk mózgu, ból głowy,
  splątanie, drgawki i utratę wzroku;
• wpływ na mózg (encefalopatia), czego objawami mogą być: problemy w myśleniu lub
  koncentracji, zmniejszona czujność, zmiany w osobowości, zmęczenie, drgawki, skurcze mięśni
  i drżenie;
• zawroty głowy;
• zaburzenia ruchowe i zaburzenia chodu;
• wpływ na rdzeń kręgowy (mielopatia), co może powodować drętwienie, osłabienie i mrowienie
  w rękach, utratę zdolności motorycznych;
• bóle nerwowe, które mogą również być odczuwane jako ból lub uczucie pieczenia (neuralgia);
• mrowienie lub drętwienie, często w dłoniach lub stopach (parestezja);
• zmiany w odczuwaniu dotyku (zaburzenia czucia) lub utrata czucia (niedoczulica);
• zmiany w odczuwaniu smaku (zaburzenia smaku) lub utrata smaku;
• niezdolność do kontrolowania wypróżniania (nietrzymanie kału).

Oczy i uszy
• zaburzenia widzenia, pogorszenie lub utrata wzroku;
• zapalenie oka (zapalenie spojówek);
• głuchota lub zaburzenia słuchu;
• dzwonienie w uszach (szumy w uszach).

Serce i krążenie
• zmiany w rytmie serca (arytmia), które mogą być zauważalne (kołatanie):
  − nieregularne bicie serca (migotanie);
  − przyspieszone bicie serca (tachykardia), która może stanowić zagrożenie życia (częstoskurcz
     komorowy);
  − wolniejsze bicie serca (bradykardia);
• zawał serca (zawał mięśnia sercowego);
• zmniejszenie zdolności serca do pompowania wystarczającej ilości krwi w organizmie, która
  może stanowić zagrożenie życia (wstrząs kardiogenny, niewydolność serca, zatrzymanie akcji
  serca);
• choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia);
• stan zapalny tkanek wokół serca (zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia);
• gromadzenie się płynu w worku osierdziowym (wysięk osierdziowy). Zwiększone ciśnienie
  tego płynu może zatrzymać prawidłowe wypełnianie serca (tamponada serca);
• nieprawidłowy zapis EKG serca (wydłużony odcinek QT elektrokardiogramu);
• zakrzep w płucach powodujący ból w klatce piersiowej i duszność (zatorowość płucna);
• zakrzep, zazwyczaj w nodze, powodujący ból, opuchliznę lub zaczerwienienie (zakrzepica
  żylna);
• zapalenie naczyń krwionośnych;
• niskie lub wysokie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze);
• zaczerwienienie skóry (zaczerwienienie twarzy).

Płuca
• zagrażające życiu zmniejszenie zdolności płuc do przenoszenia tlenu do krwi (niewydolność
  oddechowa);
• stany powodujące zapalenie płuc, które może wywoływać wystąpienie duszności, kaszlu oraz
  podwyższonej temperatury albo bliznowacenia płuc (zapalenie płuc, zespół ostrej
  niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych);
• bliznowacenie płuc, powodujące trudności w oddychaniu (zwłóknienie płuc);
• płyn w płucach lub w okolicy płuc (obrzęk płuc, wysięk opłucnowy);
• podwyższone ciśnienie krwi w płucach, co może powodować duszność, zmęczenie, kaszel,
  dusznicę, omdlenia, obrzęki obwodowe (nadciśnienie płucne);
• trudności w oddychaniu lub świszczący oddech (skurcz oskrzeli);
• skrócenie oddechu (duszność);
• zmniejszenie stężenia tlenu w organizmie (hipoksja);
• kaszel.

Wątroba
• nagromadzenie toksyn w organizmie z powodu niewydolności wątroby (hepatotoksyczność);
• niewydolność wątroby;
• niedrożność małych żył wątrobowych (żylno-okluzyjna choroba wątroby), która może
  powodować wzrost masy ciała, powiększenie wątroby, ból oraz żółtaczkę;
• zmniejszenie dopływu krwi lub niedrożność żyły wrotnej w wątrobie (zakrzepica żyły wrotnej);
• stany powodujące zapalenie wątroby, które mogą prowadzić do żółtaczki, spadku masy ciała
  oraz złego samopoczucia (zapalenie wątroby);
• zaburzenia wytwarzania żółci przez wątrobę, co może powodować swędzenie, żółtaczkę, jasno
  zabarwiony kał, ciemny mocz (cholestaza);
• zwiększenie stężenia niektórych białek produkowanych przez wątrobę, czyli enzymów. Lekarz
  zleci badania krwi w celu ich zbadania.

Skóra i tkanka podskórna
• utrata włosów (łysienie);
• wykwity skórne lub powstanie małych, okrągłych, podniesionych guzków, które mają wyraźne
  granice (wysypka grudkowa);
• stan zapalny skóry, który może powodować wysypkę, pęcherze, swędzenie, owrzodzenia,
  sączenie i blizny (zapalenie skóry);
• stany zagrażające życiu, które mogą powodować wystąpienie wysypki, owrzodzeń, bólu gardła,
  gorączki, zapalenia spojówek, oddzielenia warstw skóry (toksyczna martwica naskórka, zespół
  Stevensa-Johnsona);
• obrzęk, drętwienie, czerwone grudki i łuszczenie się skóry na dłoniach i stopach (zespół
  erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej);
• zaczerwienienie i pęcherze na skórze pojawiające się kilka miesięcy lub lat po zakończeniu
  leczenia (popromienne zapalenie skóry);
• wykwity skórne, w których zmiany są płaskie, o średnicy poniżej 1 cm (wysypka plamkowa);
• swędzenie (świąd);
• swędząca czerwona wysypka, która może rozwinąć się we wrzody (rumień);
• zmiany koloru paznokci i skóry;
• oddzielenie łożyska paznokcia, co może powodować schodzenie paznokci;
• opuchlizna twarzy;
• nadmierna potliwość.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna
• nieprawidłowy rozpad mięśni, który może prowadzić do problemów z nerkami (rabdomioliza);
• rozmiękanie kości, co może powodować silny ból kości, ból spowodowany przez niewielkie
  szczeliny w kościach, ból pleców, częściowe lub całkowite złamania kości, osłabienie
  mięśniowe, (osteomalacja, krzywica);
• opóźnienie wzrostu;
• ból mięśni (mialgia) lub ból stawów (artralgia);
• uczucie dyskomfortu w górnych lub dolnych kończynach (bóle kończyn);
• skurcze mięśni.

Nerki i drogi moczowe
• zapalenie błony śluzowej pęcherza moczowego, co powoduje ból, krwawienie, obecność krwi
  w moczu, zmniejszony przepływ moczu (krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego);
• krew w moczu (hematuria);
• zagrażające życiu obniżenie zdolności nerki do odpowiedniego usuwania toksyn i produktów
  przemiany materii z krwi (niewydolność nerek);
• zmiany w strukturze nerek, które uniemożliwiają im prawidłowe funkcjonowanie (strukturalne
  uszkodzenie nerek);
• nieprawidłowe funkcjonowanie nerek prowadzące do nadmiernej produkcji moczu
  i nadmiernego pragnienia, co powoduje deficyt wody, wapnia, potasu, magnezu i innych
  substancji w organizmie (zespół Fanconiego);
• glukoza w moczu (kłębuszkowa moczówka prosta);
• nieprawidłowe funkcjonowanie nerek objawiające się zmętnieniem moczu (fosfaturia);
• nieprawidłowe funkcjonowanie nerek powodujące zwiększenie całkowitego stężenia
  aminokwasów w moczu (aminoacyduria). Lekarz zaleci badanie moczu w tym kierunku.
• stan zwykle definiowany jako nadmierna lub nadzwyczaj duża produkcja lub wydalanie moczu
  (poliuria);
• powtarzająca się niezdolność do kontrolowania oddawania moczu (moczenie);
• uczucie zalegania moczu;
• niewydolność nerek.

Ciąża i płodność
• bezpłodność. Produkcja spermy u mężczyzn i komórek jajowych u kobiet może być
  zmniejszona lub zatrzymana. W niektórych przypadkach może to być stan nieodwracalny;
• utrata funkcji jajników przed ukończeniem 40. roku życia (niewydolność jajników,
  przedwczesna menopauza);
• brak miesiączki lub owulacji (zaburzenia owulacji);
• brak mierzalnego poziomu plemników w męskim nasieniu (azoospermia) lub mniejsza liczba
  plemników w ejakulacie (oligospermia);
• zmniejszony poziom estrogenu we krwi;
• zwiększony poziom hormonu gonadotropiny we krwi;
• stosowanie u młodych pacjentów, może skutkować zaburzeniami płodności w przyszłości.

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne
• zahamowanie wzrostu, zniekształcenia lub śmierć płodu w macicy.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania
• zapalenie żył, zwykle w nogach;
• gorączka, zwykle w połączeniu z objawami zakażenia (gorączka neutropeniczna);
• zmęczenie;
• uczucie ogólnego dyskomfortu lub niepokoju (złe samopoczucie);
• zagrażające życiu uszkodzenie wielu narządów;
• ogólne pogorszenie stanu fizycznego;
• zmiany skórne i podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu;
• ból w klatce piersiowej;
• obrzęk;
• zapalenie błony śluzowej jam ciała (zapalenie błony śluzowej);
• objawy grypopodobne takie jak ból głowy, gorączka, dreszcze, bóle stawów i mięśni,
  osłabienie, zmęczenie.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02‑222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Działanie mielotoksyczne może ulec nasileniu w wyniku interakcji z innymi cytostatykami lub napromienianiem. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny ACE (mogą wywoływać leukopenię), karboplatyny, cisplatyny, natalizumabu. Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i np. antybiotyków antracyklinowych lub naświetlania okolicy serca. Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i np. amiodaronu, G-CSF, GM-CSF (czynnika wzrostu kolonii granulocytów, czynnika wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów). Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i np.: acyklowiru, aminoglikozydów, amfoterycyny B, karboplatyny i cisplatyny. Zwiększone ryzyko rozwoju krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i busulfanu lub naświetlania pęcherza moczowego. Addytywny wpływ na OUN może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i np.: leków o działaniu przeciwwymiotnym, o działaniu antyhistaminowym, środków odurzających lub uspokajających. Możliwość zwiększonej produkcji metabolitów odpowiedzialnych za cytotoksyczność i inne działania toksyczne (w zależności od indukowanych enzymów) musi być wzięta pod uwagę w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania takich środków jak: karbamazepina, kortykosteroidy, ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny. Zmniejszona aktywacja i metabolizm ifosfamidu może wpływać na skuteczność terapii ifosfamidem. Hamowanie aktywności izoenzymu CYP 3A4 może też prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitu ifosfamidu łączonego z toksycznym wpływem na OUN i nerki. Do inhibitorów izoenzymu CYP 3A4 zalicza się: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, sorafenib. Doniesienia wskazują na zwiększoną neurotoksyczność ifosfamidu u pacjentów otrzymujących profilaktycznie przeciwwymiotny aprepitant, który jest zarówno induktorem, jak i umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP 3A4. Opisywano przypadki zwiększonego działania toksycznego na przewód pokarmowy, gdy ifosfamid był podawany przed wlewem docetakselu. U pacjentów otrzymujących ifosfamid i warfarynę odnotowano przypadki zwiększenia wartości wskaźnika INR. Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Wywołana przez cisplatynę utrata słuchu może ulec pogłębieniu przez jednoczesne stosowanie ifosfamidu. Można się spodziewać, że immunosupresyjne działanie ifosfamidu będzie zmniejszać odpowiedź na szczepienie. Stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. Powstawanie aktywnego metabolitu irynotekanu można zmniejszyć, podając irynotekan z ifosfamidem. U niektórych pacjentów alkohol może nasilać nudności i wymioty wywołane przez ifosfamid.

Baxter Polska Sp. z o.o.
ul. Kruczkowskiego 8
00-380 Warszawa
22-488-37-77
www.baxter.com.pl