Jyseleca 200 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 200 mg filgotynibu w postaci maleinianu. Preparat zawiera laktozę.

Lek immunosupresyjny, konkurencyjny względem ATP i odwracalny inhibitor kinaz janusowych (JAK). JAK są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały z cytokin lub z interakcji czynnik wzrostu-receptor na błonie komórkowej. JAK1 jest ważnym mediatorem przesyłania sygnału dla cytokin zapalnych, JAK2 jest mediatorem procesów mielopoezy i erytropoezy, a JAK3 odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego i limfopoezie. W ramach ścieżek sygnałowych JAKi fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Filgotynib moduluje te ścieżki sygnałowe, nie dopuszczając do fosoforylacji ani aktywacji STAT. W badaniach biochemicznych filgotynib preferencyjnie hamował aktywność JAK1 i wykazano >5-krotnie większy potencjał działania filgotynibu względem JAK1 w porównaniu z JAK2, JAK3 i TYK2. W badaniach na komórkach ludzkich filgotynib hamował regulowaną przez JAK1/JAK3 eferentną sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokinowych dla interleukiny (IL)-2, IL-4 i IL-15, regulowanej przez JAK1/2 IL-6 oraz regulowanych przez JAK1/TYK2 interferonów typu I, z selektywnością czynnościową względem receptorów cytokinowych sygnalizujących za pośrednictwem par JAK2 lub JAK2/TYK2. Po podaniu doustnym filgotynib był szybko wchłaniany, a jego średnie C_max w osoczu obserwowano po 2-3 h od podania dawki po podaniu wielokrotnym. Stężenia filgotynibu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 2-3 dni z minimalną kumulacją po podawaniu raz na dobę. Wiązanie filgotynibu oraz metabolitu GS-829845 z białkami osocza ludzkiego jest małe (odpowiednio 55–59% oraz 39–44%). Filgotynib oraz GS-829845 są substratami transportera P-gp. Filgotynib jest w znacznym stopniu metabolizowany, głównie przez CES2, oraz w mniejszym stopniu przez CES1. Zarówno CES2, jak i CES1 tworzą GS-829845, czynny krążący metabolit, który jest ok. 10-krotnie słabszy niż związek macierzysty. Ok. 87% podanej dawki było wydalane z moczem jako filgotynib i jego metabolity, natomiast ok. 15% dawki było wydalane z kałem. Średni T_0,5 filgotynibu oraz GS-829845 w fazie końcowej wynosił odpowiednio ok. 7 h i 19 h.

Reumatoidalne zapalenie stawów: leczenie aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia; lek można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego: leczenie dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej aktywną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, u których występuje niewystarczająca odpowiedź na leczenie, którzy już nie odpowiadają na leczenie lub u których występuje nietolerancja na terapię konwencjonalną lub na lek biologiczny.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Aktywna gruźlica (TB) lub aktywne ciężkie zakażenie. Ciąża

Lek jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 1 tydz. po zakończeniu leczenia filgotynibem. Leku nie należy stosować podczas karmienia piersią. W badaniach na zwierzętach obserwowano zmniejszenie płodności, upośledzenie spermatogenezy oraz działanie histopatologiczne na męskie narządy płciowe. Dane z badań klinicznych nie wskazują, aby stosowanie filgotynibu wywierało jakikolwiek wpływ na czynność jąder - nie wykazują żadnych istotnych zmian w zakresie stężenia hormonów płciowych ani też zmian w parametrach nasienia. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u kobiet.

Doustnie. Dorośli. Terapia filgotynibem powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Reumatoidalne zapalenie stawów. Zalecana dawka to 200 mg raz na dobę. U dorosłych pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia VTE, MACE oraz nowotworu złośliwego zalecana dawka to 100 mg raz na dobę i można ją zwiększyć do 200 mg raz na dobę w przypadku niewystarczającej kontroli choroby. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Leczenie indukujące. Zalecana dawka filgotynibu w ramach leczenia indukującego to 200 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy nie wykazują odpowiedniej korzyści terapeutycznej w trakcie pierwszych 10 tyg. leczenia, w ramach dodatkowego łagodzenia objawów lek można podawać w dawce 200 mg raz na dobę przez dodatkowe 12 tyg. leczenia indukującego. Leczenie filgotynibem należy przerwać u pacjentów, którzy nie wykazują żadnej korzyści terapeutycznej po 22 tyg. leczenia. Leczenie podtrzymujące. Zalecana dawka filgotynibu w leczeniu podtrzymującym to 200 mg raz na dobę. U dorosłych pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia VTE, MACE oraz nowotworu złośliwego zalecana dawka w ramach leczenia podtrzymującego to 100 mg raz na dobę. W przypadku zaostrzenia choroby, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych oraz rozpoczynanie lub przerwanie podawania leku. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia. Następujące parametry laboratoryjne: bezwzględną liczbę neutrofili (ANC), bezwzględną liczbę limfocytów (ALC) i stężenie hemoglobiny (Hb) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorować zgodnie z rutynowymi zasadami postępowania. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli ANC wynosi <1 × 10⁹ komórek/l; leczenie można wznowić, gdy ANC ponownie przekroczy tę wartość. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli ALC wynosi <0,5 × 10⁹ komórek/l; leczenie można wznowić, gdy ALC ponownie przekroczy tę wartość. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli wartość Hb wynosi <8 g/dl; leczenie można wznowić, gdy wartość Hb ponownie przekroczy tę wartość. Parametry lipidowe należy oznaczyć 12 tyg. po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii. Szczególne grupy pacjentów.  U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 65 lat i starszych, zalecana dawka to 100 mg raz na dobę i można ją zwiększyć do 200 mg raz na dobę w przypadku niewystarczającej kontroli choroby. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku 65 lat i starszych, zalecana dawka w ramach leczenia indukującego to 200 mg raz na dobę oraz 100 mg raz na dobę w ramach leczenia podtrzymującego. W przypadku zaostrzenia choroby, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Nie zaleca się stosowania filgotynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych z uwagi na brak danych dla tej populacji. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CCr ≥60 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr od 15 do <60 ml/min) zaleca się podawanie filgotynibu w dawce 100 mg raz na dobę. Stosowanie filgotynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CCr <15 ml/min) i w związku z tym nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Stosowanie filgotynibu nie było badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) i w związku z tym nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności filgotynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Lek można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia. Nie badano czy tabletki mogą być dzielone, kruszone lub żute, w związku z czym zaleca się, aby tabletki połykać w całości.

Filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów: w wieku 65 lat i starszych; z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości); z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Nie zaleca się stosowania filgotynibu w skojarzeniu z innymi silnymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklosporyna, takrolimus, lekami biologicznymi ani innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia addytywnego działania immunosupresyjnego. Ze względu na ryzyko wystąpienia zakażeń (w tym ciężkich zakażeń i zakażeń oportunistycznych) przed rozpoczęciem stosowania filgotynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia u pacjentów: z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem; którzy byli narażeni na TB; z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie; którzy mieszkali lub podróżowali po terenach endemicznego występowania TB lub grzybic, lub ze współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do zakażeń. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu filgotynibem. Jeśli podczas leczenia filgotynibem wystąpi zakażenie, pacjenta należy dokładnie monitorować i jeśli pacjent nie odpowiada na standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe, czasowo przerwać leczenie filgotynibem. Leczenie filgotynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia. Ze względu na większą częstość występowania zakażeń u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów na cukrzycę, należy zachować ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku oraz pacjentów na cukrzycę. W przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem pacjenci powinni zostać zbadani w kierunku gruźlicy. U pacjentów z utajoną gruźlicą, przed rozpoczęciem stosowania filgotynibu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjentów, w tym pacjentów u których przed rozpoczęciem leczenia uzyskano ujemny wynik badania w kierunku utajonej postaci gruźlicy, należy monitorować pod kątem występowania objawów gruźlicy. Podczas badań klinicznych zgłaszano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażenia wirusem Herpes (np. półpasiec). W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów ryzyko wystąpienia półpaśca wydawało się być wyższe u kobiet, pacjentów pochodzenia azjatyckiego, pacjentów w wieku ≥50 lat, pacjentów, u których występował półpasiec w wywiadzie, pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie oraz pacjentów leczonych filgotynibem w dawce 200 mg raz na dobę. Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, należy czasowo przerwać leczenie filgotynibem do czasu wyleczenia. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem i w jego trakcie, należy wykonywać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby oraz monitorować pacjentów pod kątem reaktywacji wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Pacjenci, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B, byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Chłoniaka oraz inne nowotwory złośliwe obserwowano u pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym filgotynib. W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (inny inhibitor JAK), z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania nowotworów złośliwych, w szczególności raka płuc, chłoniaka oraz raka skóry niebędącego czerniakiem (NMSC) podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy którzy palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. obecny lub w wywiadzie nowotwór złośliwy), filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. Rak skóry niebędący czerniakiem NMSC zgłaszano u pacjentów leczonych filgotynibem. U wszystkich pacjentów, w szczególności u tych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry, zaleca się okresowe badania skóry. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je czasowo przerwać u pacjentów z ANC <1 × 10⁹ komórek/l, ALC <0,5 × 10⁹ komórek/l lub stężeniem Hb <8 g/dl, obserwowanym w badaniach przeprowadzanych rutynowo podczas leczenia pacjenta. Nie zaleca się stosowania żywych szczepionek podczas leczenia filgotynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem zaleca się, aby u pacjentów przeprowadzono wszystkie szczepienia, w tym profilaktyczne szczepienie przeciwko półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień. Leczenie filgotynibem było związane z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego oraz lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), podczas gdy stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL) uległo nieznacznemu zwiększeniu. Stężenie cholesterolu LDL powróciło do wartości sprzed leczenia u większości pacjentów, którzy rozpoczęli terapię statynami podczas stosowania filgotynibu. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność i śmiertelność związane z chorobami układu sercowo-naczyniowego. W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem wystąpienia ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zdefiniowaną jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu oraz udar nieprowadzący do zgonu, podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF. W związku z tym u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości długotrwale palili papierosy, lub u pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub u pacjentów innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. Ze względu na ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz zatorowości płucnej (PE) u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia VTE, innymi niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego, filgotynib należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka wystąpienia VTE, inne niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego, obejmują wcześniejsze wystąpienie VTE, planowany poważny zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie dwuskładnikowych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub zastępczej terapii hormonalnej, wrodzone zaburzenia krzepnięcia. W trakcie leczenia filgotynibem pacjentów należy poddawać okresowo ponownej ocenie w celu oceny zmian ryzyka wystąpienia VTE. Należy niezwłocznie dokonać oceny pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wystąpienia VTE oraz przerwać leczenie filgotynibem u pacjentów z podejrzeniem VTE, niezależnie od dawki. Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat oraz starszych filgotynib należy stosować u tych pacjentów wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub uzyskać pomoc medyczną w przypadku
wystąpienia objawów ciężkiego zakażenia, takich jak:
- gorączka i objawy zakażenia dróg moczowych (częstsze oddawanie moczu niż zazwyczaj,
  ból lub dyskomfort podczas oddawania moczu lub ból pleców). Zakażenia dróg moczowych
  występują często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób) i czasami mogą mieć
  ciężki przebieg.
- zakażenie płuc (zapalenie płuc): objawy mogą obejmować utrzymujący się kaszel, gorączkę,
  duszność oraz zmęczenie. To działanie występuje niezbyt często (może występować nie częściej
  niż u 1 na 100 osób).
- półpasiec (Herpes Zoster): objawy mogą obejmować bolesną wysypkę skórną z pęcherzami.
  To działanie występuje niezbyt często (może występować nie częściej niż u 1 na 100 osób).
- zakażenie krwi (posocznica): niezbyt często (może występować nie częściej niż u 1 na
  100 osób).

Inne działania niepożądane
Należy skontaktować się z lekarzem w razie zauważenia któregokolwiek z poniższych działań
niepożądanych:

Często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- zakażenia gardła i nosa
- zawroty głowy
- nudności

Badania krwi mogą wykazać:
- mała liczba białych krwinek (limfocytów)

Niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- uczucie wirowania w głowie (zawroty głowy)

Badania krwi mogą wykazać:
- mała liczba białych krwinek (neutrofili)
- zwiększenie aktywności enzymu z mięśni o nazwie fosfokinaza kreatyninowa
- zwiększenie stężenia tłuszczu we krwi (cholesterolu)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Filgotynib jest metabolizowany głównie przez karboksylesterazę 2 (CES2), której działanie w warunkach in vitro może być hamowane przez takie leki, jak fenofibrat, karwedilol, diltiazem lub symwastatyna. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane. Filgotynib nie jest klinicznie istotnym inhibitorem ani induktorem enzymów lub transporterów często biorących udział w interakcjach, np. enzymów cytochromu P450 (CYP) oraz UDP-glukuronylotransferaz (UGT). Wyniki badań in vitro dotyczących możliwości indukowania CYP2B6 przez filgotynib są nierozstrzygające. Nie można wykluczyć działania indukującego in vivo. Wyniki badań in vitro dotyczących możliwości indukowania lub hamowania CYP1A2 przez filgotynib są nierozstrzygające. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających interakcje z substratami CYP1A2, w związku z czym nieznany jest możliwy wpływ jednoczesnej indukcji ani hamowania CYP1A2 przez filgotynib. Zaleca się ostrożność w razie podawania filgotynibu razem z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym. W klinicznym badaniu farmakologicznym nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę złożonego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel podawanego równocześnie z filgotynibem, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.

Swedish Orphan Biovitrum Sp.z o.o., Oddział w Polsce
AI. Jerozolimskie 96
00-807 Warszawa
22-206-98-63
[email protected]
www.sobi.com