Irinotecan Accord 20 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. Preparat zawiera sorbitol.

Irynotekan to półsyntetyczna pochodna kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, którego mechanizm działania polega na swoistym hamowaniu topoizomerazy DNA typu I. W większości tkanek irynotekan jest metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38, związku, który wykazuje większą aktywność niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy typu I i większą cytotoksyczność niż irynotekan w stosunku do kilku linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy DNA typu I przez irynotekan lub SN-38 indukuje uszkodzenia jednoniciowego DNA, co blokuje widełki replikacyjne DNA i odpowiada za cytotoksyczność leku. Działanie cytotoksyczne wykazuje zależność od czasu i swoistość w stosunku do fazy S. W warunkach in vitro irynotekan i SN-38 nie są w istotny sposób rozpoznawane przez glikoproteinę P MDR i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę. Irynotekan wykazuje również szerokie działanie przeciwnowotworowe w stosunku do mysich modeli nowotworowych (gruczolakorak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51) i w stosunku do heteroprzeszczepów ludzkich (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-l, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Wykazuje również aktywność w stosunku do nowotworów, w których zachodzi ekspresja glikoproteiny P MDR (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę). Poza działaniem przeciwnowotworowym, najistotniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy. Wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio około 65% i 95%. Ponad 50% dawki leku podanego dożylnie wydalane jest w postaci niezmienionej, a czego 33% z kałem poprzez żółć, a 22% ulega wydaleniu w moczu. Lek ulega hydrolizie przy udziale karboksyloesterazy do czynnego metabolitu SN-38 oraz przemianie oksydacyjnej z udziałem izoenzymów 3A cytochromu P450 prowadzącej do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydynowego z wytworzeniem APC (pochodnej kwasu aminopentanowego) i NPC. SN-38 jest eliminowany z organizmu głównie poprzez glukuronidację, a następnie jest wydalany z żółcią i przez nerki (mniej niż 0,5% podanej dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 prawdopodobnie podlega następnie hydrolizie w jelitach. W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci APC, w postaci glukuronidu SN-38 oraz w postaci samego SN-38. Tylko SN-38 wykazuje istotną aktywność cytotoksyczną.

Lek jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego i odbytnicy:  w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu zaawansowanego stadium choroby; w monoterapii u pacjentów, u których ustalony schemat terapeutyczny z 5-fluorouracylem zakończył się niepowodzeniem. Lek w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, wykazującym ekspresję receptorów czynnika wzrostu nabłonka (EGFR) i bez mutacji genu KRAS, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu choroby przerzutowej lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z użyciem irynotekanu. Lek w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jest wskazany jako lek pierwszego wyboru u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Lek w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem (lub bez niego) jest wskazany do stosowania jako lek pierwszego wyboru u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit. Okres karmienia piersią. Stężenie bilirubiny >3 x GGN. Ciężka niewydolność szpiku kostnego. Stan ogólny pacjenta wg klasyfikacji WHO >2. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego. Żywe, atenuowane szczepionki. Informacje na temat dodatkowych przeciwwskazań dotyczących stosowania cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zamieszczono w drukach informacyjnych dotyczących tych leków.

Irynotekanu nie należy stosować  w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt; nie ma danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. U samic szczura w okresie laktacji irynotekan wykrywano w mleku. Nie wiadomo, czy irynotekan przenika do mleka kobiet. W związku z tym, ze względu na możliwość występowania działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, podczas leczenia irynotekanem należy przerwać karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie oraz odpowiednio do 1 mies. i 3 mies. po leczeniu. U zwierząt udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa.

Dożylnie. Dorośli. Monoterapia (u wcześniej leczonych pacjentów). Zalecana dawka: 350 mg/m² pc., podawana w infuzji dożylnej, trwającej 30-90 min, co 3 tyg. Leczenie skojarzone (u wcześniej nieleczonych pacjentów). Irynotekan w połączeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym. Zalecana dawka: 180 mg/m² pc., podawana co 2 tyg. w infuzji dożylnej, trwającej 30-90 min, po zakończeniu której podaje się w infuzji kwas folinowy i 5-fluorouracyl. Irynotekan w połączeniu z cetuksymabem. Zwykle podaje się taką samą dawkę irynotekanu, jaka była stosowana w ostatnich cyklach wcześniejszego leczenia z zastosowaniem irynotekanu. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż godzinę po zakończeniu wlewu cetuksymabu. Informacje na temat dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu/kapecytabiny należy sprawdzić w odpowiednich ChPL. Modyfikacje dawkowania. Lek należy podawać po zmniejszeniu nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg klasyfikacji NCI-CTC i po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem. Na początku kolejnego kursu leczenia należy zmniejszyć dawkę irynotekanu i 5FU (jeśli to wskazane) zależnie od najcięższych działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1-2 tyg., w celu ustąpienia działań niepożądanych, związanych z zastosowanym leczeniem. W przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych: objawy toksyczności hematologicznej [neutropenia 4 stopnia, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3 do 4 i gorączka stopnia 2 do 4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)]; objawy toksyczności niehematologicznej (stopnia 3 do 4) dawkę leku i (lub) 5FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć o 15-20%. Konieczne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania cetuksymabu stosowanego w skojarzeniu z irynotekanem, zawartych w drukach informacyjnych dotyczących cetuksymabu. Informacje na temat modyfikacji dawkowania bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z irynotekanem/5FU/FA są zawarte w ChPL dla bewacyzumabu. Zgodnie z ChPL dotyczącą kapecytabiny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m² pc. 2 razy na dobę. Czas trwania leczenia. Leczenie należy kontynuować do momentu stwierdzenia obiektywnej progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności irynotekanu u dzieci. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w stanie ogólnym ≤2 wg WHO parametrem określającym dawkę początkową leku powinno być stężenie bilirubiny we krwi (do 3 razy większe od górnej granicy normy). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50%, klirens irynotekanu jest zmniejszony, w związku z czym wzrasta ryzyko wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej. W związku z tym, w tej populacji pacjentów należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny nie przekracza 1,5 razy wartość górnej granicy normy (GGN), zalecana dawka leku wynosi 350 mg/m² pc. U pacjentów u których stężenie bilirubiny wynosi 1,5-3 razy wartości GGN, zalecana dawka wynosi 200 mg/m² pc. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3 razy wartość GGN, nie należy stosować leku. Nie ma danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczonych preparatem w skojarzeniu z innymi lekami. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku nie przeprowadzono swoistych badań farmakokinetyki; w tej populacji dawkę należy jednak ustalać ostrożnie ze względu na zwiększoną częstość pogorszenia czynności biologicznych (populacja ta wymaga bardziej intensywnego nadzoru). Sposób podawania. Lek jest koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji, nie należy podawać w dożylnym bolusie lub dożylnym wlewie trwającym krócej niż 30 min lub dłużej niż 90 min. Po rozcieńczeniu, w postaci roztworu do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub głównej.

Środki ostrożności Lek należy stosować wyłącznie w placówkach wyspecjalizowanych w stosowaniu leków cytostatycznych. Podawanie leku powinien nadzorować wyłącznie lekarz posiadający odpowiednie kwalifikacje do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, lek można przepisywać wyłącznie po rozważeniu spodziewanych korzyści i możliwego ryzyka związanych z terapią: u pacjentów z dużym ryzykiem, szczególnie u pacjentów w stanie ogólnym w stopniu 2 wg klasyfikacji WHO; w nielicznych przypadkach, kiedy pacjent nie będzie w stanie stosować się do zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego rozpoczęcia i długotrwałego kontynuowania leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie wystąpienia opóźnionej biegunki) - u tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Jeśli lek jest stosowany w monoterapii, zwykle jest zlecany w schemacie dawkowania co 3 tyg., można jednak rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień u pacjentów wymagających ściślejszej obserwacji lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która może wystąpić po upływie 24 h po podaniu leku lub w dowolnym momencie przed kolejnym cyklem leczenia (pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu pierwszego płynnego stolca i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie). Kiedy lek stosowany był w monoterapii, mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosiła 5 dni po podaniu irynotekanu. Pacjenci narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia biegunki to pacjenci uprzednio poddawani radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z hiperleukocytozą w momencie rozpoczynania leczenia, pacjenci w stanie ogólnym ≥ 2 wg klasyfikacji WHO oraz kobiety. Jeśli nie podejmie się odpowiedniego leczenia, biegunka może zagrażać życiu, szczególnie w przypadku współistnienia neutropenii. Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka początkowa wynosi 4 mg, a następnie 2 mg co 2 h). Leczenie to należy kontynuować przez 12 h od wystąpienia ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować tego leczenia. Ze względu na ryzyko niedrożności porażennej jelit loperamidu nie wolno w żadnym przypadku podawać dłużej niż przez 48 kolejnych h ani krócej niż przez 12 h. Jeśli biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili <500/mm³), wówczas oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy podawać profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania. W wymienionych poniżej przypadkach, oprócz antybiotykoterapii, zaleca się w celu leczenia biegunki hospitalizowanie pacjenta: jeśli biegunce towarzyszy gorączka, w przypadku ciężkiej biegunki (wymagającej nawadniania dożylnego), w przypadku biegunki utrzymującej się ponad 48 h od rozpoczęcia stosowania loperamidu w dużych dawkach. Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których opóźniona biegunka pojawiała się w poprzednich cyklach leczenia. Pacjentom, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się w kolejnych cyklach zmniejszenie dawki leku. W badaniach klinicznych, częstość neutropenii NCI CTC stopnia 3 i 4 była istotnie większa u pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani radioterapii brzucha/miednicy, niż u tych, którzy nie otrzymali takiego leczenia. U pacjentów z początkowym stężeniem całkowitej bilirubiny w surowicy ≥1 mg/dl istniało również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3 lub 4, niż u osób ze stężeniem bilirubiny <1 mg/dl. Podczas leczenia zaleca się cotygodniowe kontrolowanie morfologii krwi obwodowej. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i o znaczeniu gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temperatura >38st.C i liczba neutrofili ≤1000/mm³) należy leczyć w trybie pilnym w szpitalu, podając dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia. Pacjenci z ciężką biegunką narażeni są na zwiększone ryzyko występowania zakażeń i objawów toksyczności hematologicznej - należy oznaczać morfologię krwi obwodowej. Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem należy oznaczać parametry czynności wątroby. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie 1,5-3 razy powyżej górnej granicy normy należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu i zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej w tej populacji pacjentów. Nie należy podawać leku pacjentom, u których stężenie bilirubiny przekracza 3 razy górną granicę normy. Przed każdym podaniem preparatu zaleca się profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych. Nudności i wymioty są często obserwowane. Pacjenci, u których wystąpiły wymioty z towarzyszącą opóźnioną biegunką, powinni być niezwłocznie hospitalizowani w celu wdrożenia odpowiedniego leczenia. W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego, jako wystąpienie wczesnej biegunki i innych objawów podmiotowych i przedmiotowych, takich jak nasilone pocenie, bolesne skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie istnieją przeciwwskazania kliniczne. Objawy te mogą być obserwowane podczas lub krótko po infuzji irynotekanu i są uważane za związane z aktywnością antycholinesterazową związku macierzystego irynotekanu; uważa się, że występują częściej w przypadku stosowania większych dawek irynotekanu. U pacjentów chorujących na astmę należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, przy podaniu kolejnych dawek zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny. Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka śródmiąższowej choroby płuc obejmują stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapię i stosowanie czynników pobudzających wzrost kolonii komórkowych. Pacjentów, u których występują czynniki ryzyka, należy ściśle obserwować w kierunku objawów ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem. Choć irynotekan nie jest uważany za lek uszkadzający tkanki, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku oraz kontrolować miejsce wkłucia czy nie występują objawy zapalenia (w przypadku wynaczynienia leku, zaleca się przemycie miejsca podania i przyłożenie lodu). Ze względu na wzrost częstości występowania pogorszenia funkcji biologicznych, w szczególności czynności wątroby u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność przy ustalaniu dawki. Pacjentom nie wolno podawać leku zanim nie ustąpi niedrożność jelit. Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi oraz odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek, zdarzenia te zazwyczaj przypisuje się powikłaniom zakażenia lub odwodnieniu związanego z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek z powodu zespołu rozpadu guza. Pacjenci, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii brzucha/miednicy, mają zwiększone ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego po podaniu irynotekanu. Lekarz powinien zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (np. napromienianie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tyg. przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem), w tej populacji może być konieczna modyfikacja dawkowania. Incydenty niedokrwienia mięśnia sercowego obserwowano po podaniu irynotekanu głównie u pacjentów z chorobami serca, z obecnością innych znanych czynników ryzyka chorób serca oraz u pacjentów uprzednio poddawanych chemioterapii cytotoksycznej. Pacjenci, u których występują znane czynniki ryzyka, należy ściśle kontrolować oraz podjąć odpowiednie działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego czy hiperlipidemia). Podawanie irynotekanu rzadko było związane z występowaniem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (zatorowość płucna, zakrzepica żył i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe) u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, oprócz istniejącej choroby nowotworowej. U pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami bądź posocznica, rzadko obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia. Należy unikać stosowania irynotekanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, apalutamidem), gdyż mogą one zmieniać metabolizm irynotekanu. Preparat zawiera sorbitol, nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją fruktozy. Lek zawiera <1 mmol sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”. Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np. z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki w przypadku leczenia irynotekanem, a ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu. Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Lekarz omówi z pacjentem możliwe działania niepożądane i wytłumaczy ryzyko i korzyści
wynikające z leczenia. Niektóre z tych działań niepożądanych wymagają natychmiastowego leczenia.

Patrz również informacje w punkcie „Ostrzeżenia i środki ostrożności".

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących działań niepożądanych po podaniu leku,
należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Jeśli pacjent nie przebywa w szpitalu, natychmiast
MUSI SIĘ tam UDAĆ .
- Reakcje alergiczne. Jeśli występuje świszczący oddech, trudności w oddychaniu, obrzęk,
  wysypka lub świąd (zwłaszcza obejmujące całe ciało), należy natychmiast skontaktować się
  z lekarzem lub pielęgniarką.
- Ciężkie reakcje alergiczne (reakcje anafilaktyczne i (lub) rzekomoanafilaktyczne) mogą
  występować najczęściej w ciągu kilku minut po podaniu leku: wysypka skórna, w tym
  zaczerwienienie i świąd skóry, obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła
  (co może powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) oraz wrażenie zbliżającego się
  omdlenia.
- Biegunka (patrz punkt 2.).
- Wczesna biegunka: występuje w ciągu 24 godzin po przyjęciu leku, z objawami kataru,
  zwiększonym wydzielaniem śliny, łzawieniem, poceniem się, zaczerwienieniem i skurczami
  brzucha. Reakcja ta może wystąpić w trakcie podawania leku. W takim wypadku, należy
  natychmiast poinformować fachowy personel medyczny. Można wtedy podać leki w celu
  zatrzymania i (lub) zmniejszenia tych objawów.
- Późna biegunka: występująca później niż po 24 godzinach od podania leku. Ze względu na
  możliwość wystąpienia odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej spowodowanych
  biegunką, ważne jest, aby pacjent był w kontakcie z pracownikiem ochrony zdrowia w celu
  monitorowania stanu zdrowia i zaleceń dotyczących leków oraz modyfikacji diety.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10)
- Zaburzenia krwi: neutropenia (zmniejszenie liczby białych krwinek), trombocytopenia
  (zmniejszenie liczby płytek krwi), niedokrwistość
- Opóźniona biegunka
- Nudności i wymioty
- Wypadanie włosów (włosy odrastają po zakończeniu leczenia)
- W terapii skojarzonej: przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia
  bilirubiny

Często (mogą wystąpić u 1 na 10 osób)
- Ostry zespół cholinergiczny: główne objawy obejmują wczesną biegunkę i inne objawy, takie
  jak ból brzucha, zaczerwienienie, ból, świąd i łzawienie oczu (zapalenie spojówek), katar,
  niskie ciśnienie krwi, poszerzenie naczyń krwionośnych, nasilone pocenie, dreszcze, uczucie
  ogólnego dyskomfortu i choroby, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic,
  łzawienie oczu i zwiększone wydzielanie śliny, podczas lub w ciągu pierwszych 24 godzin po
  infuzji leku Irinotecan Accord.
- Gorączka, zakażenia (w tym posocznica)
- Gorączka połączona ze znacznym zmniejszeniem liczby pewnego rodzaju białych krwinek
- Odwodnienie, głównie związane z biegunką i (lub) wymiotami
- Zaparcia
- Zmęczenie
- Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia kreatyniny we krwi

Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 osoby na 100)
- Reakcje alergiczne. Jeśli występuje świszczący oddech, trudności w oddychaniu, obrzęk,
  wysypka lub świąd (zwłaszcza obejmujące całe ciało), należy natychmiast skontaktować się
  z lekarzem lub pielęgniarką.
- Łagodne reakcje skórne, łagodne reakcje w miejscu podania infuzji
- Trudności w oddychaniu
- Choroba płuc (śródmiąższowa choroba płuc)
- Niedrożność jelit
- Ból brzucha i stan zapalny powodujący biegunkę (rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego)
- Rzadkie przypadki niewydolności nerek, niskie ciśnienie krwi lub niewydolność sercowo-
  krążeniową obserwowano u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związanego
  z biegunką i (lub) wymiotami lub posocznica.

Rzadko (mogą wystąpić u 1 osoby na 1000)
- Ciężkie reakcje alergiczne (reakcje anafilaktyczne i (lub) rzekomoanafilaktyczne) mogą
  występować najczęściej w ciągu kilka minut po podaniu produktu: wysypka skórna, w tym
  zaczerwienienie i świąd skóry, obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła
  (co może powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) oraz wrażenie zbliżającego się
  omdlenia. W razie wystąpienia tych objawów, należy niezwłocznie poinformować o tym
  lekarza.
- Wczesne działania, takie jak skurcz mięśni lub skurcze i drętwienie (parestezje)
- Krwawienie z przewodu pokarmowego i zapalenie okrężnicy, w tym zapalenie wyrostka
  robaczkowego
- Perforacja jelita, jadłowstręt, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych
- Zapalenie trzustki
- Zwiększone ciśnienie krwi w trakcie oraz po podaniu
- Zmniejszenie stężenia potasu i sodu we krwi, głównie związane z biegunką i wymiotami

Bardzo rzadko (mogą wystąpić u 1 osoby na 10 000)
- Przemijające zaburzenia mowy
- Zwiększenie aktywności niektórych enzymów układu pokarmowego, które rozkładają cukry
  i tłuszcze

Częstość nieznana (nie może być okreslona na podstawie dostępnych danych)
- Ciężka, uporczywa lub krwawa biegunka (która może być związana z bólem brzucha lub
  gorączką) wywołana przez bakterie (Clostridium difficile)
- Zakażenie krwi
- Odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów)
- Zawroty głowy, szybkie bicie serca i bladość skóry (stan nazywany hipowolemią)
- Reakcja alergiczna
- Przemijające zaburzenia mowy w trakcie lub krótko po leczeniu
- Uczucie kłucia lub mrowienia
- Wysokie ciśnienie krwi (podczas lub po infuzji)
- Problemy z sercem*
- Choroba płuc powodująca świszczący oddech i duszność (patrz punkt 2)
- Czkawka
- Niedrożnośc jelit
- Powiększenie jelita grubego
- Krwawienie z jelit
- Zapalenie jelita grubego
- Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych
- Perforacja jelita
- Stłuszczenie wątroby
- Reakcje skórne
- Reakcje w miejscu podania leku
- Niski poziom potasu we krwi
- Niski poziom soli we krwi, głównie związany z biegunką i wymiotami
- Skurcze mięśni
- Problemy z nerkami*
- Niskie ciśnienie krwi*
- Zakażenia grzybicze
- Zakażenia wirusowe.
* Rzadkie przypadki tych działań niepożadanych obserwowano u pacjentów, u których wystąpiły
epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub zakażeniami krwi.

Jeśli lek Irinotecan Accord stosowany jest w skojarzeniu z cetuksymabem, niektóre działania
niepożądane występujące u pacjenta mogą być związane z zastosowaniem takiego leczenia
skojarzonego. Te działania niepożądane mogą obejmować wysypkę podobną do trądziku. Należy
zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą cetuksymabu.

Jeśli lek Irinotecan Accord stosowany jest w skojarzeniu z kapecytabiną, niektóre działania
niepożądane występujące u pacjenta mogą być związane z zastosowaniem takiego leczenia
skojarzonego. Te działania niepożądane mogą obejmować: bardzo często - zakrzepy krwi, często -
reakcje alergiczne, zawał serca i gorączkę u pacjentów ze zmniejszoną liczbą krwinek białych.
Z tego względu należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą kapecytabiny.

Jeśli lek Irinotecan Accord stosowany jest w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem,
niektóre działania niepożądane występujące u pacjenta mogą być związane z zastosowaniem takiego
leczenia skojarzonego. Te działania niepożądane mogą obejmować: zmniejszenie liczby krwinek
białych, zakrzepy krwi, spadek ciśnienia tętniczego krwi i zawał serca. Z tego względu należy
zapoznać się z ulotkami dla pacjenta dotyczącymi kapecytabiny oraz bewacyzumabu.

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy
niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Można również zgłaszać
działania niepożądane bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań
Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Skojarzenia przeciwwskazane: ziele dziurawca zwyczajnego - zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu (w niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. stosowano jednocześnie z zielem dziurawca (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, stwierdzono zmniejszenie stężeń czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu o 42%); żywe, atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) - ryzyko ogólnoustrojowej reakcji, zagrażającej życiu, jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem i przez 6 mies. po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki inaktywowane (zabite); jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona. Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4(CYP3A4) może zmieniać metabolizm irynotekanu i należy tego unikać. Skojarzenia niezalecane. Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 i (lub) UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina, apalutamid) powoduje ryzyko zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 oraz zmniejszenie działania farmakodynamicznego. Jednoczesne podawanie leków przeciwdrgawkowych indukujących CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 oraz do zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Skutki stosowania leków przeciwdrgawkowych zostały odzwierciedlone w zmniejszeniu AUC dla SN-38 i SN-38G o ≥50%. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią mogą odgrywać rolę w zmniejszeniu ekspozycji na irynotekan i jego metabolity. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną wzrasta ryzyko zaostrzenia drgawek wynikające ze zmniejszonego wchłaniania fenytoiny przez leki cytotoksyczne. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna) powodowało zmniejszenie AUC dla APC o 87% i zwiększenie AUC dla SN-38 o 109%, w porównaniu do irynotekanu podawanego samodzielnie. Podawanie z inhibitorami UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib) zwiększa ryzyko ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Stosowanie z innymi inhibitorami CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb) zwiększa ryzyko toksyczności irynotekanu ze względu na zmniejszenie metabolizmu irynotekanu przez kryzotynib lub idelalizyb. Ostrzeżenia dotyczące stosowania. W przypadku stosowania antagonistów witaminy K, zwiększa się ryzyko krwotoku i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych; wymagana jest zwiększona częstotliwość monitorowania INR. Środki zmniejszające odpowiedź układu immunologicznego (np. cyklosporyna, takrolimus) mogą powodować silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko limfoproliferacji. Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem i lekami blokującymi układ nerwowo-mięśniowy. Ponieważ irynotekan działa hamująco na cholinesterazę, inne leki działające hamująco na cholinesterazę mogą przedłużać blokowanie układu nerwowo-mięśniowego po zastosowaniu suksametonium oraz może dojść do antagonistycznego działania leków niedepolaryzujących na blokadę nerwowo-mięśniową. Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie leczenia skojarzonego nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu. Nie wykazano znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38; jednak nie wyklucza to wzrostu toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne. Nie ma dowodów na wpływ cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Działania niepożądane irynotekanu, np. mielosupresja, mogą być nasilane przez inne leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozynę będącą prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu) o podobnym profilu działań niepożądanych.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]