Kaletra 80 mg/ml+20 mg/ml roztwór doustny

1 tabl. powl. zawiera 100 mg lopinawiru i 25 mg rytonawiru lub 200 mg lopinawiru i 50 mg rytonawiru. 1 ml roztworu doustnego zawiera 80 mg lopinawiru oraz 20 mg rytonawiru. Roztwór zawiera alkohol, syrop kukurydziany o dużej zawartości fruktozy, glikol propylenowy, polioksyetylenowany olej rycynowy, acesulfam potasu.

Przeciwwirusowy efekt preparatu jest wynikiem działania lopinawiru. Lopinawir jest inhibitorem proteazy HIV-1 i HIV-2 i zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol, wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząstek wirusa, które nie są zdolne do zapoczątkowania kolejnego zakażenia. Rytonawir nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Średnie maksymalne stężenie (C_max) lopinawiru we krwi jest osiągane około 4 h po podaniu. Lopinawir wiąże się z białkami osocza w 98-99%. Jest metabolizowany przede wszystkim w wyniku reakcji oksydacji. Lopinawir jest głównie metabolizowany w wątrobie z udziałem systemu cytochromu P-450, prawie całkowicie przez izoenzym CYP3A4. Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem CYP3A4, hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie we krwi. Do głównych metabolitów lopinawiru należy para epimerów o działaniu przeciwwirusowym - 4-oksometabolit i 4-hydroksymetabolit. Około 2,2% i 19,8% podanej dawki jest wydalane w niezmienionej postaci odpowiednio z moczem i kałem. Efektywny T_0,5 (oznaczony w okresie między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) lopinawiru w czasie trwającej 12 h przerwy w dawkowaniu wynosi 5-6 h.

W skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 2 lat (w wieku od 14 dni i starszych w przypadku roztworu doustnego). Wybór preparatu do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka niewydolność wątroby. Preparat zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Preparatu nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu może spowodować poważne i (lub) zagrażające życiu zdarzenia niepożądane: alfuzosyna (ryzyko znacznego niedociśnienia tętniczego, jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane), ranolazyna (ryzyko ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych), amiodaron, dronedaron (ryzyko zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich działań niepożądanych), kwas fusydowy (jednoczesne stosowanie z preparatem jest przeciwwskazane w zakażeniach dermatologicznych), neratynib (zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych), wenetoklaks (ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki), kolchicyna (ryzyko ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby), astemizol, terfenadyna (ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca), lurazydon, pimozyd (ryzyko ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych), kwetiapina (ryzyko śpiączki, jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane), dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina (ryzyko ostrego zatrucia pochodnymi sporyszu, w tym skurczu naczyń i niedokrwienia), cyzapryd (ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca), elbaswir/grazoprewir, ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru (ryzyko zwiększenia aktywności AlAT), lowastatyna, symwastatyna (ryzyko miopatii, w tym rabfomiolizy), lomitapid, awanafil, wardenafil (zwiększone stężenia substancji w osoczu), syldenafil (ryzyko działań niepożądanych syldenafilu, w tym niedociśnienia tętniczego i omdlenia, przeciwwskazany wyłącznie w przypadku leczenia nadciśnienia płucnego), midazolam podawany doustnie oraz triazolam (ryzyko skrajnej sedacji i depresji oddechowej, należy zachować ostrożność podczas podawania pozajelitowego midazolamu), dziurawiec zwyczajny (osłabienie działania lopinawiru i rytonawiru). Stosowanie roztworu doustnego jest przeciwwskazane u dzieci w wieku <14 dni, kobiet w ciąży, pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek oraz pacjentów leczonych disulfiramem lub metronidazolem ze względu na możliwość działania toksycznego glikolu propylenowego, występującego w preparacie jako substancja pomocnicza.

Stosowanie lopinawiru z rytonawirem oceniano u ponad 3 000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1 000 w I trymestrze. Nie odnotowano zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w związku z narażeniem na preparat. Częstość występowania wad wrodzonych po narażeniu na lopinawir w którymkolwiek trymestrze ciąży była porównywalna do częstości występowania obserwowanej w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano modelu wad rozwojowych świadczącego o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Ze wspomnianych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Lopinawir można stosować w okresie ciąży, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Badania na szczurach wykazały, że lopinawir wydziela się z mlekiem. Nie wiadomo, czy lek ten wydziela się z mlekiem kobiecym. Zgodnie z ogólną zasadą zaleca się, aby matka zakażona HIV nie karmiła dziecka piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV. Płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru z rytonawirem na płodność u ludzi.

Doustnie. Preparat powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dorośli i młodzież. Zalecana dawka wynosi 400/100 mg 2 razy na dobę. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (4 tabl. po 200/50) raz na dobę z jedzeniem lub bez. Podawanie preparatu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się zahamowania replikacji wirusa oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki). Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować preparat w postaci roztworu doustnego. W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem. Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych. Dzieci. U dzieci zaleca się stosowanie roztworu doustnego w celu jak najdokładniejszego ustalenia dawki wyliczonej na podstawie wielkości powierzchni ciała. Tabletki. Dzieci (które są zdolne do połykania tabletek) o mc. 15-25 kg i pc. ≥0,5 do <0,9 m² 200/50 mg 2 razy na dobę; mc. >25 do 35 kg pc. i ≥0,9 do <1,4 m² 300/75 mg 2 razy na dobę, >35 kg i pc. ≥1,4 m² 400/100 mg 2 razy na dobę. Dzieci o mc. ≥40 kg lub o pc. >1,4 m² 400/100 mg 2 razy na dobę. Jednoczesne stosowanie efawirenzu lub newirapiny u dzieci o pc. ≥0,5 do <0,8 m² 200/50 mg 2 razy na dobę; ≥0,8 do <1,2 m² 300/75 mg 2 razy na dobę; ≥1,2 do <1,4 m² 400/100 mg 2 razy na dobę; ≥1,4 m² 500/125 mg 2 razy na dobę. Roztwór doustny. Dzieci w wieku od 14 dni do 6 miesięcy: na podstawie mc. 16/4 mg/kg (co odpowiada 0,2 ml/kg) 2 razy na dobę z jedzeniem; na podstawie pc. 300/75 mg/m² (co odpowiada 3,75 ml/m²) 2 razy na dobę z jedzeniem. Zaleca się, aby preparatu nie podawać w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u pacjentów w wieku <6 miesięcy. Dzieci i młodzież w wieku >6 miesięcy do <18 lat: zalecana dawka wynosi 230/57,5 mg/m² pc. 2 razy na dobę z jedzeniem tj. dla dzieci o pc. równej 0,25 m² dawka wynosi 0,7 ml 2 razy na dobę; 0,4 m² 1,2 ml 2 razy na dobę; 0,5 m² 1,4 ml 2 razy na dobę; 0,75 m² 2,2 ml 2 razy na dobę; 0,8 m² 2,3 ml 2 razy na dobę; 1 m² 2,9 ml 2 razy na dobę; 1,25 m² 3,6 ml 2 razy na dobę; 1,3 m² 3,7 ml 2 razy na dobę; 1,4 m² 4 ml 2 razy na dobę; 1,5 m² 4,3 ml 2 razy na dobę; 1,7 m² 5 ml 2 razy na dobę; dawka maksymalna wynosi 400/100 mg 2 razy na dobę; dawka 230/57,5 mg/m² pc. może okazać się niewystarczająca u niektórych pacjentów leczonych preparatem w skojarzeniu z newirapiną lub efawirenzem, u tych pacjentów należy rozważyć zwiększenie dawki do 300/75 mg/m² pc. Gdy dawkowanie ustalane jest na podstawie masy ciała, dawkowanie u pacjentów o mc. ≥15 kg do 40 kg wynosi 10/2,5 mg/kg mc. 2 razy na dobę, gdy preparat nie jest podawany w skojarzeniu z newirapiną lub efawirenzem. Szczególne grupy pacjentów. W skojarzeniu z newirapiną lub efawirenzem należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatu u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, niewydolnością nerek, przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C. Nie należy stosować leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać lub rozkruszać, tabletki przyjmować niezależnie od posiłków. Roztwór doustny należy przyjmować podczas posiłków, dawkę należy podawać za pomocą specjalnej strzykawki dozującej z podziałką, o pojemności 2 ml lub 5 ml, dobranej w zależności od przepisanej objętości leku.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania. Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania preparatu. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. W stanach rekonstytucji immunologicznej, informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się, ponieważ odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej, złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). U pacjentów z podstawową strukturalną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym IIst. lub IIIst.. Należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatu u tych pacjentów. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Preparat zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Może zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężeń leków podawanych w skojarzeniu z preparatem może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane. Należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność (zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz). Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (takim jak lopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc (zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem). U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków. Jednoczesne stosowanie z kolchicyną jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. Nie jest zalecane stosowanie preparatu z: tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, riocyguatem, worapaksarem, kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych, salmeterolem, rywaroksabanem. Nie zaleca się stosowania preparatu w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli preparat jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym lopinawir z rytonawirem. Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z preparatem jest przeciwwskazane. Jednoczesne przyjmowanie syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując jednocześnie preparaty, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, takie jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Nie zaleca się podawania preparatu w skojarzeniu z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezonid i triamcynolon. Pacjenci stosujący roztwór doustny, zwłaszcza osoby z zaburzeniem czynności nerek lub zmniejszoną zdolnością metabolizowania glikolu propylenowego (np. osoby pochodzenia azjatyckiego), powinni być poddani stałej obserwacji w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z toksycznym działaniem glikolu propylenowego (tzn. drgawki, osłupienie, tachykardia, hiperosmolarność, kwasica mleczanowa, toksyczne działanie na nerki, hemoliza). Preparat w postaci roztworu doustnego zawiera alkohol (42% v/v), który może być szkodliwy u osób z chorobą wątroby, alkoholizmem, padaczką, uszkodzeniem lub chorobą mózgu oraz u kobiet w ciąży i u dzieci. W zalecanym dawkowaniu roztwór doustny zawiera w 1 dawce do 0,8 g fruktozy, co może być istotne u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy. Roztwór zawiera potas - należy ostrzec pacjentów stosujących dietę z niską zawartością potasu. Należy brać pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego pochodzących ze wszystkich leków, które mają być podane niemowlętom, aby uniknąć toksycznego działania tych substancji pomocniczych. Niemowlęta należy dokładnie monitorować celem wykrycia: stanu hiperosmolalnego z kwasicą mleczanową lub bez kwasicy, nefrotoksyczności, stłumienia aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (w tym osłupienia, śpiączki i bezdechu), napadów padaczkowych, hipotonii, zaburzeń rytmu serca i zmian w EKG, oraz hemolizy. Po wprowadzeniu leku do obrotu informowano o zagrażających życiu przypadkach kardiotoksyczności (w tym całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego, bradykardii i kardiomiopatii), kwasicy mleczanowej, ostrej niewydolności nerek, stłumienia aktywności OUN i powikłań ze strony układu oddechowego prowadzących do zgonu, głównie u urodzonych przedwcześnie noworodków otrzymujących roztwór doustny. Na podstawie wyników badania u dzieci (zaobserwowane narażenie było w przybliżeniu o 35% mniejsze dla wartości AUC₁₂ i 75% mniejsze dla C_min niż u dorosłych), można stwierdzić, że u małych dzieci w wieku od 14 dni do 3 miesięcy narażenie może być suboptymalne z potencjalnym ryzykiem niepełnej supresji wirusologicznej i wystąpienia oporności. Roztwór doustny zawiera alkohol i dlatego ze względu na możliwość niezgodności nie zaleca się podawania za pomocą cewników do karmienia wykonanych z poliuretanu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, Kaletra może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Odróżnienie działań niepożądanych spowodowanych przez lek Kaletra od działań niepożądanych
wywołanych przez inne, stosowane równocześnie leki, lub od powikłań zakażenia HIV, może być
trudne.

W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,
a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia
HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.

U pacjentów, którzy stosują ten lek, informowano o następujących działaniach niepożądanych.
Należy natychmiast poinformować lekarza o tych lub innych objawach. Jeśli dolegliwości utrzymują
się lub nasilają, należy zgłosić się do lekarza.

Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób
• biegunka;
• nudności;
• zakażenie górnych dróg oddechowych.

Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób
• zapalenie trzustki;
• wymioty, powiększenie obwodu brzucha, bóle w dolnej i górnej części brzucha, oddawanie
   gazów, niestrawność, zmniejszony apetyt, cofanie się treści z żołądka do przełyku, mogące
   powodować ból;
   - Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli wystąpią nudności, wymioty lub
     bóle brzucha, ponieważ objawy te mogą wskazywać na zapalenie trzustki.
• obrzęk lub zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, w tym jelita grubego;
• zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów (postać tłuszczu)
   we krwi, wysokie ciśnienie tętnicze;
• zmniejszona zdolność organizmu do utrzymania prawidłowego stężenia glukozy, w tym
   cukrzyca, zmniejszenie masy ciała;
• mała liczba czerwonych krwinek, mała liczba białych krwinek, zazwyczaj wykorzystywanych
   przez organizm do zwalczania zakażenia;
• wysypka, wyprysk, nawarstwienie się złuszczonej tłustej skóry;
• zawroty głowy, niepokój, trudności w zasypianiu;
• uczucie zmęczenia, brak siły i energii, ból głowy, w tym migrena;
• żylaki odbytu;
• zapalenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych;
• reakcje alergiczne, w tym pokrzywka i zapalenie jamy ustnej;
• zakażenie dolnych dróg oddechowych;
• powiększenie węzłów chłonnych;
• impotencja, nieprawidłowo obfite lub wydłużone krwawienie miesiączkowe lub brak
   miesiączki;
• zaburzenia mięśni takie, jak zmniejszenie siły mięśni i skurcze mięśniowe, bóle stawów,
   mięśni i pleców;
• uszkodzenie nerwów obwodowych;
• nocne poty, swędzenie, wysypka z wypukłymi grudkami na skórze, zakażenie skóry,
   zapalenie skóry lub mieszków włosowych, nadmierne gromadzenie się płynu w komórkach
   lub tkankach.

Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób
• niezwykłe sny;
• utrata lub zmiany w odczuwaniu smaków;
• wypadanie włosów;
• nieprawidłowość w zapisie EKG (elektrokardiogram), zwana blokiem przedsionkowo-
   komorowym;
• odkładanie się płytki miażdżycowej w tętnicach, co może prowadzić do zawału serca
   i udaru mózgu;
• zapalenie naczyń krwionośnych i naczyń włosowatych;
• zapalenie dróg żółciowych;
• niekontrolowane drżenia ciała;
• zaparcie;
• zapalenie żył głębokich związane z zakrzepem;
• suchość w jamie ustnej;
• utrata kontroli nad oddawaniem stolca;
• zapalenie pierwszego odcinka jelita cienkiego tuż za żołądkiem, rana lub owrzodzenie
   w przewodzie pokarmowym, krwawienie z przewodu pokarmowego lub odbytnicy;
• czerwone krwinki w moczu;
• nagromadzenie się tłuszczów w wątrobie, powiększenie wątroby;
• zanik czynności jąder;
• nawrót objawów związanych z nieaktywnym zakażeniem organizmu (zespół rekonstytucji
   immunologicznej);
• zwiększony apetyt;
• nieprawidłowo wysokie stężenie bilirubiny (barwnik powstający w wyniku rozpadu krwinek
   czerwonych) we krwi;
• osłabienie popędu płciowego;
• zapalenie nerek;
• martwica kości spowodowana słabym ukrwieniem;
• ranki lub owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie żołądka i jelita;
• niewydolność nerek;
• rozpad włókien mięśniowych powodujący uwalnianie zawartości włókien mięśniowych
   (mioglobiny) do krwiobiegu;
• dźwięki w jednym lub obu uszach takie, jak brzęczenie, dzwonienie lub gwizd;
• drżenia mięśniowe;
• niedomykalność jednej z zastawek (zastawka trójdzielna w sercu);
• układowe zawroty głowy (uczucie wirowania);
• zaburzenie oka, nieprawidłowe widzenie;
• zwiększenie masy ciała.

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania:
Inne działania niepożądane odnotowane w związku ze stosowaniem leku Kaletra:
• żółtawe zabarwienie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka);
• ciężkie lub zagrażające życiu wysypki i pęcherze skórne (zespół Stevensa-Johnsona oraz rumień
   wielopostaciowy).

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Preparat zawiera lopinawir i rytonawir, które in vitro są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Podawanie preparatu razem z lekami metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP3A może powodować zwiększenie w osoczu stężeń tych leków, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, preparat nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2. Wykazano, że in vivo preparat indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórych leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować zmniejszenie we krwi stężeń leków podawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności. Preparatu nie należy podawać jednocześnie z astemizolem, terfenadyną, midazolamem (podawanym doustnie), triazolamem, cyzaprydem, pimozydem, amiodaronem, alkaloidami sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina i metyloergonowina) i wardenafilem. Nie stwierdzono zmian we właściwościach farmakokinetycznych lopinawiru, gdy w badaniach klinicznych preparat stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu ze stawudyną i lamiwudyną. Preparat indukuje reakcję sprzęgania z kwasem glukuronowym i dlatego może zmniejszać stężenie zydowudyny i abakawiru w osoczu (znaczenie kliniczne tej potencjalnej interakcji nie jest znane). Podczas jednoczesnego stosowania stężenia tenofowiru zwiększyły bez stwierdzonych zmian w stężeniach lopinawiru; zwiększone stężenia tenofowiru mogły nasilać działania niepożądane związane z jego stosowaniem, w tym zaburzenia czynności nerek. Podczas stosowania preparatu jednocześnie z efawirenzem należy zwiększyć dawkę produktu Kaletra z 400/100 mg (5 ml) 2 razy na dobę do 500/125 mg 2 razy na dobę. Podczas podawania newirapiny stężenie lopinawiru może się zmniejszyć - dawkę Kaletry należy zwiększyć do 500/125 mg 2 razy na dobę. Na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy. W porównaniu do stosowania fozamprenawiru z rytonawirem w standardowych dawkach, podawanie zwiększonych dawek fozamprenawiru 1400 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem, w dawkach odpowiednio 533 mg i 133 mg dwa razy na dobę pacjentom leczonym uprzednio inhibitorami proteazy, spowodowało częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit oraz zwiększenie stężenia triglicerydów podczas leczenia skojarzonego bez zwiększenia skuteczności działania przeciwwirusowego - nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Podczas podawania indynawiru w dawce 600 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z preparatem Kaletra, AUC indynawiru było zbliżone, C_min zwiększone, a C_max zmniejszone w porównaniu do indynawiru stosowanego w monoterapii w dawce 800 mg 3 razy na dobę. Podczas podawania nelfinawiru w skojarzeniu z preparatem Kaletra, stężenia lopinawiru były zmniejszone. Podczas podawania sakwinawiru w dawce 1000 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z preparatem Kaletra, parametry sakwinawiru pozostały bez zmian. Jednoczesne stosowanie lopinawiru z typranawirem i rytonawirem (500/100 mg 2 razy na dobę) zmniejszało stężenia lopinawiru - nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów. Nie jest konieczna zmiana dawkowania przy jednoczesnym podawaniu omeprazolu (40 mg na dobę) lub ranitydyny (150 mg w pojedynczej dawce). W wyniku hamowania przez Kaletrę izoenzymu CYP3A4 zwiększa się stężenie w osoczu fentanylu i ryzyko jego działań niepożądanych (depresji oddechowej, sedacji). Stężenia digoksyny w osoczu mogą zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z preparatem, w przypadku jednoczesnego podawania zaleca się monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując preparat pacjentom już stosującym digoksynę, ponieważ należy się spodziewać silnego, hamującego działania rytonawiru na Pgp, które istotnie zwiększy stężenia digoksyny. W miarę indukcji Pgp zwiększone stężenia digoksyny mogą z czasem ulec zmniejszeniu. Oczekuje się, że rozpoczęcie stosowania digoksyny u pacjentów już przyjmujących preparat spowoduje mniejszy wzrost stężenia digoksyny. Leki przeciwarytmiczne (beprydyl, działająca układowo lidokaina i chinidyna): stężenia tych leków mogą się zwiększyć podczas stosowania z preparatem - zaleca się zachowanie ostrożności i gdy to możliwe, monitorowanie stężeń leczniczych. Oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klarytromycyny podczas podawania z preparatem - u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny. Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę z preparatem Kaletra u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Stężenia większości inhibitorów kinazy tyrazynowej, takich jak dasatynib i nilotynib, a także winkrystyna i winblastyna mogą się zwiększać w surowicy podczas stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych; należy monitorować tolerancję leków przeciwnowotworowych. Stężenia warfaryny mogą ulec zmianie podczas podawania razem z preparatem - zaleca się monitorowanie INR. Jednoczesne stosowanie fenytoiny i lopinawiru może zmniejszać stężenia obydwu leków; należy zachować ostrożność podając fenytoinę z preparatem Kaletra; należy monitorować stężenie fenytoiny, gdy lek ten podawany jest w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem; należy rozważyć konieczność zwiększenie dawki preparatu Kaletra. Jednoczesne stosowanie z karbamazepiną i fenobarbitalem może zwiększać stężenia w surowicy karbamazepiny i jednocześnie zmniejszać stężenie lopinawiru; należy zachować ostrożność podając karbamazepinę lub fenobrabital z preparatem Kaletra; należy monitorować stężenia karbamazepiny i fenobarbitalu i rozważyć konieczność zwiększenia dawki preparatu Kaletra. Jednoczesne stosowanie rytonawiru w małej dawce (200 mg 2 razy na dobę) z pojedynczą dawką trazodonu spowodowało zwiększenie stężeń trazodonu w osoczu (AUC zwiększyło się 2,4 razy), zaobserwowano zdarzenia niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, hipotonia i omdlenie; należy rozważyć stosowanie mniejszych dawek trazodonu i zachować ostrożność podając trazodon jednoczesnie z lopinawirem i rytonawirem. Preparat może zwiększyć stężenie ketokonazolu i itrakonazolu we krwi - nie zaleca się stosowania dużych dawek (>200 mg na dobę) tych leków. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka nie uzasadnia stosowania worykonazolu, należy unikać jednoczesnego podawania worykonazolu i rytonawiru w małych dawkach (100 mg 2 razy na dobę), jak w preparacie Kaletra, ze względu na możliwość zmniejszenia się stężeń worykonazolu. Zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75% (tzn. 150 mg co drugi dzień lub 3 razy w tygodniu) w przypadku jednoczesnego podawania z preparatem; konieczne może być dalsze zmniejszenie dawki. Z uwagi na zmniejszenie stężenia lopinawiru nie zaleca się podawania preparatu w skojarzeniu z ryfampicyną. Modyfikacja dawki produktu Kaletra 400 mg/400 mg 2 razy na dobę umożliwia skompensować działanie ryfampicyny indukujące izoenzym CYP3A, jednak taka modyfikacja dawki może się wiązać ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT oraz nasileniem zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Należy zatem unikać takiego leczenia skojarzonego, jeśli nie jest ono bezwzględnie konieczne. Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, zwiększoną dawkę preparatu Kaletra 400 mg/400 mg 2 razy na dobę można podawać w skojarzeniu z ryfampicyną, monitorując bezpieczeństwo stosowania i działanie lecznicze. Dawkę preparatu Kaletra można zwiększyć dopiero po rozpoczęciu stosowania ryfampicyny. Midazolam jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A, podawanie w skojarzeniu z preparatem Kaletra może spowodować znaczne zwiększenie stężenia tej pochodnej benzodiazepiny - preparatu nie należy stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie, a podczas stosowania z midazolamem podawanym pozajelitowo należy zachować ostrożność. Jeśli preparat Kaletra stosuje się w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej lub w podobnych warunkach, umożliwiających dokładne monitorowanie stanu klinicznego oraz zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu zwłaszcza, jeśli podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu. Preparat może zwiększać stężenia we krwi leków hamujących kanał wapniowy: felodypiny, nifedypiny, nikardypiny; zaleca się kliniczne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych tych leków. Deksametazon może indukować izoenzym CYP3A i zmniejszać stężenie lopinawiru; zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności działania przeciwwirusowego. Jednoczesne stosowanie z propionianem flutykazonu w postaci wziewnej lub donosowej może prowadzić do nasilenie działania flutykazonu (w tym działanie układowe: zespół Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy); takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P450 3A, np. budezonidu. Dlatego też, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów . Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i podczas leczenia dokładnie kontrolować ich działania miejscowe i układowe lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, podczas odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres. Należy zachować szczególną ostrożność stosując jednocześnie syldenafil lub tadalafil, ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (niedociśnienia, omdlenia, zaburzeń widzenia i wydłużenia czasu wzwodu). Podczas jednoczesnego stosowania z preparatem Kaletra nie należy podawać syldenafilu w dawkach większych niż 25 mg w ciągu 48 h, a tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg co 72 h. Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Kaletra w skojarzeniu z syldenafilem stosowanym w leczeniu nadciśnienia płucnego. W wyniku hamującego działania izoenzymu CYP3A przez produkt Kaletra AUC werdenafilu może wzrosnąć 49-krotnie; jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (induktora CYP3A) mogą zmniejszać stężenie lopinawiru, dlatego nie należy ich stosować łącznie. Jeśli pacjent stosuje już preparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić ten preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenia lopinawiru i rytonawiru mogą się zwiększyć po zaprzestaniu stosowania dziurawca i może być konieczne ponowne dobranie dawki produktu Kaletra. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania dziurawca. Dlatego rozpoczęcie przyjmowania produktu Kaletra 2 tygodnie od zaprzestania stosowania dziurawca jest bezpieczne. Preparat podawany razem z cyklosporyną, syrolimusem i takrolimusem może zwiększyć ich stężenia - zaleca się częstsze monitorowanie stężeń leczniczych tych leków w osoczu, aż do ich ustabilizowania. Stężenia we krwi inhibitorów reduktazy HMG-CoA takich, jak lowastatyna i symwastatyna znacznie się zwiększa w czasie podawania z preparatem - połączenia takie są przeciwwskazane z powodu ryzyka wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Nie zaleca się podawania preparatu razem z atorwastatyną. Jeśli uważa się, że stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy zachować ostrożność i rozważyć podawanie zmniejszonych dawek, gdy preparat stosowany jest jednocześnie z rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (ich metabolizm nie jest zależny od izoenzymu CYP3A4). Nie wykazano istotnych klinicznie interakcji buprenorfiny (w dawce 16 mg na dobę) podawanej jednocześnie z lopinawirem i rytonawirem - preparat można podawać w skojarzeniu z buprenorfiną bez zmiany dawkowania. Wykazano, że preparat zmniejsza stężenie metadonu w osoczu - zaleca się monitorowanie jego stężenia we krwi. Stężenia etynyloestradiolu uległy zmniejszeniu, gdy doustne środki antykoncepcyjne stosowano jednocześnie z preparatem - w przypadku jednoczesnego podawania ze środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol (niezależnie od postaci farmaceutycznej, np. środki doustne lub plastry przezskórne), należy zastosować inne metody zapobiegania ciąży. Wartości AUC i C_max bupropionu i jego czynnego metabolitu, hydroksybupropionu, w stanie stacjonarnym były mniejsze o około 50%, gdy bupropion podawano w skojarzeniu z preparatem; działanie to może być spowodowane indukcją metabolizmu bupropionu; jeśli podawanie w skojarzeniu lopinawiru i rytonawiru z bupropionem uzna się za konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując skuteczność kliniczną bupropionu, nie przekraczając zalecanego dawkowania, mimo zaobserwowanej indukcji metabolizmu. Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu Kaletra z dapsonem, trimetoprymem z sulfametaksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

AbbVie Polska Sp. z o.o.
ul. Postępu 21 B
02-676 Warszawa
22-372-78-00
www.abbvie.pl