Jylamvo 2 mg/ml roztwór doustny

1 ml roztworu zawiera 2 mg metotreksatu. Preparat zawiera hydroksybenzoesan sodowy metylu i hydroksybenzoesan etylu.

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, antagonista kwasu foliowego. Działanie polega na kompetycyjnym zahamowaniu aktywności enzymu reduktazy dihydrofolianowej i hamowaniu w ten sposób syntezy DNA. Dotychczas nie ustalono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego wynika z jego działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego, ani w jakim stopniu do tego działania przyczynia się zwiększenie przez metotreksat pozakomórkowego stężenia adenozyny w miejscu odczynu zapalnego. Tkanki cechujące się dużą zdolnością proliferacji, takie jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, nabłonek skóry i błona śluzowa, są na ogół bardziej wrażliwe na to działanie metotreksatu. Zazwyczaj procesy proliferacji zachodzą intensywniej w nowotworach złośliwych niż w prawidłowych tkankach i dlatego metotreksat długotrwale wpływa na rozrost nowotworowy, nie powodując nieodwracalnego uszkodzenia prawidłowych tkanek. W łuszczycy proliferacja komórek nabłonka jest znacznie zwiększona w porównaniu z prawidłową skórą. Ta różnica tempa proliferacji komórek stanowi punkt wyjścia dla zastosowania metotreksatu w szczególnie ciężkiej, uogólnionej, opornej na leczenie łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów. Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. W przypadku podawania w małych dawkach (7,5-80 mg/m² pc.) średnia biodostępność metotreksatu wynosi ok. 70%, ale możliwe są znaczące wahania między- i wewnątrzosobnicze (25-100 %). C_max w surowicy osiągane są w ciągu 1-2 h. Metotreksat wiąże się z białkami surowicy w ok. 50%. W wyniku dystrybucji gromadzi się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które mogą tam zalegać przez wiele tygodni lub miesięcy. Średni końcowy T_0,5 wynosi 6-7 h i cechuje się znaczną zmiennością (3-17 h). T_0,5 może być wydłużony maksymalnie 4-krotnie u pacjentów z trzecim kompartmentem dystrybucji (wysięk w jamie opłucnej, wodobrzusze). Ok. 10 % podanej dawki metotreksatu metabolizowane jest w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Metotreksat wydalany jest głównie w postaci niezmienionej przez nerki w wyniku filtracji kłębuszkowej i aktywnego wydzielania w kanalikach proksymalnych. Ok. 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu usuwane jest z żółcią. Metotreksat jest w znacznych ilościach obecny w krążeniu jelitowo-wątrobowym.

Choroby reumatologiczne i dermatologiczne. Czynne reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów. Postać wielostawowa ciężkiego czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (JIA) u młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 3 lat w przypadku, gdy odpowiedź na NLPZ była niezadowalająca. Ciężka, oporna na leczenie, prowadząca do inwalidztwa łuszczyca nieodpowiadająca w wystarczający sposób na inne rodzaje terapii, takie jak fototerapia, leczenie psoralenem w skojarzeniu z napromienianiem światłem ultrafioletowym z zakresu UVA (PUVA) i retinoidami oraz ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych pacjentów. Onkologia. Leczenie podtrzymujące ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 3 lat.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenie czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 µmol/l]). Nadużywanie alkoholu. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (CCr <30 ml/min). Stwierdzone wcześniej zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub istotna niedokrwistość. Niedobory odporności. Ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i HIV. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i stwierdzone czynne owrzodzenie przewodu pokarmowego. Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami. Karmienie piersią. Dodatkowo we wskazaniach niezwiązanych z leczeniem nowotworów: ciąża.

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży jest przeciwwskazane w przypadku wskazań nieonkologicznych. W razie wystąpienia ciąży w trakcie leczenia metotreksatem oraz w ciągu 6 następnych miesięcy należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko związanego z leczeniem oraz wykonać badanie ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. Metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; zgłaszano przypadki śmierci płodu, poronienia i (lub) nieprawidłowych wad wrodzonych (np. twarzo-czaszki, układu sercowo-naczyniowego, OUN i kończyn). Metotreksat wykazuje u ludzi silne działanie teratogenne, ze zwiększeniem ryzyka samoistnych poronień, zahamowania wzrostu wewnątrzmacicznego oraz wrodzonych wad rozwojowych w przypadku ekspozycji w okresie ciąży. Brak jest wystarczających danych dotyczących ekspozycji w okresie ciąży na dawki większe niż 30 mg (15 ml)/tydz., ale można się spodziewać wyższych częstości samoistnych poronień i wad wrodzonych, w szczególności po dawkach często stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Zgłaszano przypadki prawidłowej ciąży, gdy zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. W przypadku stosowania ze wskazań onkologicznych, metotreksatu nie należy podawać w ciąży, zwłaszcza w I trymestrze ciąży. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści z leczenia wobec potencjalnego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobietom nie wolno zajść w ciążę w czasie leczenia metotreksatem, a skuteczną antykoncepcję muszą stosować w trakcie leczenia metotreksatem i co najmniej przez 6 mies. po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety potencjalnie zdolne do zajścia w ciążę muszą być poinformowane o zagrożeniu wadami związanymi z metotreksatem oraz należy wykluczyć z pewnością, że pacjentka nie jest w ciąży, za pomocą odpowiednich środków, np. wykonując test ciążowy. W okresie leczenia testy ciążowe należy powtarzać, gdy są wskazania kliniczne (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentki potencjalnie zdolne do zajścia w ciążę powinny uzyskać poradę dotyczącą zapobiegania ciąży i planowaniu rodziny. Nie wiadomo, czy metotreksat przenika do nasienia. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metrotreksat jest genotoksyczny, nie można więc całkowicie wykluczyć ryzyka działania genotoksycznego na plemniki. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększenie ryzyka wystąpienia wad lub poronienia po ekspozycji ojca na niskie dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.). W przypadku wyższych dawek brak jest wystarczających danych do oszacowania ryzyka wystąpienia wad lub poronienia po ekspozycji ojca na lek. W ramach środków ostrożności zaleca się, aby aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej lub ich partnerki stosowali skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pacjenta oraz przez co najmniej przez 3 mies. po zakończeniu przyjmowania metotreksatu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani przez 3 mies. po zakończeniu stosowania metotreksatu. Metotreksat przenika do pokarmu kobiecego i może wywierać toksyczne działania u dzieci karmionych piersią, dlatego w okresie laktacji leczenie jest przeciwwskazane. Jeśli leczenie w okresie laktacji stanie się konieczne, przed jego rozpoczęciem należy przerwać karmienie piersią. Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może obniżać płodność. Zgłaszano przypadki oligospermii, zaburzeń miesiączkowania i braku miesiączki u ludzi spowodowanych metotreksatem. Wydaje się, że w większości przypadków te działania są odwracalne po przerwaniu leczenia. We wskazaniach onkologicznych przed leczeniem kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się na konsultację w centrum doradztwa genetycznego (poradni genetycznej), a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Doustnie. Lek powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu metotreksatu i w pełni rozumiejących ryzyko związane z leczeniem metotreksatem. Choroby reumatologiczne i dermatologiczne. W leczeniu chorób reumatologicznych lub dermatologicznych metotreksat wolno przyjmować tylko raz w tygodniu. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Zgłaszano przypadki błędów dawkowania z poważnymi następstwami, w tym zgony, gdy metotreksat przeznaczony do stosowania jeden raz w tygodniu w leczeniu chorób zapalnych, był stosowany codziennie. Leki zawierające metotreksat powinny być przepisywane wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w ich stosowaniu. Fachowy personel medyczny przepisujący lub wydający metotreksat do stosowania w leczeniu chorób zapalnych powinien: przekazać pacjentowi/opiekunowi wyczerpujące i jasne instrukcje dotyczące dawkowania jeden raz w tygodniu; podczas wystawiania/realizowania każdej nowej recepty za każdym razem upewnić się, czy pacjent/opiekun rozumie, że lek należy stosować jeden raz w tygodniu; wspólnie z pacjentem/opiekunem ustalić, w który dzień tygodnia pacjent będzie przyjmował metotreksat; poinformować pacjenta/opiekuna o objawach przedawkowania i wskazać, że w przypadku podejrzenia przedawkowania należy jak najszybciej zasięgnąć porady medycznej. Dawkę i czas trwania leczenia ustala się indywidualnie na podstawie obrazu klinicznego choroby u pacjenta oraz tolerancji metotreksatu. Leczenie czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów, ciężkiej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów oraz ciężkiej łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów jest długotrwałe. Nie należy przekraczać dawki tygodniowej wynoszącej 25 mg (12,5 ml). Dawki przekraczające 20 mg (10 ml) tygodniowo mogą wiązać się ze znaczącym zwiększeniem toksyczności, a zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Dodatkowo wskazana jest jednoczesna suplementacja kwasem foliowym w dawce wynoszącej 5 mg 2 razy w tyg. (z wyjątkiem dnia podawania metotreksatu). Dorośli z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg (3,75 ml) metotreksatu raz w tygodniu. Dawkę tę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg (1,25 ml) tygodniowo w zależności od aktywności choroby i tolerancji leczenia przez poszczególnych pacjentów. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po ok. 4-8 tyg. Po uzyskaniu pożądanych wyników leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najniższej skutecznej dawki podtrzymującej. Po zaprzestaniu leczenia może nastąpić nawrót objawów. Dzieci i młodzież z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Zalecana dawka wynosi 10-15 mg (5-7,5 ml)/m² pc. tygodniowo. W przypadkach opornych na leczenie tygodniową dawkę można zwiększyć do 20 mg (10 ml)/m² pc. raz w tygodniu. Jednak w przypadku zwiększenia dawki wskazane są częstsze kontrole. Dorośli z ciężką postacią łuszczycy i dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów. Tydzień przed rozpoczęciem leczenia zaleca się podanie dawki próbnej wynoszącej 2,5-5 mg (1,25-2,5 ml) w celu wykrycia występujących wcześnie działań niepożądanych. Jeżeli tydzień później wyniki właściwych badań laboratoryjnych są prawidłowe można rozpocząć leczenie. Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg (3,75 ml) metotreksatu raz w tygodniu. Dawkę tę należy stopniowo zwiększać, ale generalnie, nie należy przekraczać dawki tygodniowej metotreksatu wynoszącej 25 mg. Zwykle dawka mieści się w zakresie 10-25 mg (5 ml-12,5 ml) raz w tygodniu. Dawki przekraczające 20 mg (10 ml) tygodniowo mogą wiązać się ze znacznym wzrostem toksyczności, a zwłaszcza mielotoksyczności. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się na ogół po ok. 4-8 tyg. Po uzyskaniu pożądanych wyników leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najniższej skutecznej dawki podtrzymującej. Onkologia. Ostra białaczka limfoblastyczna u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 3 lat. Metotreksat w małej dawce stosowany jest w leczeniu podtrzymującym ostrej białaczki limfoblastycznej ramach złożonych protokołów leczenia w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Leczenie powinno odbywać się zgodnie z bieżącymi protokołami leczenia. Powszechnie przyjęta pojedyncza dawka mieści się w przedziale 20-40 mg (10-20 ml)/m² pc. Jeśli metotreksat jest podawany w skojarzeniu ze schematami chemioterapii, dawka powinna uwzględniać możliwość nakładania się działań toksycznych innych składników leków. Większe dawki powinny być podawane pozajelitowo. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie należy prowadzić zgodnie z aktualnie opublikowanymi protokołami leczenia dla dzieci. Dawki ustala się zazwyczaj w oparciu o pc. pacjenta, a leczenie podtrzymujące stosowane jest długotrwale. Szczególne grupy pacjentów. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, młodzieńczym zapaleniem stawów, łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów dawkę należy dostosować w następujący sposób: CCr >60 ml/min - 100% dawki; CCr 30-59 ml/min - 50% dawki; CCr <30 ml/min - nie wolno podawać leku. W przypadku wskazań onkologicznych należy także kierować się zaleceniami podanymi w opublikowanych protokołach. Metotreksat należy podawać z największą ostrożnością, o ile w ogóle, u pacjentów z poważną chorobą wątroby występującą obecnie lub w przeszłości, zwłaszcza gdy choroba spowodowana jest przez alkohol. Metotreksat jest przeciwwskazany, jeśli stężenie bilirubiny przekracza 5 mg/dl (85,5 µmol/l). Nie zaleca się stosowania u dzieci poniżej 3 lat ze względu na niewystarczającą ilość dostępnych danych dotyczących skuteczności bezpieczeństwa leczenia w tej grupie pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i więcej) należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na osłabienie czynności wątroby i nerek, a także na obniżenie rezerwy kwasu foliowego związane z podeszłym wiekiem. Ponadto, zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem występowania możliwych wczesnych oznak toksyczności. Ze względu na możliwość 4-krotnego wydłużenia T_0,5 metotreksatu u pacjentów z nieprawidłowym nagromadzeniem płynu w organizmie (wysięk w opłucnej, wodobrzusze) konieczne może być zmniejszenie dawki, a w niektórych przypadkach nawet zaprzestanie podawania metotreksatu. Zakres zmniejszenia dawki należy określić w każdym przypadku indywidualnie. Sposób podania. Lek można przyjmować wraz z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Dostępny roztwór jest gotowy do użycia i należy go przyjmować, popijając wodą, aby usunąć z jamy ustnej wszelkie pozostałości metotreksatu. Do leku dołączono strzykawkę o pojemności 10 ml do dawkowania doustnego w celu umożliwienia dokładnego odmierzenia przepisanej dawki. Roztwór doustny zawiera 2 mg metotreksatu w każdym mililitrze roztworu; podziałka na strzykawce dozującej odmierza ilość w mililitrach, a nie w miligramach; należy uważać, aby prawidłowo określić objętość przepisanej dawki. Jeśli podawanie drogą doustną okaże się nieskuteczne, wskazana jest zmiana na postać farmaceutyczną przeznaczoną do podawania pozajelitowo. Może to być metotreksat podawany domięśniowo lub podskórnie zalecany dla pacjentów, u których metotreksat w postaci doustnej wchłania się niedostatecznie lub nie jest dobrze tolerowany.

W trakcie leczenia należy odpowiednio monitorować pacjentów tak, aby możliwe było wykrycie potencjalnych skutków toksycznych lub działań niepożądanych i ich ocena z minimalnym opóźnieniem. Z tego względu metotreksat powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy posiadających wiedzę i doświadczenie w zakresie leczenia antymetabolitami lub pod ich nadzorem. Ścisłe monitorowanie pacjentów jest szczególnie wskazane po wcześniejszej radioterapii (zwłaszcza narządów miednicy), w przypadku stwierdzenia zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radio- lub chemioterapii) albo pogorszenia ogólnego stanu zdrowia, a także u osób w zaawansowanym wieku i u bardzo małych dzieci. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych działań toksycznych lekarz prowadzący powinien szczegółowo poinformować pacjentów o ryzyku związanym z leczeniem (włącznie z określeniem wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności) i zalecanych środkach ostrożności. Należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedawkowania oraz o konieczności monitorowania objawów przedawkowania (w tym wykonywania badań laboratoryjnych w regularnych odstępach). Dawki przekraczające 20 mg (10 ml)/tydz. mogą wiązać się ze znaczącym zwiększeniem toksyczności, a zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na wydłużenie czasu wydalania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych pacjentów i stosować u nich metotreksat wyłącznie w małych dawkach. Metotreksat należy stosować z największą ostrożnością, o ile w ogóle, u pacjentów z poważną chorobą wątroby, zwłaszcza gdy choroba jest lub była - związana z zażywaniem alkoholu. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa przed rozpoczęciem leczenia lub wznowieniem leczenia po okresie regeneracji: pełna morfologia krwi z różnicowaniem leukocytów i oznaczeniem liczby płytek krwi, aktywność enzymów wątrobowych, stężenie bilirubiny, stężenie albuminy w surowicy, RTG klatki piersiowej i testy czynnościowe nerek; w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych należy wykluczyć gruźlicę i wirusowe zapalenie wątroby typu B oraz C. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa w trakcie leczenia. Wymienione powyżej badania należy przeprowadzać raz w tygodniu w ciągu pierwszych 2 tyg., a następnie co 2 tyg. przez miesiąc; po tym czasie, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, należy je wykonywać co najmniej raz w miesiącu w okresie kolejnych 6 mies., a później co najmniej raz na 3 mies. W przypadku zwiększenia dawki należy rozważyć zwiększenie częstotliwości kontroli. Należy zwłaszcza w krótkich odstępach czasu monitorować pacjentów w podeszłym wieku pod kątem występowania wczesnych objawów toksyczności. 1. Badanie jamy ustnej i gardła pod kątem zmian błon śluzowych. 2. Pełna morfologia krwi z różnicowaniem leukocytów i oznaczeniem liczby płytek krwi - każde poważne zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi wskazuje na konieczność natychmiastowego zaprzestania leczenia i zastosowania odpowiednich środków wspomagających; pacjentów należy zachęcać do zgłaszania lekarzowi wszelkich przedmiotowych i podmiotowych objawów świadczących o zakażeniu; u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki hematotoksyczne (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi. 3. Badania czynności wątroby. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli istnieją uporczywe lub istotne nieprawidłowości w próbach czynnościowych wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach w kierunku zwłóknienia wątroby lub biopsjach wątroby. Przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do 2- lub 3-krotnej wartości GGN zgłaszano u pacjentów z częstością 13-20%. Trwałe podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się wzrostu aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i, rzadziej, marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. W związku z tym, oprócz badań czynności wątroby, należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozpatrywać indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Do czynników ryzyka hepatotoksyczności należą: nadmierne wcześniejsze spożycie alkoholu, utrzymujące się podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, dziedziczne zaburzenia wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzyca, otyłość i wcześniejszy kontakt z lekami lub chemikaliami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać dodatkowych leków hepatotoksycznych, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki hepatotoksyczne należy ściślej monitorować aktywność enzymów wątrobowych. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ podczas leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach rozwijała się marskość wątroby bez wzrostu aktywności aminotransferaz. 4. Czynność nerek należy monitorować, wykonując badania czynności nerek i analizę moczu. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone, należy zmniejszyć dawkę. Jeśli CCr jest mniejszy niż 30 ml/min, nie należy podawać metotreksatu. Nie należy rozpoczynać leczenia metotreksatem w umiarkowanie dużych i dużych dawkach w przypadku, gdy wartość pH moczu jest mniejsza niż 7,0. Co najmniej przez pierwsze 24 h po rozpoczęciu podawania metotreksatu należy sprawdzić zasadowość moczu, kontrolując wielokrotnie wartość pH (wartość wynosząca co najmniej 6,8). 5. Badanie układu oddechowego - należy monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów zaburzeń czynności płuc i w razie potrzeby wykonać badania czynności płuc. Objawy płucne (a zwłaszcza suchy, nieproduktywny kaszel) lub nieswoiste zapalenie płuc występujące w trakcie leczenia metotreksatem mogą być oznaką potencjalnie niebezpiecznego uszkodzenia i wymagać zaprzestania leczenia oraz starannego monitorowania. Chociaż obraz kliniczny jest zróżnicowany, u pacjentów z chorobami płuc wywołanymi przez metotreksat, zazwyczaj występuje gorączka, kaszel, duszność lub hipoksemia (obniżenie ciśnienia cząstkowego tlenu we krwi). Należy wykonać RTG klatki piersiowej, aby można było wykluczyć zakażenie. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, któremu często towarzyszy eozynofilia we krwi, zgłaszano także przypadki zgonu. Należy poinformować pacjentów o ryzyku rozwoju zapalenia płuc i zalecić niezwłoczne zgłoszenie się do lekarza w przypadku wystąpienia uporczywego kaszlu lub uporczywej duszności. Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. Należy przerwać podawanie metotreksatu u pacjentów z objawami płucnymi i niezwłocznie wykonać badania (włącznie z RTG klatki piersiowej) w celu wykluczenia zakażenia i zmian nowotworowych. W razie podejrzenia choroby płuc wywołanej metotreksatem należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów i nie wznawiać leczenia metotreksatem. Objawy płucne wymagają szybkiej diagnozy i zaprzestania leczenia metotreksatem. Choroby płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie płuc, mogą pojawić się nagle w dowolnym momencie w trakcie leczenia, nie zawsze są całkowicie odwracalne i obserwowano ich występowanie w przypadku przyjmowania wszystkich dawek (w tym także małych dawek wynoszących 7,5 mg (3,75 ml) na tydz.). Jeśli u pacjenta wystąpią objawy płucne, należy rozważyć możliwość rozwoju zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jiroveci. Szczególna ostrożność wymagana jest u pacjentów z zaburzeniem czynności płuc oraz w przypadku nieaktywnych zakażeń przewlekłych (np. półpaśca, gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C) ze względu na możliwość aktywacji tych zakażeń. W przypadku zaburzenia czynności nerek może wystąpić zwiększenie stężenia metotreksatu, co może spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych. Jeśli istnieje możliwość zaburzenia czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku), należy przeprowadzać kontrole w krótszych odstępach czasu. Dotyczy to zwłaszcza przypadków, gdy jednocześnie podawane są leki zaburzające eliminację metotreksatu lub powodujące uszkodzenie nerek (np. NLPZ), albo mogące zahamować hematopoezę. Jeśli obecne są takie czynniki ryzyka jak zaburzenia czynności nerek z łagodnym zaburzeniem czynności nerek włącznie, nie zaleca się jednoczesnego podawania NLPZ. Odwodnienie także może nasilić toksyczne działanie metotreksatu. Ze względu na wpływ na układ immunologiczny metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienia i zakłócać wyniki testów immunologicznych. Nie należy podawać jednocześnie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. U pacjentów otrzymujących metotreksat w małej dawce mogą pojawić się chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy zakończyć. Jeśli nie nastąpi samoistna regresja chłoniaka, należy rozpocząć leczenie cytotoksyczne. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy usunąć wysięk z jamy opłucnej i usunąć wodobrzusze, wykonując drenaż jamy otrzewnowej. Stany powodujące odwodnienie, takie jak wymioty, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą nasilić objawy toksyczności w wyniku zwiększenia stężenia substancji czynnej. W tym przypadku należy przerwać leczenie metotreksatem do czasu ustąpienia objawów. Istotne jest ustalenie wszelkich wzrostów stężenia substancji czynnej w ciągu 48 h, inaczej mogą wystąpić nieodwracalne skutki toksycznych działań metotreksatu. Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być oznaką toksycznych działań i wymagać zaprzestania leczenia, inaczej może wystąpić krwotoczne zapalenie przewodu pokarmowego i zgon w wyniku perforacji jelita. Leczenie należy przerwać po wystąpieniu krwawych wymiotów, smolistych stolców lub pojawieniu się krwi w kale. Jeśli wystąpią ostre objawy toksyczności po podaniu metotreksatu, pacjenci mogą wymagać leczenia kwasem folinowym. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycą suplementacja kwasu foliowego lub folinowego może ograniczyć toksyczne działania metotreksatu, takie jak objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Przed rozpoczęciem suplementacji kwasu foliowego zaleca się sprawdzenie stężenia witaminy B₁₂, zwłaszcza u dorosłych w wieku powyżej 50 lat, ponieważ przyjmowanie kwasu foliowego może maskować niedobór witaminy B₁₂. Preparaty witaminowe lub inne preparaty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu. U niektórych pacjentów stosujących metotreksat zaobserwowano nadwrażliwość na światło objawiającą się nasiloną reakcją na oparzenia słoneczne. Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane z medycznego punktu widzenia. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić siebie przed intensywnym światłem słonecznym. Podczas leczenia metotreksatem może wystąpić nawrót zapalenia skóry spowodowanego napromienianiem lub oparzeniem słonecznym (reakcje z przypomnienia). Podczas napromieniania promieniami UV i jednoczesnego podawania metotreksatu zmiany łuszczycowe mogą nasilić się. Zgłaszano występowanie ciężkich, czasami śmiertelnych reakcji dermatologicznych, w tym toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (zespół Lyella) lub zespołu Stevensa-Johnsona po podaniu metotreksatu w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych. Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych metotreksatem występowały przypadki encefalopatii/leukoencefalopatii, dlatego nie można ich wykluczyć u pacjentów ze wskazaniami innymi niż onkologiczne. Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Preparat zawiera parahydroksybenzoesany metylu i etylu - może powodować reakcje alergiczne (prawdopodobnie typu późnego).

Bardzo często: brak łaknienia, nudności, wymioty, ból brzucha, stan zapalny i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny. Często: zakażenia, leukocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość, ból głowy, zmęczenie, senność, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych/zapalenie płuc (może być śmiertelne), biegunka, rumień, wysypka, świąd. Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (czasami śmiertelne), chłoniak (może być odwracalny), pancytopenia, agranulocytoza, zaburzenia hematopoezy, reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny, gorączka, dreszcze, cukrzyca, depresja, drgawki, zawroty głowy/zaburzenia równowagi, splątanie, zwłóknienie płuc, owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego, stłuszczenie, zwłóknienie i marskość wątroby, obniżenie stężenia albuminy w surowicy, ciężkie objawy toksyczności skórnej (zapalenie naczyń, opryszczkowa te zmiany skórne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka - zespół Lyella), zwiększenie częstości występowania guzków reumatycznych, bolesne nadżerki w miejscu blaszek łuszczycowych, reakcje nadwrażliwości na światło, wzmożenie pigmentacji skóry, wypadanie włosów, osłabienie procesu gojenia ran, pokrzywka, osteoporoza, bóle stawów, ból mięśni, nefropatia, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (prawdopodobnie z hematurią), bolesne oddawanie moczu (dysuria), zapalenie i owrzodzenie pochwy. Rzadko: półpasiec, niedokrwistość megaloblastyczna, wahania nastroju, niedowład połowiczy, porażenie, poważne zaburzenia widzenia, zapalenie osierdzia, wysięk w osierdziu, tamponada worka osierdziowego, incydenty zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnicza i zakrzepica mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich, zakrzep żyły siatkówki, zator płucny), niedociśnienie (hipotensja), porażenie oddechu, reakcje przypominające astmę oskrzelową (takie jak kaszel, duszność i nieprawidłowe zmiany wyników badań czynności płuc), zapalenie gardła, zapalenie trzustki, zapalenie jelit, zaburzenia wchłaniania, smoliste stolce, zapalenie dziąseł, ostre zapalenie wątroby i toksyczne uszkodzenie wątroby, nasilone zmiany pigmentacyjne paznokci, oddzielenie się płytki paznokciowej, trądzik, wybroczyny, powstawanie wylewów podskórnych (siniaków), rumień wielopostaciowy, rumieniowe wykwity skórne, możliwość nasilenia zmian łuszczycowych w przypadku jednoczesnej fototerapii UV, możliwość wystąpienia popromiennego zapalenia skóry i oparzeń słonecznych jako "reakcji z przypomnienia", złamanie kości przeciążeniowe, niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, azotemia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania. Bardzo rzadko: posocznica, zakażenia wywoływane przez wirus cytomegalii, supresja szpiku kostnego (ciężki przebieg), niedokrwistość aplastyczna, zaburzenia limfoproliferacyjne (zgłaszano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które wygasały w niektórych przypadkach po przerwaniu leczenia metotreksatem), eozynofilia, neutropenia, powiększenie węzłów chłonnych, immunosupresja, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych (ciężki objaw toksyczności), hipogammaglobulinemia, bezsenność, obrzęk mózgu, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym (paraliż, wymioty), letarg, przemijające nieznaczne zaburzenia funkcji poznawczych, psychozy, afazja, ból, osłabienie mięśni, parestezje/hipoestezja, zmiana smaku (metaliczny posmak), podrażnienie, zaburzenia mowy, nietypowe doznania w głowie, szumy uszne, retinopatia, zapalenie spojówek, zapalenie płuc wywoływane przez Pneumocystis jiroveci i inne zakażenia płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, wysięk w jamie opłucnej, toksyczne rozdęcie okrężnicy, krwawe wymioty, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby, reaktywacja przewlekłego zapalenia wątroby, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje, zapalenie gruczołów potowych, białkomocz, niepłodność, utrata popędu płciowego, impotencja, wydzielina z pochwy, ginekomastia, gorączka. Częstość nieznana: nokardioza, histoplazmoza i kryptokokoza rozsiana opryszczka pospolita, krwotoki, encefalopatia/leukoencefalopatia, krwawienie pęcherzykowe (podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach), zapalenie wątroby i niewydolność wątroby, złuszczanie skóry/złuszczające zapalenie skóry, martwica kości szczęki (wtórna do zaburzeń limfoproliferacyjnych), obrzęk. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależą od wielkości dawki oraz częstotliwości podawania metotreksatu. Ponieważ jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet w przypadku podawania małych dawek, podstawowe znaczenie ma ścisłe monitorowanie pacjentów przez lekarza prowadzącego. Większość działań niepożądanych jest odwracalnych, jeśli zostaną wcześnie wykryte. Jeśli wystąpią takie działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie i zastosować odpowiednie środki zaradcze. Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie przy zachowaniu szczególnej ostrożności, po starannym rozważeniu zapotrzebowania na leczenie i ze zwiększoną czujnością w odniesieniu do możliwego nawrotu objawów toksyczności. Należy spodziewać się, że częstość występowania, charakter i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży są takie same, jak u dorosłych.

U pacjentów leczonych metotreksatem w małej dawce należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy metotreksatem a NLPZ, zwłaszcza w przypadku zaburzenia czynności nerek. Jeśli konieczne jest leczenie skojarzone, należy kontrolować morfologię krwi i czynność nerek. Należy zachować ostrożność, jeśli NLPZ i metotreksat podano w ciągu 24 h, ponieważ w tym przypadku może dojść do wzrostu stężenia metotreksatu w osoczu i w konsekwencji zwiększenia toksyczności. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów NLPZ i kwasem salicylowym można kontynuować w trakcie kuracji metotreksatem podawanym w małej dawce, ale tylko pod ścisłym nadzorem lekarza. Pacjentów przyjmujących w czasie terapii metotreksatem leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. leflunomid, azatioprynę, sulfasalazynę i retinoidy) należy ściśle monitorować pod kątem nasilenia działań hepatotoksycznych. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania alkoholu. Regularne spożywanie alkoholu i podawanie dodatkowych leków hepatotoksycznych zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia hepatotoksycznych reakcji niepożądanych. Podawanie dodatkowych leków hematotoksycznych zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkich hematotoksycznych reakcji niepożądanych metotreksatu. Jednoczesne podawanie metamizolu i metotreksatu może nasilać hematotoksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zatem unikać jednoczesnego podawania tych leków. Należy pamiętać o interakcjach farmakokinetycznych pomiędzy metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszenie stężenia metotreksatu w surowicy) i 5-fluorouracylem (wydłużenie T_0,5 5-fluorouracylu). Salicylany, fenylobutazon, difenylohydantoina (fenytoina), barbiturany, leki uspokajające, doustne leki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne amidopiryny, sulfonamidy, tiazydowe leki moczopędne, doustne leki hipoglikemizujące, doksorubicyna i kwas p-aminobenzoesowy wypierają metotreksat z wiązania z albuminą w surowicy krwi i w ten sposób zwiększają jego biodostępność, a zatem także toksyczność (pośrednie zwiększenie dawki). Probenecyd i słabe kwasy organiczne również mogą zmniejszyć wydzielanie metotreksatu w kanalikach nerkowych i w ten sposób spowodować pośrednie zwiększenie dawki. Antybiotyki, takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna mogą w indywidualnych przypadkach powodować zmniejszenie klirensu nerkowego metotreksatu, co z kolei może prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, któremu towarzyszą objawy hematotoksyczne i gastrotoksyczne. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłaniające się antybiotyki o szerokim spektrum działania mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu lub zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, hamując rozwój flory jelitowej lub osłabiając metabolizm bakterii. W przypadku (wcześniejszego) stosowania leków, które mogą wywierać działania niepożądane na szpik kostny (np. sulfonamidów, trimetoprymu/sulfametoksazolu, chloramfenikolu, pirymetaminy), należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zaburzeń hematopoezy. Jednoczesne stosowanie leków, które mogą powodować niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidów, trimetoprymu/sulfametoksazolu), może prowadzić do zwiększenia toksyczności metotreksatu. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z istniejącym wcześniej niedoborem kwasu foliowego. Natomiast jednoczesne podawanie leków zawierających kwas folinowy albo preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Skojarzenie metotreksatu z sulfasalazyną może nasilić działanie metotreksatu, ponieważ sulfasalazyna powoduje zahamowanie syntezy kwasu foliowego. Może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, chociaż w kilku badaniach obserwowano to tylko u pojedynczych pacjentów. Cyklosporyna może zwiększyć skuteczność i toksyczność metotreksatu. W przypadku stosowania takiego skojarzenia istnieje ryzyko nadmiernego zmniejszenia odporności z ryzykiem rozrostu komórek układu limfatycznego. Stosowanie podtlenku azotu nasila wpływ metotreksatu na metabolizm kwasu foliowego, co powoduje nasilenie działań toksycznych, takich jak ciężka, nieprzewidywalna supresja szpiku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego ciężkie, nieprzewidywalne działanie neurotoksyczne. Chociaż działanie to można zmniejszyć, podając folinian wapnia, należy unikać stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może spowodować wystąpienie interakcji: podawanie metotreksatu jednocześnie z omeprazolem wydłużało czas usuwania metotreksatu przez nerki. W jednym przypadku, w którym metotreksat podawano w skojarzeniu z pantoprazolem, nastąpiło zahamowanie wydalania metabolitu 7-hydroksymetotreksatu i wystąpiły bóle mięśni oraz dreszcze. Podanie prokarbazyny podczas leczenia metotreksatem w dużych dawkach powoduje wzrost ryzyka zaburzeniem czynności nerek. W czasie leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożywania napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów z dodatkiem kofeiny, czarnej herbaty), ponieważ działanie metotreksatu może być zmniejszone przez potencjalne interakcje między metotreksatem a metyloksantynami na poziomie receptorów adenozynowych. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może powodować zwiększenie ryzyka pancytopenii. Należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego metotreksatem i lekami immunomodulującymi, szczególnie w przypadku operacji ortopedycznych, gdy ryzyko zakażenia jest wysokie. Cholestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu, zakłócając krążenie wątrobowo-jelitowe. W przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia klirensu metotreksatu. Radioterapia w czasie stosowania metotreksatu może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka martwicy tkanek miękkich lub kości. Metotreksat może spowodować zmniejszenie klirensu teofiliny - podczas jednoczesnego stosowania z metotreksatem należy monitorować stężenie teofiliny w surowicy. Podawanie metotreksatu w skojarzeniu z merkaptopuryną może powodować zwiększenie biodostępności merkaptopuryny, przypuszczalnie w wyniku zahamowania metabolizmu merkaptopuryny. Ze względu na możliwy wpływ na układ immunologiczny metotreksat może fałszować wyniki szczepień i testów (procedur immunologicznych oceniających reakcję immunologiczną). W czasie leczenia metotreksatem należy unikać jednoczesnego podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]