Keytruda 25 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 fiolka (4 ml) koncentratu zawiera 100 mg pembrolizumabu; 1 ml koncentratu zawiera 25 mg pembrolizumabu.

Humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 PD-L2. Receptor PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T, w stosunku do którego wykazano, że jest zaangażowany w kontrolowanie odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Pembrolizumab wspomaga odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową, poprzez zahamowanie wiązania PD-1 z PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji na komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji na komórkach nowotworowych oraz innych komórkach w mikrośrodowisku guza. Antyangiogenne działanie lenwatynibu (inhibitor kinaz tyrozynowych TKI) w skojarzeniu z pobudzającym układ immunologiczny działaniem pembrolizumabu (anty-PD-1) wpływa na mikrośrodowisko guza, w którym większa aktywacja limfocytów T pomaga zwalczyć pierwotną i nabytą oporność na immunoterapię i może poprawić odpowiedzi guza w porównaniu z odpowiedziami na każdy lek stosowany w monoterapii. W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem modeli mysich wykazano, że inhibitory PD-1 podawane z inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) wykazały zwiększone działanie przeciwnowotworowe w porównaniu z każdym z nich stosowanym w monoterapii. Objętość dystrybucji pembrolizumabu w stanie stacjonarnym jest niewielka, co potwierdza występowanie ograniczonej pozanaczyniowej dystrybucji leku. Pembrolizumab nie wiąże się z białkami osocza w sposób swoisty. Ulega katabolizmowi w sposób niespecyficzny, metabolizm leku nie przyczynia się do jego eliminacji. Średnia geometryczna T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi 22 dni (32%) w stanie stacjonarnym. Ekspozycja na pembrolizumab oceniana na podstawie C_max lub AUC zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie skutecznych dawek leku. Stężenie pembrolizumabu w stanie stacjonarnym osiągano przed upływem 16 tyg. w przypadku stosowania dawek wielokrotnych co 3 tyg., a kumulacja ogólnoustrojowa wzrosła 2,1-krotnie.

Czerniak. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub z przerzutami) czerniakiem. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu adjuwantowym osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z czerniakiem w stopniu zaawansowania IIB, IIC lub III, po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). Lek w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny jako leczenie neoadjuwantowe, a następnie kontynuowany w monoterapii jako leczenie adjuwantowe, jest wskazany do stosowania w leczeniu resekcyjnego niedrobnokomórkowego raka płuc z wysokim ryzykiem nawrotu u osób dorosłych. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu adjuwantowym osób dorosłych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z wysokim ryzykiem nawrotu po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u osób dorosłych, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej (TPS) wynosi ≥50% i nie występują dodatnie wyniki mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej. Lek w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u osób dorosłych, u których nie występują dodatnie wyniki mutacji genu EGFR lub rearanżacja w genie ALK w tkance nowotworowej. Lek w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem lub nab-paklitakselem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u osób dorosłych. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej z TPS ≥1%, u których zastosowano wcześniej przynajmniej jeden schemat chemioterapii. U pacjentów z dodatnim wynikiem mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej, przed podaniem pembrolizumabu należy również zastosować terapię celowaną. Klasyczny chłoniak Hodgkina (cHL). Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina po niepowodzeniu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT), lub po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, gdy ASCT nie jest opcją leczenia. Rak urotelialny. Lek w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu pierwszego rzutu raka urotelialnego nieoperacyjnego lub z przerzutami. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych, u których zastosowano wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych, które nie mogą zostać zakwalifikowane do chemioterapii zawierającej cisplatynę i u których łączny wynik pozytywny (CPS) z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥10. Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC). Lek w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i 5-fluorouracylu (5-FU) jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu nawrotowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami lub nieoperacyjnego u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥1. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu płaskonabłonkowego raka głowy i szyi nawrotowego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 z TPS ≥50% w tkance nowotworowej i progresją nowotworu w trakcie chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub po jej zakończeniu. Rak nerkowokomórkowy (RCC). Lek w skojarzeniu z aksytynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u osób dorosłych. Lek w skojarzeniu z lenwatynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u osób dorosłych. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu adjuwantowym u osób dorosłych z rakiem nerkowokomórkowym ze zwiększonym ryzykiem nawrotu po nefrektomii lub po nefrektomii i resekcji zmian przerzutowych. Nowotwory z niestabilnością m ikrosatelitarną wysokiego stopnia (MSI-H) lub z zaburzeniami mechanizmów naprawy uszkodzeń DNA o typie niedopasowania (dMMR). Rak jelita grubego (CRC). Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z rakiem jelita grubego z MSI-H lub dMMR w następujących warunkach: leczenie pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami; leczenie nieoperacyjnego lub z przerzutami raka jelita grubego po wcześniejszym leczeniu skojarzonym opartym na pochodnych fluoropirymidyny. Nowotwory inne niż rak jelita grubego. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących nowotworów z MSI-H lub dMMR u osób dorosłych z: zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium, u których nastąpiła progresja choroby podczas lub po wcześniejszym leczeniu opartym na pochodnych platyny w dowolnym zestawieniu i którzy nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radioterapii; nieoperacyjnym lub z przerzutami rakiem żołądka, jelita cienkiego lub rakiem dróg żółciowych u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia lub po co najmniej jednej stosowanej wcześniejszej terapii. Rak przełyku. Lek w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidyny jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego raka przełyku nieoperacyjnego lub z przerzutami u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥10. Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC). Lek w skojarzeniu z chemioterapią jako leczenie neoadjuwantowe, a następnie kontynuowany w monoterapii jako leczenie adjuwantowe po zabiegu chirurgicznym, jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub we wczesnym stadium potrójnie ujemnym rakiem piersi, u których ryzyko nawrotu jest wysokie. Lek w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany do stosowania w leczeniu miejscowo nawrotowego potrójnie ujemnego raka piersi nieoperacyjnego lub z przerzutami u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥10 i które wcześniej nie otrzymywały chemioterapii w związku z chorobą nowotworową z przerzutami. Rak endometrium (EC). Lek w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu pierwotnie zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium u osób dorosłych, którzy kwalifikują się do leczenia układowego. Lek w skojarzeniu z lenwatynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium u osób dorosłych, u których nastąpiła progresja choroby podczas lub po wcześniejszym leczeniu zawierającym pochodne platyny w dowolnym zestawieniu i którzy nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radioterapii. Rak szyjki macicy. Lek w skojarzeniu z chemioterapią (radioterapia wiązką zewnętrzną, z następczą brachyterapią) jest wskazany do stosowania w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy w stopniu III-IVA wg klasyfikacji FIGO 2014 u osób dorosłych, u których nie stosowano wcześniej radykalnego leczenia. Lek w skojarzeniu z chemioterapią z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu, jest wskazany do stosowania w leczeniu przetrwałego, nawrotowego lub z przerzutami raka szyjki macicy u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥1. Gruczolakorak żołądka lub połączenia żoądkowo-przełykowego (GEJ). Lek w skojarzeniu z trastuzumabem, chemioterapią zawierającą pochodne fluoropirymidyny i platyny, jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub z przerzutami HER2-dodatniego gruczolakoraka żołądka lub gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego u osób dorosłych, u których CPS z ekspresj ą PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥1. Lek w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne fluoropirymidyny i platyny jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub z przerzutami HER2-ujemnego gruczolakoraka żołądka lub gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥1. Rak dróg żółciowych (BTC). Lek w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub z przerzutami raka dróg żółciowych u osób dorosłych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Kobiety w wieku rozrodczym: powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia pembrolizumabem i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża: Nie należy stosować pembrolizumabu w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pembrolizumabu. Ludzkie przeciwciała G4 (IgG4) przenikają przez barierę łożyskową; zatem pembrolizumab, jako przeciwciało podklasy IgG4, może przenikać od matki do rozwijającego się płodu. Stosowanie pembrolizumabu w okresie ciąży stwarza ryzyko uszkodzenia płodu, w tym zwiększonej liczby poronień lub martwych urodzeń. Karmienie piersią: Nie wiadomo czy pembrolizumab przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na fakt, iż wiadomo, że przeciwciała mogą przenikać do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pembrolizumabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia pembrolizumabem dla matki. Płodność: Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących ewentualnego wpływu pembrolizumabu na płodność. W trwających 1 miesiąc i 6 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie obserwowano istotnego wpływu preparatu na układ rozrodczy samców i samic małp.

Dożylnie. Leczenie musi być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu nowotworów. Ocena ekspresji PD-L1. Jeżeli jest to zgodne ze wskazaniem do stosowania, wybór pacjenta do leczenia pembrolizumabem na podstawie dodatniej ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej, należy potwierdzić zwalidowanym testem. Badanie na obecność MSI/MMR. Jeżeli jest to określone we wskazaniu do stosowania, wybór pacjenta do leczenia pembrolizumabem na podstawie statusu MSI-H/dMMR w tkance nowotworowej, należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu. Dawkowanie. Dorośli: zalecana dawka to zarówno 200 mg co 3 tyg. lub 400 mg co 6 tyg., podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 min. Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsze z klasycznym chłoniakiem Hodgkina lub pacjenci w wieku 12 lat i starszych z czerniakiem: zalecana dawka w monoterapii  to 2 mg/kg mc. (maksymalnie do 200 mg) co 3 tyg., podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 min. Dane dotyczące stosowania w leczeniu skojarzonym - patrz ChPL stosowanych jednocześnie leków. Pacjentom powinno się podawać lek do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności (oraz do maksymalnego czasu trwania leczenia, jeśli określono dla danego wskazania). Obserwowano reakcje nietypowe (tzn. początkowe przemijające zwiększenie rozmiaru guza lub pojawienie się nowych małych zmian w ciągu pierwszych kilku miesięcy z następującą redukcją wielkości guza). Zaleca się, aby stabilni klinicznie pacjenci z cechami początkowej progresji choroby kontynuowali leczenie do momentu potwierdzenia progresji. W leczeniu adjuwantowym czerniaka, NDRP lub RCC, lek należy podawać aż do nawrotu choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub przez okres do 1 roku. W neoadjuwantowym i adjuwantowym leczeniu resekcyjnego NDRP, pacjentom należy podawać w leczeniu neoadjuwantowym pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią po 4 dawki po 200 mg co 3 tyg. lub 2 dawki po 400 mg co 6 tyg. lub do momentu stwierdzenia progresji choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, a następnie leczenie adjuwantowe pembrolizumabem w monoterapii, podając 13 dawek po 200 mg co 3 tyg. lub 7 dawek po 400 mg co 6 tyg. lub aż do nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjenci, u których stwierdzono progresję choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne lub u których wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności związane z przyjmowaniem pembrolizumabu stosowanego w leczeniu neoadjuwantowym w skojarzeniu z chemioterapią, nie powinni otrzymywać pembrolizumabu w monoterapii w leczeniu adjuwantowym. W neoadjuwantowym i adjuwantowym leczeniu TNBC, pacjentkom należy podawać w leczeniu neoadjuwantowym pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią po 8 dawek po 200 mg co 3 tyg. lub 4 dawki po 400 mg co 6 tyg. lub do momentu stwierdzenia progresji choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, a następnie leczenie adjuwantowe pembrolizumabem w monoterapii, podając 9 dawek po 200 mg co 3 tyg. lub 5 dawek po 400 mg co 6 tyg. lub aż do nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjentki, u których stwierdzono progresję choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne lub u których wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności związane z przyjmowaniem pembrolizumabu stosowanego w leczeniu neoadjuwantowym w skojarzeniu z chemioterapią, nie powinny otrzymywać pembrolizumabu w monoterapii w leczeniu adjuwantowym. W leczeniu miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy, pacjentkom należy podawać produkt leczniczy KEYTRUDA jednocześnie z chemioradioterapią, a następnie pembrolizumab w monoterapii. Pembrolizumab może być podawany w dawce 200 mg co 3 tyg. lub dawce 400 mg co 6 tyg. do momentu wystąpienia progresji choroby, niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub maksymalnie przez 24 mies. Zalecane modyfikacje leczenia w zależności od rodzaju działania niepożądanego. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku. Należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie leku w celu opanowania działań niepożądanych zgodnie z opisem poniżej. Zapalenie płuc. Stopień 2 – wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1* Stopień 3 lub 4, lub nawracające stopnia 2 – zakończyć leczenie. Zapalenie jelita grubego. Stopień 2 lub 3 – wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1* Stopień 4 lub nawracające stopnia 3 – zakończyć leczenie. Zapalenie nerek. Stopień 2 ze stężeniem kreatyniny >1,5 do ≤3 razy powyżej GGN – wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1* Stopień ≥3 ze stężeniem kreatyniny >3 razy powyżej GGN – zakończyć leczenie. Zaburzenia endokrynologiczne. Niedoczynność kory nadnerczy stopnia 2 i zapalenie przysadki mózgowej - wstrzymać leczenie do czasu uzyskania kontroli za pomocą substytucji hormonalnej. Niedoczynność kory nadnerczy stopnia 3 lub 4, lub objawowe zapalenie przysadki mózgowej - wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopni 0-1*. Cukrzyca typu 1 z hiperglikemią stopnia ≥3 (stężenia glukozy >250 mg/dl lub >13,9 mmol/l) lub z kwasicą ketonową; nadczynność tarczycy stopnia ≥3 - u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi stopnia 3 lub 4, które uległy poprawie do stopnia 2 lub niższego i są kontrolowane substytucją hormonalną, zależnie od wskazań, można rozważyć kontynuację stosowania pembrolizumabu po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, jeśli to konieczne. W przeciwnym razie leczenie należy zakończyć. Niedoczynność tarczycy - może być leczona substytucją hormonalną bez przerywania terapii. Zapalenie wątroby. Stopień 2 z aktywnością AspAT lub AlAT >3 do 5 razy powyżej GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 do 3 razy powyżej GGN – wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1* Stopień ≥3 z aktywnością AspAT lub AlAT >5 razy powyżej GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej >3 razy powyżej GGN – zakończyć leczenie. U pacjentów z przerzutami do wątroby z wyjściowym podwyższeniem aktywności AspAT lub AlAT stopnia 2, zapalenie wątroby ze wzrostem aktywności AspAT lub AlAT ≥50% trwającym ≥1 tydz. – zakończyć leczenie. Wytyczne dotyczące dawkowania u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z aksytynibem ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych zamieszczono poniżej. Reakcje skórne. Stopień 3 lub podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN) – wstrzymać leczenie do czasu ustalenia działań niepożądanych do stopnia 0-1*. Stopień 4 lub potwierdzony SJS lub TEN – zakończyć leczenie. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym. W oparciu o stopień nasilenia i rodzaj działania niepożądanego (stopień 2 lub stopień 3) – wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1*. Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3 lub 4; zapalenie mózgu stopnia 3 lub 4; zespół Guillain-Barre stopnia 3 lub 4 – zakończyć leczenie. Stopień 4 lub nawracające stopnia 3 – zakończyć leczenie. Reakcje związane z infuzją dożylną. Stopień 3 lub 4 – zakończyć leczenie. *Jeśli objawy toksyczności związane z leczeniem nie ulegają poprawie do stopnia 0-1 w ciągu 12 tyg. od podania ostatniej dawki pembrolizumabu lub jeśli w ciągu 12 tyg. nie jest możliwe zmniejszenie dawek kortykosteroidów do dawki ≤10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem nie jest znane. Należy zakończyć stosowanie leku w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 4 lub w przypadku nawracających działań niepożądanych stopnia 3, chyba że w zalecanych modyfikacjach leczenia w zależności od rodzaju działania niepożądanego stwierdzono inaczej. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4, tylko w przypadku pacjentów z cHL, należy wstrzymać podawanie leku do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopni 0-1. Pembrolizumab skojarzeniu z aksytynibem w raku nerkowokomórkowym. U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z aksytynibem po informacje dotyczące dawkowania aksytynibu należy sięgnąć do ChPL. Podczas stosowania w skojarzeniu z pembrolizumabem zwiększenie dawki aksytynibu powyżej dawki początkowej wynoszącej 5 mg można rozważyć w odstępach co najmniej 6-tyg. W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z aksytynibem. Jeżeli aktywność AlAT lub AspAT przekroczy co najmniej 3-krotnie, ale mniej niż 10-krotnie GGN, bez towarzyszącego temu zwiększeniu stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej 2-krotnie powyżej GGN, należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu oraz aksytynibu do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopni 0-1. Można rozważyć leczenie kortykosteroidami. Po ustąpieniu objawów można rozważyć ponowne włączenie jednego leku, a następnie obu leków. W przypadku ponownego włączenia aksytynibu można rozważyć zmniejszenie jego dawki zgodnie z zaleceniami zawartymi w ChPL dla aksytynibu. Jeżeli aktywność AlAT lub AspAT przekroczy co najmniej 10-krotnie GGN lub przekroczy co najmniej 3-krotnie GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej 2-krotnie powyżej GGN, należy zakończyć podawanie pembrolizumabu i aksytynibu oraz rozważyć leczenie kortykosteroidami. Pembrolizumab w skojarzeniu z lenwatynibem. W przypadku stosowania w skojarzeniu z lenwatynibem, należy odpowiednio przerwać podawanie jednego lub obydwu leków. Należy wstrzymać podawanie lenwatynibu, zmniejszyć dawkę lub zakończyć podawanie zgodnie z instrukcjami podanymi w ChPL lenwatynibu dotyczącymi jednoczesnego podawania z pembrolizumabem. Nie zaleca się zmniejszania dawki pembrolizumabu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie prowadzono badań z zastosowaniem leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań z zastosowaniem leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z wyjątkiem dzieci i młodzieży z czerniakiem lub z klasycznym chłoniakiem Hodgkina. Sposób podania. Lek musi być podawany we wlewie dożylnym przez 30 min. Leku nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie. W przypadku podawania leku w skojarzeniu z chemioterapią podawaną dożylnie, preparat Keytruda, należy podawać jako pierwszy. W przypadku podawania leku w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny, pembrolizumab należy podawać po podaniu enfortumabu wedotyny, jeśli jest podawany tego samego dnia.

W przypadku oceny ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej istotny jest wybór dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metody w celu zminimalizowania fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym. U pacjentów przyjmujących pembrolizumab występowały działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym ciężkie i zakończone zgonem. Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia pembrolizumabem była odwracalna i ustępowała po przerwaniu leczenia pembrolizumabem, podaniu kortykosteroidów i (lub) zastosowaniu leczenia objawowego. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały również po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu w organizmie mogą wystąpić jednocześnie. W przypadku podejrzewania wystąpienia działania niepożądanego o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia jego etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Kierując się stopniem nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu i podać kortykosteroidy. Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤1 należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować je co najmniej przez 1 mies. Opierając się na ograniczonych danych pochodzących z badań klinicznych u pacjentów z działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym, które nie mogły być kontrolowane kortykosteroidami, można rozważyć ogólnoustrojowe zastosowanie innych leków immunosupresyjnych. Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki pembrolizumabu jeśli nasilenie działania niepożądanego powróci do stopnia ≤1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do ≤10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego o podłożu immunologicznym stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego o podłożu immunologicznym stopnia 4., za wyjątkiem zaburzeń endokrynologicznych, które mogą być kontrolowane substytucją hormonalną. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia płuc o podłożu immunologicznym. W przypadku podejrzewania zapalenia płuc rozpoznanie należy potwierdzić na podstawie badań radiologicznych płuc i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia płuc stopnia 2. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia płuc stopnia 3., stopnia 4. lub nawracającego w stopniu 2. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelita grubego i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 2. lub stopnia 3. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 4 lub nawracającego w stopniu 3. Należy wziąć pod uwagę możliwe ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności wątroby (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) i objawów zapalenia wątroby oraz wykluczyć inne przyczyny. Należy podać kortykosteroidy (dawka początkowa 0,5-1 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia 2) lub 1-2 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia ≥3) prednizonu lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych, należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności nerek i wykluczyć inne przyczyny zaburzenia czynności nerek. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia stężenia kreatyniny należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia nerek stopnia 2., oraz zakończyć stosowanie leku na stałe w przypadku zapalenia nerek stopnia 3. lub stopnia 4. Podczas leczenia pembrolizumabem obserwowano występowanie ciężkich zaburzeń endokrynologicznych, w tym niedoczynności kory nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, niedoczynności tarczycy i nadczynności tarczycy. W przypadku wystąpienia endokrynopatii o podłożu immunologicznym może być konieczne długotrwałe stosowanie substytucji hormonalnej. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych niedoczynności kory nadnerczy i zapalenia przysadki (w tym niedoczynności przysadki) i wykluczyć inne przyczyny. W celu leczenia niedoczynności kory nadnerczy należy podać kortykosteroidy i inne rodzaje substytucji hormonalnej, w zależności od wskazań klinicznych. W razie niedoczynności kory nadnerczy stopnia 2. lub zapalenia przysadki należy wstrzymać stosowanie pembrolizumabu do momentu uzyskania kontroli za pomocą substytucji hormonalnej. W przypadku niedoczynności kory nadnerczy stopnia 3. lub 4., lub objawowego zapalenia przysadki mózgowej należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Można również rozważyć kontynuację stosowania pembrolizumabu po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, jeśli to konieczne. W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność przysadki mózgowej i stężenia hormonów. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia hiperglikemii lub innych objawów podmiotowych i przedmiotowych cukrzycy. W leczeniu cukrzycy typu 1 należy podać insulinę, w przypadku cukrzycy typu 1 związanej z hiperglikemią stopnia ≥3. lub kwasicą ketonową należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu do czasu uzyskania kontroli metabolicznej. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) oraz objawów podmiotowych i przedmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy może być leczona poprzez substytucję hormonalną, bez konieczności przerywania leczenia i stosowania kortykosteroidów. Nadczynność tarczycy może być leczona objawowo. Stosowanie pembrolizumabu należy wstrzymać w przypadku nadczynności tarczycy stopnia ≥3. do czasu regresji do stopnia ≤1. W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność tarczycy i stężenia hormonów. W przypadku pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi stopnia 3. lub 4., które uległy poprawie do stopnia 2. lub niższego i są kontrolowane substytucją hormonalną, zależnie od wskazań, po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, można rozważyć kontynuowanie podawania pembrolizumabu, jeśli to konieczne. W przeciwnym razie leczenie należy przerwać. Pacjentów należy monitorować w przypadku podejrzewania ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inną etiologię takich powikłań. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego podawanie pembrolizumabu należy wstrzymać w przypadku reakcji skórnych stopnia 3. do czasu poprawy do stopnia ≤1, lub zakończyć w przypadku reakcji skórnych stopnia 4. i podać kortykosteroidy. W przypadku wystąpienia SJS lub TEN należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu, a pacjenta należy skierować do ośrodka medycznego specjalizującego się w diagnostyce i leczeniu tych schorzeń. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN należy całkowicie zakończyć podawanie pembrolizumabu. Należy starannie rozważyć zastosowanie pembrolizumabu u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu niepożądana reakcja skórna podczas wcześniejszego leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi pobudzającymi układ odpornościowy. W badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie następujących dodatkowych, istotnych klinicznie działań niepożądanych o podłożu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie stawów, zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie trzustki, zespół Guillain-Barre, zespół miasteniczny, niedokrwistość hemolityczna, sarkoidoza, zapalenie mózgu, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie naczyń, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zapalenie żołądka, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego i niedoczynność przytarczyc. W zależności od stopnia nasilenia i rodzaju działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zdarzeń stopnia 2. lub stopnia 3. i zastosować kortykosteroidy. Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki pembrolizumabu, jeśli nasilenie działania niepożądanego powróci do stopnia ≤1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do ≤10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego o podłożu immunologicznym stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego o podłożu immunologicznym stopnia 4. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku zapalenia mięśnia sercowego stopni 3 lub 4, zaburzeń endokrynologicznych lub zespołu Guillain-Barre. Działania niepożądane związane z przeszczepieniem. Leczenie pembrolizumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia pembrolizumabem wobec ryzyka odrzucenia przeszczepionego narządu. Allogeniczne przeszczepienie HSCT po leczeniu pembrolizumabem. U pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina, poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu HSCT po wcześniejszym leczeniu pembrolizumabem, występowały przypadki choroby "przeszczep przeciw gospodarzowi" (GVHD) i choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD). Do czasu udostępnienia większej liczby danych w każdym przypadku należy dokonywać starannej oceny korzyści osiąganych dzięki HSCT oraz możliwego zwiększenia ryzyka powikłań związanych z przeszczepieniem. Allogeniczne przeszczepienie HSCT przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem. U pacjentów po allogenicznym HSCT w wywiadzie po leczeniu pembrolizumabem, zgłaszano przypadki ostrej choroby "przeszczep przeciw gospodarzowi", w tym choroby GVHD zakończonej śmiercią. U pacjentów, u których wystąpiła GVHD po zabiegu przeszczepienia, może występować zwiększone ryzyko GVHD po leczeniu pembrolizumabem. W przypadku pacjentów po allogenicznym HSCT w wywiadzie należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia pembrolizumabem do możliwego ryzyka wystąpienia GVHD. Reakcje związane z infuzją dożylną. W przypadku reakcji związanych z infuzją dożylną stopni 3. lub 4. należy przerwać infuzję i zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Pacjenci, u których wystąpią reakcje związane z infuzją dożylną stopni 1. lub 2., mogą nadal otrzymywać pembrolizumab pod ścisłą obserwacją. Można rozważyć podanie premedykacji z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych i antyhistaminowych. Stosowanie pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią. Pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią należy stosować ostrożnie u pacjentów w wieku ≥75 lat po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka w każdym przypadku indywidualnie. Środki ostrożności specyficzne dla choroby. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu raka urotelialnego u pacjentów, u których zastosowano wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny. Przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem u pacjentów z gorszym rokowaniem i (lub) z agresywną postacią choroby, lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania pembrolizumabu. W przypadku osób z rakiem urotelialnym odnotowano większą liczbę zgonów w ciągu 2 mies. w grupie przyjmującej pembrolizumab w porównaniu do grupy otrzymującej chemioterapię. Czynniki związane z wczesnymi zgonami obejmowały chorobę szybko postępującą w trakcie wcześniejszej terapii pochodnymi platyny oraz przerzuty do wątroby. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu raka urotelialnego u pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do chemioterapii zawierającej cisplatynę i u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥10. Populacja badana w badaniu klinicznym, dobrana z uwzględnieniem rokowania i charakterystyki choroby w punkcie początkowym badania, obejmowała część pacjentów kwalifikujących się do chemioterapii złożonej opartej na karboplatynie, dla których korzyści oceniono w badaniu porównawczym. W badaniu porównawczym w grupie otrzymującej pembrolizumab w monoterapii w porównaniu do grupy otrzymującej chemioterapię odnotowano większą liczbę zgonów w okresie 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a następnie długoterminowy korzystny wpływ na przeżycie. Nie można było zidentyfikować żadnych konkretnych czynników związanych z wczesnymi zgonami. Przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem u pacjentów z rakiem urotelialnym, którzy kwalifikują się do chemioterapii złożonej opartej na karboplatynie, lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania pembrolizumabu. Do badania klinicznego włączono również pacjentów kwalifikujących się do monochemioterapii, dla których dane z badania randomizowanego nie są dostępne. Dodatkowo, nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w gorszym stanie (np. ze stopniem sprawności 3 w skali ECOG), którzy nie mogą być zakwalifikowani do chemioterapii. Z tego względu w tej populacji pembrolizumab należy stosować ostrożnie, po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka w każdym przypadku indywidualnie. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP. Ogólnie, częstość występowania działań niepożądanych jest większa w przypadku leczenia skojarzonego pembrolizumabem niż w przypadku zastosowania pembrolizumabu w monoterapii lub samej chemioterapii, co wskazuje na to, że do ich wystąpienia przyczynia się każda ze składowych takiej terapii. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z NDRP z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, wcześniej nieleczonych, lekarze powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dostępnych metod leczenia (pembrolizumab w monoterapii lub pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią). W badaniu większą liczbę zgonów w okresie 4 mies. po rozpoczęciu leczenia, a następnie długoterminowy korzystny wpływ na przeżycie odnotowano w grupie otrzymującej pembrolizumab w monoterapii w porównaniu do grupy otrzymującej chemioterapię. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi. Ogólnie, częstość występowania działań niepożądanych jest większa w przypadku leczenia skojarzonego pembrolizumabem niż w przypadku zastosowania pembrolizumabu w monoterapii lub samej chemioterapii, co wskazuje na to, że do ich wystąpienia przyczynia się każda ze składowych takiej terapii. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, wcześniej nieleczonych, lekarze powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dostępnych metod leczenia (pembrolizumab w monoterapii lub pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią). Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium z MSI-H lub dMMR. Dane dotyczące bezpośredniego porównania stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z lenwatynibem i stosowania pembrolizumabu w monoterapii są niedostępne. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium z MSI-H lub dMMR, lekarze powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dostępnych metod leczenia (pembrolizumab w monoterapii lub pembrolizumab w skojarzeniu z lenwatynibem). Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu adjuwantowym pacjentów z czerniakiem. U pacjentów w wieku ≥ 5 lat zaobserwowano tendencję do zwiększonej częstości występowania ciężkich działań niepożądanych. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu w leczeniu adjuwantowym czerniaka zebrane od pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone. Stosowanie pembrolizumabu w skojarzeniu z aksytynibem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (RCC). Podczas podawania pembrolizumabu z aksytynibem pacjentom z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano wyższe niż przewidywane częstości zwiększenia aktywności AlAT i AspAT o nasileniu stopni 3 i 4. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych i monitorować je okresowo w trakcie całego leczenia. Można rozważyć częstsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych niż jest to zalecane w przypadku stosowania tych leków w monoterapii. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego z MSI-H/dMMR. W badaniu klinicznym współczynniki ryzyka (HR) dla zdarzeń dotyczących całkow itego przeżycia były wyższe w przypadku stosowania pembrolizumabu w porównaniu ze stosowaniem chemioterapii w okresie pierwszych 4 mies. leczenia, przy czym później wykazano długoterminowy korzystny wpływ pembrolizumabu na przeżycie. Zapalenie dróg żółciowych i zakażenia dróg żółciowych nie są rzadkością u pacjentów z BTC. Pacjenci ze stentami i drenami dróg żółciowych mają zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia dróg żółciowych i zakażeń dróg żółciowych. Pacjenci z BTC (zwłaszcza osoby ze stentami dróg żółciowych) powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia rozwoju zapalenia dróg żółciowych lub zakażeń dróg żółciowych przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w jego trakcie. Pacjenci wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączeni byli pacjenci z następującymi stanami chorobowymi: pacjenci z aktywnymi przerzutami w ośrodkowym układzie nerwowym; ze stopniem sprawności ≥2 w skali ECOG (z wyjątkiem pacjentów z rakiem urotelialnym i rakiem nerkowokomórkowym); z zakażeniem wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem pacjentów z BTC); z aktywną układową chorobą autoimmunologiczną; ze śródmiąższowym zapaleniem płuc; z zapaleniem płuc w wywiadzie, u których było konieczne zastosowanie ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami; z ciężką nadwrażliwością na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie; pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne; oraz pacjenci z wywiadem ciężkich działań niepożądanych o podłożu immunologicznym związanych z leczeniem ipilimumabem, określanych jako wszelkie objawy toksyczności stopnia 4. lub 3. wymagające leczenia kortykosteroidami (w dawce >10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej) przez ponad 12 tyg. Pacjenci z aktywnym zakażeniem byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych i wymagane było wyleczenie zakażenia przed podaniem im pembrolizumabu. Pacjenci, u których aktywne zakażenie wystąpiło podczas leczenia pembrolizumabem otrzymywali odpowiednią terapię. Pacjenci z klinicznie istotnymi wyjściowymi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny >1,5 x GGN) lub wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 x GGN, AspAT, AlAT >2,5 x GGN przy nieobecności przerzutów w wątrobie) byli wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych, zatem dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej. Po starannym rozważeniu ewentualnego zwiększonego ryzyka, pembrolizumab może być stosowany u tych pacjentów pod warunkiem odpowiedniego postępowania.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Podczas przyjmowania leku KEYTRUDA u pacjenta mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane.
Patrz punkt 2.

W związku ze stosowaniem pembrolizumabu w monoterapii zgłoszono następujące działania
niepożądane:

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 osoby na 10)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych
- zmniejszenie aktywności gruczołu tarczycy
- zmniejszenie apetytu
- ból głowy
- duszność; kaszel
- biegunka; ból brzucha; nudności; wymioty; zaparcia
- świąd; wysypka na skórze
- ból mięśni i kości; ból stawów
- uczucie zmęczenia; nietypowe zmęczenie lub osłabienie; obrzęki; gorączka

Często (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 10)
- zakażenia płuc
- zmniejszenie liczby płytek krwi (większa skłonność do powstawania siniaków lub krwawień);
  zmniejszenie liczby krwinek białych (neutrofilów, limfocytów)
- reakcje związane z infuzją leku
- nadczynność gruczołu tarczycy; uderzenia gorąca
- zmniejszenie stężenia sodu, potasu lub wapnia we krwi
- problemy ze snem
- zawroty głowy; stan zapalny nerwów powodujący zdrętwienie, osłabienie, mrowienie lub
  piekący ból rąk i nóg; brak energii; zaburzenia odczuwania smaku
- suchość oka
- zaburzenia rytmu serca
- wysokie ciśnienie tętnicze krwi
- zapalenie płuc
- zapalenie jelit; suchość w jamie ustnej
- zapalenie wątroby
- czerwone wypukłe wykwity skórne, czasami z występowaniem pęcherzy; zapalenie skóry;
  utrata barwnika w niektórych obszarach skóry; suchość skóry; świąd skóry; wypadanie włosów;
  trądzikopodobne zmiany skórne
- ból mięśni, bolesność lub tkliwość mięśni; bóle rąk lub nóg; ból stawów z obrzękiem
- objawy grypopodobne; dreszcze
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi; zwiększenie stężenia wapnia we
  krwi; nieprawidłowe wyniki badania czynności nerek

Niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 100)
- zmniejszenie liczby krwinek białych (leukocytów); odpowiedź zapalna skierowana przeciw
  płytkom krwi; zwiększenie liczby krwinek białych (eozynofilów)
- choroba immunologiczna, która może obejmować płuca, skórę, oczy i (lub) węzły chłonne
  (sarkoidoza)
- zmniejszenie wydzielania hormonów produkowanych przez nadnercza; zapalenie przysadki
  mózgowej, gruczołu zlokalizowanego u podstawy mózgu; zapalenie tarczycy
- cukrzyca typu 1, w tym cukrzycowa kwasica ketonowa
- stan, w którym mięśnie ulegają osłabieniu i łatwiej się męczą; drgawki
- zapalenie oczu; ból, podrażnienie, świąd lub zaczerwienienie oka; nadwrażliwość na światło;
  zaburzenia widzenia pod postacią widzenia plamek
- zapalenie mięśnia sercowego, które może występować jako duszność, nieregularne bicie serca,
  uczucie zmęczenia lub ból w klatce piersiowej; gromadzenie płynu wokół serca; zapalenie
  błony otaczającej serce
- zapalenie trzustki; zapalenie żołądka; owrzodzenie rozwijające się w błonie wyściełającej
  żołądek lub górny odcinek jelita cienkiego
- powstawanie zgrubiałych, czasami łuszczących się narośli na skórze; małe guzki na skórze,
  grudki lub owrzodzenia skóry; zmiana koloru włosów
- stan zapalny pochewek ścięgnistych
- zapalenie nerek
- zwiększenie aktywności amylazy, enzymu rozkładającego skrobię

Rzadko (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 1000)
- odpowiedź zapalna skierowana przeciw czerwonym krwinkom; stan zwany limfohistiocytozą
  hemofagocytarną, w którym układ immunologiczny wytwarza zbyt wiele komórek
  zwalczających zakażenia, czyli histiocytów i limfocytów, co może prowadzić do wystąpienia
  różnych objawów; uczucie osłabienia, uczucie zawrotu głowy, duszność lub bladość skóry
  (objawy zmniejszenia liczby czerwonych krwinek, prawdopodobnie z powodu anemii zwanej
  wybiórczą aplazją czerwonokrwinkową)
- zmniejszona czynność przytarczyc, która może objawiać się skurczami lub kurczami mięśni,
  zmęczeniem i osłabieniem
- przemijające zapalenie nerwów powodujące ból, osłabienie i porażenie kończyn (zespół
  Guillain-Barré); zapalenie mózgu, które może objawiać się stanem dezorientacji, gorączką,
  zaburzeniami pamięci lub drgawkami (zapalenie mózgu); ból, drętwienie, mrowienie lub
  uczucie osłabienia kończyn górnych lub dolnych; zaburzenia ze strony pęcherza moczowego
  lub jelit, w tym potrzeba częstszego oddawania moczu, nietrzymanie moczu, trudności
  w oddawaniu moczu i zaparcia (zapalenie rdzenia kręgowego); obrzęk nerwu wzrokowego,
  który może spowodować utratę widzenia w jednym oku lub w obu oczach, ból podczas ruchu
  gałek ocznych i (lub) utratę widzenia barw (zapalenie nerwu wzrokowego); zapalenie błony
  otaczającej rdzeń kręgowy i mózg, mogące objawiać się sztywnością karku, bólem głowy,
  gorączką, nadwrażliwością oczu na światło, nudnościami lub wymiotami (zapalenie opon
  mózgowo-rdzeniowych)
- zapalenie naczyń krwionośnych
- brak lub zmniejszenie wytwarzania przez trzustkę enzymów trawiennych
  (zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki); perforacja jelita cienkiego; celiakia
  (charakteryzująca się objawami takimi jak ból brzucha, biegunka i wzdęcia po spożyciu
  pokarmów zawierających gluten)
- zapalenie dróg żółciowych
- swędzenie, powstawanie pęcherzy na skórze, łuszczenie skóry lub powstawanie ran na skórze,
  i (lub) powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej lub na śluzówce nosa, gardła, lub narządów
  płciowych (zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka); bolesne,
  czerwone guzki podskórne
- choroba, w przebiegu której układ odpornościowy atakuje gruczoły wydzielające w organizmie
  płyny, takie jak łzy i ślina (zespół Sjögrena)
- zapalenie pęcherza moczowego, które może objawiać się jako częste i (lub) bolesne oddawanie
  moczu, konieczność oddawania moczu, krew w moczu, ból lub ucisk w podbrzuszu

W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem pembrolizumabu w skojarzeniu
z chemioterapią lub chemioterapią z radioterapią zgłoszono następujące działania niepożądane:

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 osoby na 10)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych; zmniejszenie liczby krwinek białych (neutrofilów);
  zmniejszenie liczby płytek krwi (większa skłonność do powstawania siniaków lub krwawień)
- zmniejszenie aktywności gruczołu tarczycy
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi; zmniejszenie apetytu
- problemy ze snem
- stan zapalny nerwów powodujący zdrętwienie, osłabienie, mrowienie lub piekący ból rąk i nóg;
  ból głowy; zawroty głowy
- duszność; kaszel
- biegunka; nudności; wymioty; ból brzucha; zaparcia
- wypadanie włosów; świąd; wysypka
- ból mięśni i kości; ból stawów
- uczucie zmęczenia; nietypowe zmęczenie lub osłabienie; gorączka; obrzęk
- zwiększenie poziomu enzymu wątrobowego aminotransferazy alaninowej we krwi; zwiększenie
  poziomu enzymu wątrobowego aminotransferazy asparaginianowej we krwi; nieprawidłowe
  wyniki badań czynności nerek

Często (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 10)
- zakażenia płuc
- zmniejszenie liczby krwinek białych (neutrofilów) z gorączką; zmniejszenie liczby krwinek
  białych (leukocytów, limfocytów)
- reakcja związana z infuzją leku
- zmniejszenie wydzielania hormonów produkowanych przez nadnercza; nadczynność gruczołu
  tarczycy; zapalenie tarczycy
- zmniejszenie stężenia sodu lub wapnia we krwi
- zaburzenia odczuwania smaku; brak energii
- suchość oka
- zaburzenia rytmu serca
- wysokie ciśnienie tętnicze krwi
- zapalenie płuc
- zapalenie jelit; zapalenie żołądka; suchość w jamie ustnej
- zapalenie wątroby
- czerwone wypukłe wykwity skórne, czasami z występowaniem pęcherzy; zapalenie skóry;
  trądzikopodobne zmiany skórne; suchość skóry, świąd skóry
- ból mięśni, bolesność lub tkliwość mięśni; ból rąk lub nóg; ból stawów z obrzękiem
- nagłe uszkodzenie nerek
- objawy grypopodobne; dreszcze
- zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie poziomu we krwi enzymu wątrobowego
  zwanego fosfatazą zasadową; zwiększenie stężenia wapnia we krwi

Niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 100)
- odpowiedź zapalna skierowana przeciw czerwonym krwinkom; zwiększenie liczby krwinek
  białych (eozynofilów)
- zapalenie przysadki mózgowej, gruczołu zlokalizowanego u podstawy mózgu
- cukrzyca typu 1, w tym cukrzycowa kwasica ketonowa
- zapalenie mózgu, które może objawiać się stanem dezorientacji, gorączką, zaburzeniami
  pamięci lub drgawkami (zapalenie mózgu); drgawki
- zapalenie oczu; ból, podrażnienie, świąd lub zaczerwienienie oka; nadwrażliwość na światło;
  zaburzenia widzenia pod postacią widzenia plamek
- zapalenie mięśnia sercowego, które może występować jako duszność, nieregularne bicie serca,
  uczucie zmęczenia lub ból w klatce piersiowej; gromadzenie płynu wokół serca; zapalenie
  błony otaczającej serce
- zapalenie naczyń krwionośnych
- zapalenie trzustki; owrzodzenie rozwijające się w błonie wyściełającej żołądek lub górny
  odcinek jelita cienkiego
- powstawanie zgrubiałych, czasami łuszczących się narośli na skórze; obszary skóry z utratą
  barwnika; małe guzki na skórze, grudki lub owrzodzenia skóry
- stan zapalny pochewek ścięgnistych
- zapalenie nerek; zapalenie pęcherza moczowego, które może objawiać się jako częste i (lub)
  bolesne oddawanie moczu, konieczność oddawania moczu, krew w moczu, ból lub ucisk
  w podbrzuszu
- zwiększenie aktywności amylazy, enzymu rozkładającego skrobię

Rzadko (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 1000)
- odpowiedź zapalna skierowana przeciw płytkom krwi
- choroba immunologiczna, która może obejmować płuca, skórę, oczy i (lub) węzły chłonne
  (sarkoidoza)
- zmniejszona czynność przytarczyc, która może objawiać się skurczami lub kurczami mięśni,
  zmęczeniem i osłabieniem
- stan, w którym mięśnie ulegają osłabieniu i łatwiej się męczą; przemijające zapalenie nerwów
  powodujące ból, osłabienie i porażenie kończyn (zespół Guillain-Barré); obrzęk nerwu
  wzrokowego, który może spowodować utratę widzenia w jednym oku lub w obu oczach, ból
  podczas ruchu gałek ocznych i (lub) utratę widzenia barw (zapalenie nerwu wzrokowego);
  zapalenie błony otaczającej rdzeń kręgowy i mózg, mogące objawiać się sztywnością karku,
  bólem głowy, gorączką, nadwrażliwością oczu na światło, nudnościami lub wymiotami
  (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych)
- brak lub zmniejszenie wytwarzania przez trzustkę enzymów trawiennych
  (zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki); perforacja jelita cienkiego; celiakia
  (charakteryzująca się objawami takimi jak ból brzucha, biegunka i wzdęcia po spożyciu
  pokarmów zawierających gluten)
- zapalenie dróg żółciowych
- swędzenie, powstawanie pęcherzy na skórze, łuszczenie skóry lub powstawanie ran na skórze
  i (lub) powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej lub na śluzówce nosa, gardła, lub narządów
  płciowych (zespół Stevensa-Johnsona); bolesne, czerwone guzki podskórne; zmiana koloru
  włosów
- choroba, w przebiegu której układ odpornościowy atakuje gruczoły wydzielające w organizmie
  płyny, takie jak łzy i ślina (zespół Sjögrena)

W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem pembrolizumabu w skojarzeniu
z aksytynibem oraz lenwatynibem zgłoszono następujące działania niepożądane:

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 osoby na 10)
- zakażenia dróg moczowych (zwiększona częstość oddawania moczu i ból przy oddawaniu
  moczu)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych
- zmniejszenie aktywności gruczołu tarczycy
- zmniejszenie apetytu
- ból głowy; zaburzenia odczuwania smaku
- wysokie ciśnienie tętnicze krwi
- duszność; kaszel
- biegunka; ból brzucha; nudności; wymioty; zaparcia
- wysypka; świąd
- ból stawów, ból mięśni i kości; ból mięśni, bolesność lub tkliwość mięśni; ból rąk lub nóg
- uczucie zmęczenia; nietypowe zmęczenie lub osłabienie; obrzęk; gorączka
- zwiększenie aktywności lipazy, enzymu rozkładającego tłuszcze; zwiększenie aktywności
  enzymów wątrobowych we krwi; nieprawidłowe wyniki badania czynności nerek

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 10)
- zakażenie płuc
- zmniejszenie liczby krwinek białych (granulocytów obojętnochłonnych, limfocytów,
  leukocytów,); zmniejszenie liczby płytek krwi (większa skłonność do powstawania siniaków
  lub krwawień)
- reakcje związane z infuzją leku
- zmniejszenie wydzielania hormonów produkowanych przez nadnercza; nadczynność gruczołu
  tarczycy; zapalenie tarczycy
- zmniejszenie stężenia sodu, potasu lub wapnia we krwi
- problemy ze snem
- zawroty głowy; stan zapalny nerwów powodujący zdrętwienie, osłabienie, mrowienie lub
  piekący ból rąk i nóg; brak energii
- suchość oczu
- zaburzenia rytmu serca
- zapalenie płuc
- zapalenie jelit; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka; suchość w jamie ustnej
- zapalenie wątroby
- czerwone wypukłe wykwity skórne, czasami z występowaniem pęcherzy; zapalenie skóry;
  suchość skóry; trądzikopodobne zmiany skórne; wypadanie włosów
- ból stawów z obrzękiem
- zapalenie nerek
- objawy grypopodobne; dreszcze
- zwiększenie aktywności amylazy, enzymu rozkładającego skrobię; zwiększenie stężenia
  bilirubiny we krwi; zwiększenie aktywności we krwi enzymu wątrobowego nazywanego
  fosfatazą zasadową; zwiększenie stężenia wapnia we krwi

Niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 100)
- zwiększenie liczby krwinek białych (eozynofilów)
- zapalenie przysadki mózgowej, gruczołu zlokalizowanego u podstawy mózgu;
- cukrzyca typu 1, w tym cukrzycowa kwasica ketonowa
- stan, w którym mięśnie ulegają osłabieniu i łatwiej się męczą; zapalenie mózgu, które może
  objawiać się stanem dezorientacji, gorączką, zaburzeniami pamięci lub drgawkami (zapalenie
  mózgu);
- zapalenie oczu; ból, podrażnienie, świąd lub zaczerwienienie oka; nadwrażliwość na światło;
  zaburzenia widzenia pod postacią widzenia plamek
- zapalenie mięśnia sercowego, które może występować jako duszność, nieregularne bicie serca,
  uczucie zmęczenia lub ból w klatce piersiowej; gromadzenie płynu wokół serca
- zapalenie naczyń krwionośnych
- owrzodzenie rozwijające się w błonie wyściełającej żołądek lub górny odcinek jelita cienkiego
- suchość skóry, świąd skóry; powstawanie zgrubiałych, czasami łuszczących się narośli na
  skórze; utrata barwnika w niektórych obszarach skóry; małe guzki na skórze, grudki lub
  owrzodzenia skóry; zmiany koloru włosów
- stan zapalny pochewek ścięgnistych

Rzadko (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 1000)
- zmniejszona czynność przytarczyc, która może objawiać się skurczami lub kurczami mięśni,
  zmęczeniem i osłabieniem
- obrzęk nerwu wzrokowego, który może spowodować utratę widzenia w jednym oku lub w obu
  oczach, ból podczas ruchu gałek ocznych i (lub) utratę widzenia barw (zapalenie nerwu
  wzrokowego)
- perforacja jelita cienkiego
- swędzenie, powstawanie pęcherzy na skórze, łuszczenie skóry lub powstawanie ran na skórze,
  i (lub) powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej lub na śluzówce nosa, gardła, lub narządów
  płciowych (martwica toksyczno-rozpływna naskórka lub zespół Stevensa-Johnsona)
- choroba, w której układ odpornościowy atakuje gruczoły wydzielania zewnętrznego
  w organizmie, takie jak gruczoły łzowe i ślinowe (zespół Sjögrena)
- zapalenie pęcherza moczowego, które może objawiać się jako częste i (lub) bolesne oddawanie
  moczu, konieczność oddawania moczu, krew w moczu, ból lub ucisk w podbrzuszu

Inne działania niepożądane, które notowano z częstością nieznaną (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych)
- brak lub zmniejszenie wytwarzania przez trzustkę enzymów trawiennych
  (zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki); celiakia (charakteryzująca się takimi objawami,
  jak ból brzucha, biegunka i wzdęcia po spożyciu pokarmów zawierających gluten)

Wysypka występuje częściej w przypadku stosowania produktu leczniczego KEYTRUDA
w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny niż w przypadku podawania wyłącznie produktu leczniczego
KEYTRUDA.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio
do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych pembrolizumabu z innymi lekami. Ze względu na fakt, że pembrolizumab jest usuwany z krążenia w wyniku przemian katabolicznych, nie przewiduje się występowania interakcji metabolicznych z innymi lekami. Należy unikać ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem podawania pembrolizumabu ze względu na możliwość ich wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność pembrolizumabu. Jednakże układowo podawane kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne mogą być stosowane po rozpoczęciu terapii pembrolizumabem w celu leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Kortykosteroidy można również stosować w ramach premedykacji, jeżeli pembrolizumab jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią, w celu zapobiegania wymiotom i (lub) aby łagodzić działania niepożądane związane z chemioterapią.

MSD Polska Sp. z o.o.
ul. Chłodna 51
00-867 Warszawa
22-549-51-00
[email protected]
www.msd.pl