Kadcyla 100 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji

1 fiolka zawiera 100 mg (160 mg) proszku do sporządzenia 5 ml (8 ml) koncentratu roztworu trastuzumabu emtanzyny o stężeniu 20 mg/ml do infuzji po rozpuszczeniu.

Lek przeciwnowotworowy. Koniugat trastuzumab emtanzyna jest koniugatem przeciwciała z lekiem, który zawiera trastuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-HER2 IgG1, związane kowalencyjnie z DM1 (pochodna majtanzyny, inhibitor mikrotubul) poprzez stabilny łącznik tioeterowy MCC (4-[N-maleimidometylo] cykloheksano-1-karboksylan). Emtanzyna jest kompleksem MCC-DM1. Sprzężenie DM1 z trastuzumabem powoduje selektywne działanie leków cytotoksycznych przeciw komórkom nowotworowym wykazującym nadmierną ekspresję HER2, a tym samym zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie DM1 bezpośrednio w komórkach rakowych. Po połączeniu z HER2, koniugat trastuzumab emtanzyna ulega internalizacji za pośrednictwem receptora, a następnie degradacji lizosomalnej, powodując uwolnienie katabolitów zawierających DM1 (przede wszystkim lizynę-MCC-DM1). Mechanizm działania koniugatu trastuzumab emtanzyna wynika z aktywności trastuzumabu i DM1. Koniugat trastuzumab emtanzyna, tak jak trastuzumab, łączy się z domeną IV zewnątrzkomórkowej domeny (ECD) receptora, a także z receptorami Fcγ i dopełniaczem C1q. Ponadto hamuje aktywność domeny ECD receptora HER2, hamując przekazywanie sygnału szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3-K) i pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w ludzkich komórkach raka piersi wykazujących nadmierną ekspresję HER2. DM1 łączy się z tubuliną. Hamując polimeryzację tubuliny zarówno DM1, jak i trastuzumab emtanzyna, powodują zatrzymanie komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórek na drodze apoptozy. Łącznik MCC ogranicza ogólnoustrojowe uwalnianie DM1 i zwiększa jego stężenie w miejscu docelowym. Koniugat trastuzumab emtanzyna ulega dekoniugacji, a następnie jest katabolizowany na zasadzie proteolizy w lizosomach komórek. DM1 jest metabolizowany przede wszystkim przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5. T_0,5 trastuzumabu wynosi ok. 4 dni. Nie obserwowano kumulacji koniugatu trastuzumab emtanzyna po wielokrotnym podaniu wlewów dożylnych w odstępie 3-tygodniowym. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu emtanzyny.

Monoterapia w adiuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium, u których występuje inwazyjna choroba resztkowa w piersi i (lub) przerzuty w węzłach chłonnych, po przedoperacyjnej terapii zawierającej taksoid i lek anty-HER2. Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim, nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, poddanych wcześniej terapii trastuzumabem i taksoidem, w połączeniu lub oddzielnie. Pacjenci po wcześniejszym leczeniu z powodu miejscowo zaawansowanej lub uogólnionej postaci choroby lub pacjenci, u których wystąpił nawrót choroby w trakcie lub przed upływem 6 mies. od zakończenia leczenia uzupełniającego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub pozostałe składniki preparatu.

Nie zaleca się stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Kobiety przed zajściem w ciążę powinny zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu. Natomiast chore, które zaszły w ciążę, powinny natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli kobietę ciężarną poddaje się terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna, zaleca się ścisłe monitorowanie przez wielodyscyplinarny zespół. Trastuzumab może powodować uszkodzenie lub zgon płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. U dzieci kobiet ciężarnych poddanych terapii preparatem stwierdzono przypadki małowodzia, niektóre z nich prowadzące do śmiertelnej hipoplazji płuc. DM1, cytotoksyczny składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, może wykazywać działanie teratogenne i potencjalnie embriotoksyczne. Kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna. Pacjentki mogą rozpocząć karmienie piersią po 7 miesiącach od zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii preparatem oraz przez 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna. Mężczyźni lub ich partnerki powinni również stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Dożylnie. Preparat powinien być przepisywany przez lekarza i podawany pod nadzorem personelu medycznego, który ma doświadczenie w leczeniu chorych na nowotwory (np. przygotowanego do leczenia reakcji alergicznych/anafilaktycznych na wlew oraz w warunkach zapewniających pełny i natychmiastowy dostęp do sprzętu niezbędnego do przeprowadzenia resuscytacji). Pacjenci otrzymujący koniugat trastuzumab emtanzyna powinni mieć HER2-dodatniego raka -wynik 3 + w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub stosunek ≥2,0 w badaniu hybrydyzacji in situ (ISH) lub w badaniu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Badania należy wykonać za pomocą testów do diagnostyki in vitro (IVD) z oznaczeniem CE. W przypadku niedostępności testu CE IVD badanie należy wykonać za pomocą innego zwalidowanego testu. Leki stosowane w przypadku alergicznych/anafilaktycznych reakcji na wlew, a także sprzęt ratowniczy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia. W celu uniknięcia błędów w podawaniu leku ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym i podawanym lekiem jest Kadcyla (koniugat trastuzumab emtanzyna) a nie inny lek zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab derukstekan). Zalecaną dawką koniugatu trastuzumab emtanzyna jest 3,6 mg/kg mc. podawaną w formie wlewu dożylnego co 3 tyg. (cykl 21-dniowy). Dawkę początkową należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. Należy ściśle monitorować miejsce wkłucia ze względu na możliwość podskórnego przenikania leku podczas podawania. Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano przypadki opóźnionego uszkodzenia lub martwicy naskórka po wynaczynieniu. Jeśli wcześniejszy wlew był dobrze tolerowany, kolejne dawki można podawać w 30-minutowych wlewach. Pacjenci powinni być obserwowani w trakcie infuzji i przez co najmniej 30 minut po jej zakończeniu. Szybkość wlewu należy zmniejszyć lub przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z infuzją. W przypadku zagrażających życiu reakcji na wlew należy zakończyć terapię trastuzumabem emtanzyną. W przypadku pominięcia podania planowanej dawki, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe; nie należy czekać do następnego cyklu. Schemat podawania należy skorygować w celu utrzymania 3-tygodniowego odstępu pomiędzy dawkami. Następną dawkę należy podać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Postępowanie w przypadku objawowych działań niepożądanych może wiązać się z okresowym przerwaniem terapii, zmniejszeniem dawki lub zakończeniem leczenia. Czas trwania leczenia. Wczesne stadium raka piersi (EBC). Pacjenci powinni otrzymywać leczenie łącznie przez 14 cykli, chyba, że nastąpi nawrót choroby lub niemożliwe do opanowania działania toksyczne. Rak piersi z przerzutami (MBC). Pacjenci powinni otrzymywać leczenie do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do opanowania działań toksycznych. Modyfikacja dawki. Postępowanie w przypadku objawowych działań niepożądanych może wiązać się z okresowym przerwaniem terapii, zmniejszeniem dawki lub zakończeniem leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna. Nie należy zwiększać dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna po jej redukcji. Schemat redukcji dawki (dawka początkowa 3,6 mg/kg mc.): pierwsze zmniejszenie dawki 3 mg/kg mc.; drugie zmniejszenie dawki 2,4 mg/kg mc.; jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki należy przerwać leczenie. Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC. Małopłytkowość: stopień 2.–3. w dniu wyznaczonego podania leku (25 000 do <75 000/mm³) - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia ≤1. (≥75 000/mm³), a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie. Jeśli u pacjenta konieczne jest dwukrotne opóźnienie podania leku z powodu małopłytkowości, należy rozważyć zmniejszenie dawki o jeden poziom; stopień 4. w dowolnym momencie <25 000/mm³ - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia ≤1. (≥75 000/mm³), a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT): stopień 2.-3. (>3,0 do ≤20 x GGN w dniu wyznaczonego podania leku - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AlAT zmniejszy się do stopnia ≤1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom; stopień 4. (>20 x GGN w dowolnym momencie) - zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT): stopień 2. (>3,0 do ≤5 x GGN w dniu wyznaczonego podania leku) - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT zmniejszy się do stopnia ≤1., a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie; stopień 3. (>5 do ≤20 x GGN w dniu wyznaczonego podania leku) - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT zmniejszy się do stopnia ≤1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom; stopień 4. (>20 x GGN w dowolnym momencie) - zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Hiperbilirubinemia: TBILI >1,0 do ≤2,0 x GGN w dniu wyznaczonego podania leku - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do ≤1,0 x GGN, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom; TBILI >2 x GGN w dowolnym momencie - zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI): aminotransferazy w surowicy >3 x GGN i jednocześnie bilirubina całkowita >2 x GGN - definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy braku innej prawdopodobnej przyczyny wzrostu stężenia enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, np. przerzutów do wątroby lub jednocześnie przyjmowanych leków. Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH): wszystkie stopnie nasilenia - definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Zaburzenia czynności lewej komory serca: LVEF <45% - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna, powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg.; jeśli wartość LVEF <45% potwierdzi się, zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna; LVEF 45% do <50%, przy czym zmniejszenie wynosi ≥10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej (przed rozpoczęciem leczenia preparatem) - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna, powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg.; jeśli LVEF nadal wynosi <50% i nie wróciła do wartości mieszczących się w zakresie <10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej, należy zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna; LVEF 45% do <50%, przy czym zmniejszenie wynosi <10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej (przed rozpoczęciem leczenia preparatem) - kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna, powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg.; LVEF ≥50% - kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Neuropatia obwodowa: stopień 3.- 4. - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu ustąpienia neuropatii obwodowej do stopnia ≤2. Niewydolność serca: objawowa CHF, LVSD stopnia 3.- 4. lub niewydolność serca stopnia 3.- 4. lub niewydolność serca stopnia 2., której towarzyszy LVEF <45% - zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Toksyczny wpływ na płuca: śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub zapalenie płuc - definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Zapalenie płuc spowodowane radioterapią: stopień 2. - zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna, jeśli zdarzenie nie ustąpi pod wpływem standardowego leczenia; stopień 3.– 4. - zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Modyfikacje dawki u pacjentów z MBC. Małopłytkowość: stopień 3. (25 000 do <50 000/mm³) - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia ≤1. (≥75 000/mm³), a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie; stopień 4. (<25 000/mm³) - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia ≤1. (≥75 000/mm³), a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT/AlAT): stopień 2. (>2,5 do ≤5 x GGN) - stosować dawkę na tym samym poziomie; stopień 3. (>5 do ≤20 x GGN) - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT/AlAT zmniejszy się do stopnia ≤2., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom; stopień 4. (>20 x GGN) - zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Hiperbilirubinemia: stopień 2. (>1,5 do ≤3 x GGN) - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do stopnia ≤1., a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie; stopień 3. (>3 do ≤10 x GGN) - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do stopnia ≤1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom; stopień 4. (>10 x GGN) - zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI): aminotransferazy w surowicy >3 x GGN i jednocześnie bilirubina całkowita >2 x GGN - definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy braku innej prawdopodobnej przyczyny wzrostu stężenia enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, np. przerzutów do wątroby lub jednocześnie przyjmowanych leków. Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH): wszystkie stopnie nasilenia - definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Zaburzenia czynności lewej komory serca: objawowa CHF - zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna; LVEF <40% - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna, powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg.; jeśli wartość LVEF <40% potwierdzi się, zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna; LVEF 40% do ≤45%, przy czym zmniejszenie wynosi ≥10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna, powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg.; jeśli wartość LVEF nie powróciła do wartości mieszczących się w zakresie 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej, zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna; LVEF 40% do ≤45%, przy czym zmniejszenie wynosi <10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej - kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna, powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg.; LVEF >45% - kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Neuropatia obwodowa: Stopień 3.-4. - nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu ustąpienia neuropatii obwodowej do stopnia ≤2. Toksyczność płucna: śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub zapalenie płuc - definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Opóźnienie lub pominięcie podania. W przypadku pominięcia podania planowanej dawki, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe; nie czekając do następnego cyklu. Schemat podawania należy skorygować w celu utrzymania 3-tyg. odstępu pomiędzy dawkami. Następną dawkę należy podać zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Neuropatia obwodowa. Terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna należy czasowo przerwać u chorych, u których stwierdzono neuropatię obwodową w stopniu 3. lub 4., aż do momentu uzyskania stopnia ≤2. W przypadku wznowienia terapii można rozważyć redukcję dawki zgodnie z postępowaniem przedstawionym w schemacie redukcji dawki. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat, gdyż w tej populacji nie stwierdza się rozsianego raka piersi(MBC). Szczególne grupy pacjentów. Terapię należy czasowo przerwać u chorych, u których stwierdzono neuropatię obwodową w stopniu 3. lub 4., aż do momentu uzyskania stopnia ≤2.; w przypadku wznowienia terapii można rozważyć redukcję dawki zgodnie z postępowaniem przedstawionym w schemacie redukcji dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat; nie ma wystarczających danych, pozwalających na określenie bezpieczeństwa i skuteczności terapii u pacjentów w wieku ≥75 lat. Jednak w badaniach u chorych w wieku ≥65 lat wykazano tendencję do częstszego występowania działań niepożądanych stopnia 3., 4. i 5., ciężkich działań niepożądanych i zdarzeń prowadzących do przerwania lub wstrzymania stosowania leku, ale z podobną częstością występowania działań niepożądanych stopnia 3. i wyższego sklasyfikowanych jako związane z lekiem. Nie wymaga się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek; nie można określić potencjalnej konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, dlatego należy dokładnie monitorować tych chorych. Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Koniugat trastuzumab emtanzyna nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby; należy zachować ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na znaną hepatotoksyczność zaobserwowaną w trakcie leczenia. Sposób podania. Preparat powinien zostać rozpuszczony i rozcieńczony przez personel medyczny i podany w formie wlewu dożylnego. Nie wolno podawać leku w szybkim wstrzyknięciu lub w bolusie.

Podczas stosowania leku najczęstszym działaniem niepożądanym była małopłytkowość. Ryzyko wystąpienia małopłytkowości jest większe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Przed każdym podaniem dawki leku należy monitorować liczbę płytek krwi. Pacjenci z małopłytkowością (≤100 000/mm³) oraz pacjenci stosujący leczenie przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, heparynę, heparyny drobnocząsteczkowe) powinni być ściśle monitorowani podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna. Nie badano koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów z liczbą płytek krwi ≤100 000/mm³ przed rozpoczęciem terapii. W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi do poziomu odpowiadającemu małopłytkowości stopnia 3. lub większego (<50 000/mm³) nie należy stosować koniugatu trastuzumab emtanzyna do momentu powrotu liczby płytek krwi do stopnia 1. (≥75 000/mm³). Zgłaszano przypadki zdarzeń krwotocznych, w tym krwotoku w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego i przewodu pokarmowego; jeśli  jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych jest konieczne, należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie. Obserwowano występowanie hepatotoksyczności, przede wszystkim pod postacią bezobjawowego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było zasadniczo przemijające, osiągając największe nasilenie w 8. dobie po podaniu preparatu, a następnie obserwowano zmniejszenie do stopnia 1. lub ustąpienie tego efektu przed następnym cyklem. Stwierdzono również skumulowany wpływ na aminotransferazy (odsetek pacjentów z nieprawidłowościami dotyczącymi AlAT/AspAT w stopniu 1.–2. wzrastał w kolejnych cyklach). W większości przypadków u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz w ciągu 30 dni od podania ostatniej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna następowała poprawa w postaci zmniejszenia efektu do stopnia 1. lub powrotu do wartości prawidłowych. U pacjentów poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna obserwowano ciężkie zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych, w tym guzkowy przerost regeneracyjny (NRH) wątroby oraz przypadki zgonów z powodu polekowego uszkodzenia wątroby; wpływ mogły mieć również choroby współistniejące i (lub) jednocześnie stosowane leki o znanym potencjale hepatotoksycznym. Czynność wątroby należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz przed podaniem kolejnych dawek. Pacjenci z podwyższoną aktywnością AlAT (np. związaną z przerzutami do wątroby) przed rozpoczęciem leczenia mogą być predysponowani do uszkodzenia wątroby i większego ryzyka wystąpienia toksyczności wątrobowej w stopniu 3.–5. lub wystąpienia podwyższonych wyników prób wątrobowych. Przypadki guzkowego przerostu regeneracyjnego (NRH) rozpoznano, pobierając biopsje wątroby. NRH może prowadzić do nadciśnienia wrotnego bez marskości. Rozpoznanie NRH można potwierdzić wyłącznie za pomocą badania histopatologicznego. Wystąpienie NRH należy wziąć pod uwagę u wszystkich chorych z klinicznymi objawami nadciśnienia wrotnego i (lub) obrazem podobnym do marskości wątroby widocznym w tomografii komputerowej (TK) wątroby, ale z prawidłową aktywnością aminotransferaz i bez innych cech marskości wątroby. W przypadku rozpoznania NRH należy przerwać terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Preparatu nie badano u pacjentów z aktywnością aminotransferaz w surowicy >2,5 x GGN (górna granica normy) lub stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku aktywności aminotransferaz w surowicy >3 x GGN oraz jednocześnie stężenia bilirubiny całkowitej >2 x GGN należy zakończyć terapię preparatem. Należy zachować ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Notowano przypadki neuropatii obwodowej, głównie stopnia 1. i w większości czuciowej. Pacjentów z MBC z neuropatią obwodową stopnia ≥3. oraz pacjentów z EBC z neuropatią obwodową stopnia ≥2. przed rozpoczęciem leczenia wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. Leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna u chorych z neuropatią obwodową stopnia 3. lub 4. należy tymczasowo przerwać do momentu ustąpienia objawów bądź zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤2. Chorych należy regularnie monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i (lub) podmiotowych objawów neurotoksyczności. Podczas leczenia istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dysfunkcji lewej komory. U chorych leczonych trastuzumabem emtanzyną obserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) <40%, dlatego istnieje ryzyko wystąpienia objawowej zastoinowej niewydolności serca. Do czynników ryzyka powikłań kardiologicznych należą: starszy wiek (>50 lat), początkowo niska wartość LVEF (<55%), mała wartość LVEF przed terapią lub po stosowaniu paklitakselu w leczeniu uzupełniającym, wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, wcześniejsza terapia antracyklinami oraz wysoki wskaźnik BMI (>25 kg/m²). Należy wykonywać standardowe badania oceniające czynność serca (echokardiogram lub wielobramkową angiografię radioizotopową, MUGA) przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach czasu (np. co 3 mies.). W przypadku wystąpienia dysfunkcji lewej komory serca należy odroczyć podanie kolejnej dawki lub zakończyć terapię. Do badań klinicznych włączano pacjentów z wyjściową wartością LVEF wynoszącą ≥50%. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono chorych z zastoinową niewydolnością serca, ciężkimi, wymagającymi leczenia zaburzeniami rytmu serca, zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną w ciągu 6 mies. przed randomizacją lub z dusznością spoczynkową spowodowaną zaawansowaną chorobą nowotworową. W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD), w tym zapalenia płuc; niektóre z nich prowadziły do ostrej niewydolności oddechowej lub zakończyły się zgonem. Objawy obejmowały duszność, kaszel, zmęczenie i nacieki zapalne w płucach. Należy zakończyć leczenie preparatem u pacjentów, u których rozpoznano ILD lub śródmiąższowe zapalenie płuc, z wyjątkiem zapalenia płuc po radioterapii w leczeniu adiuwantowym, kiedy to leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna należy definitywnie zakończyć w przypadku zdarzenia stopnia ≥3. lub zdarzenia stopnia 2. niereagującego na standardowe leczenie. U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej, chorobami towarzyszącymi i u pacjentów otrzymujących jednocześnie radioterapię płuc może występować zwiększone ryzyko powikłań płucnych. Nie badano wpływu terapii koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu wystąpienia reakcji związanej z wlewem; nie zaleca się terapii tym lekiem w tej grupie pacjentów. Terapię należy przerwać u pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja związana z wlewem, aż do ustąpienia objawów. Ponowne włączenie terapii należy rozważyć na podstawie klinicznej oceny stopnia nasilenia reakcji. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją zagrażających życiu. Nie badano wpływu terapii koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu nadwrażliwości; nie zaleca się stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u tych chorych. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nadwrażliwości/reakcji alergicznych, których objawy mogą być takie same jak w przypadku reakcji związanej z wlewem; obserwowano ciężkie reakcje anafilaktyczne. Jeśli wystąpi nadwrażliwość (z nasileniem reakcji podczas kolejnych wlewów), należy zakończyć leczenie koniugatu trastuzumab emtanzyna. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Wynaczynienie koniugatu trastuzumab emtanzyna podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból. Wyjątkowo mogą wystąpić przypadki nasilonych zmian w obrębie tkanek i martwica naskórka. Jeśli dojdzie do wynaczynienia, infuzję należy natychmiast zakończyć, a pacjenta należy regularnie badać, ponieważ martwica może wystąpić w ciągu kilku dni lub kilku tygodni po infuzji. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej ciężkich działań
niepożądanych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką.

Występujące bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
- Lek Kadcyla może powodować zapalenie wątroby lub uszkodzenie komórek wątrobowych, co
  może prowadzić do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych we krwi. Jednak w
  większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych podczas leczenia
  lekiem Kadcyla jest niewielkie, przemijające, nie powoduje żadnych objawów i nie wpływa na
  czynność wątroby.
- Niespodziewane zasinienie lub krwawienie (np. z nosa).
- Mrowienie, ból, drętwienie, swędzenie, lub kłucie w obrębie dłoni i stóp. Objawy te mogą
  wskazywać na uszkodzenie nerwów.

Występujące często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób):
- Zaczerwienienie skóry, dreszcze, gorączka, trudności w oddychaniu, niskie ciśnienie tętnicze
  lub przyspieszone tętno w trakcie wlewu lub w ciągu 24 godzin po zakończeniu wlewu – są to
  reakcje nazywane reakcjami związanymi z wlewem.
- Mogą wystąpić problemy z sercem, które u większości pacjentów przebiegają bezobjawowo.
  Jeżeli objawy występują, są to zazwyczaj: kaszel, duszność w czasie spoczynku lub w trakcie
  snu na płaskim podłożu, ból w klatce piersiowej, obrzęk kostek lub rąk, uczucie szybkiego lub
  niemiarowego bicia serca (kołatanie serca).

Występujące niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób):
- Zapalenie płuc może powodować problemy z oddychaniem, takie jak duszność (w czasie
  spoczynku lub podczas wykonywania jakiejkolwiek aktywności), kaszel lub napady suchego
  kaszlu - są to objawy świadczące o zapaleniu płuc.
- Zażółcenie skóry i białkówek oczu (żółtaczka) - mogą świadczyć o ciężkim uszkodzeniu
  wątroby.
- Mogą wystąpić reakcje alergiczne i u większości pacjentów mają one łagodne objawy takie jak
  świąd lub uczucie ucisku w klatce piersiowej. W cięższych przypadkach mogą wystąpić: obrzęk
  twarzy lub języka, trudności w połykaniu lub oddychaniu

Częstość nieznana:
- Jeśli roztwór do infuzji z lekiem Kadcyla wycieknie do miejsca wokół miejsca infuzji, u
  pacjenta może wystąpić ból, przebarwienie skóry, pęcherze i oddzielanie się skóry (martwica
  skóry). Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką.

Jeśli wystąpi którekolwiek z wymienionych wyżej ciężkich działań niepożądanych, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką.

Pozostałe działania niepożądane

Występujące bardzo często
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (stwierdzone w badaniu krwi)
- wymioty
- biegunka
- suchość w jamie ustnej
- zakażenie układu moczowego
- zaparcia
- ból brzucha
- kaszel
- duszność
- zapalenie jamy ustnej
- zaburzenia snu
- bóle mięśni lub stawów
- gorączka
- ból głowy
- uczucie zmęczenia
- osłabienie

Występujące często
- dreszcze lub objawy grypopodobne
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi (stwierdzone w badaniu krwi)
- wysypki skórne
- zmniejszenie liczby białych krwinek (stwierdzone w badaniach krwi)
- suchość spojówek, nadmierne łzawienie lub niewyraźne widzenie
- zaczerwienie lub zakażenie oczu
- niestrawność
- obrzęk kończyn
- krwawienie z dziąseł
- wzrost ciśnienia krwi
- zawroty głowy
- zaburzenia smaku
- świąd
- zaburzenia pamięci
- łysienie
- zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa)
- zaburzenia paznokci

Występujące niezbyt często
- Lek Kadcyla może również powodować tak zwany guzkowy przerost regeneracyjny wątroby.
  Zaburzenie to zmienia strukturę miąższu wątroby. W wątrobie pacjentów powstają liczne guzki,
  które mogą zmienić jej funkcjonowanie. Z czasem mogą wystąpić objawy, takie jak uczucie
  wzdęcia lub wodobrzusze wywołane gromadzeniem się płynu lub krwawieniem ze zmienionych
  naczyń krwionośnych przełyku lub odbytnicy.
- W przypadku wynaczynienia leku Kadcyla w okolicy miejsca wkłucia może wystąpić bolesność,
  zaczerwienie skóry lub obrzęk.

Jeśli u pacjenta wystąpi działanie niepożądane po zakończeniu terapii lekiem Kadcyla, należy
poinformować lekarza lub pielęgniarkę o wcześniejszym leczeniu lekiem Kadcyla.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania”
wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić
więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Wyniki badań dotyczących metabolizmu, przeprowadzone w warunkach in vitro w mikrosomach ludzkiej wątroby, wskazują, że DM1 jest metabolizowany przede wszystkim przez enzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, atazanawiru, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu), ponieważ może to zwiększać stężenie DM1 i toksyczność. Należy rozważyć stosowanie alternatywnego preparatu, który nie hamuje lub hamuje w bardzo małym stopniu CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, o ile to możliwe, należy rozważyć opóźnienie podania koniugatu trastuzumab emtanzyna, aż do momentu usunięcia inhibitorów CYP3A4 z krążenia (około 3 czasy półtrwania inhibitorów). Natomiast jeżeli jednocześnie stosuje się silny inhibitor CYP3A4, a terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna nie można opóźnić, w takich przypadkach należy ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych.

Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 28
02-672 Warszawa
22-345-18-88
[email protected]
www.roche.pl