Kisqali 200 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera bursztynian rybocyklibu, odpowiadający 200 mg rybocyklibu. Preparat zawiera lecytynę sojową.

Rybocyklib jest selektywnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (ang. CDK) 4 i 6, powodując, że wartość ich 50% zahamowania (IC50) wynosi odpowiednio 0,01 (4,3 ng/ml) i 0,039 μM (16,9 ng/ml) w badaniach biochemicznych. Wymienione kinazy są aktywowane po związaniu z D-cyklinami i odgrywają kluczową rolę w szlakach sygnałowych prowadzących do progresji cyklu komórkowego i proliferacji komórek. Kompleks cyklina D-CDK4/6 reguluje postęp cyklu komórkowego poprzez fosforylację białka retinoblastomy (ang. pRb). W warunkach in vitro rybocyklib zmniejszał fosforylację białka pRb prowadząc do zatrzymania fazy G1 cyklu komórkowego i zmniejszając proliferację linii komórkowych raka piersi. W warunkach in vivo monoterapia rybocyklibem prowadziła do regresji guza, co korelowało z zahamowaniem fosforylacji białka pRb. Badania in vivo wykorzystujące model heteroprzeszczepu raka piersi z receptorami estrogenowymi pochodzącego od pacjentów, z leczeniem skojarzonym rybocyklibem i lekami antyestrogenowymi (tj. letrozolem) prowadziły do większego zahamowania wzrostu guza z podtrzymaniem regresji guza i opóźnieniem jego ponownego wzrostu po zaprzestaniu podawania leków w porównaniu ze stosowaniem każdej z tych substancji osobno. Całkowita biodostępność rybocyklibu nie jest znana. Czas do osiągnięcia C_max (T_max) po doustnym podaniu rybocyklibu wahał się pomiędzy 1 a 4 h. Po wielokrotnym podaniu leku z częstością raz na dobę, stan stacjonarny był zazwyczaj osiągany po 8 dniach, a średni geometryczny współczynnik kumulacji rybocyklibu wyniósł 2,51. Wiązanie rybocyklibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro wyniosło około 70% i nie zależało od stężenia (10 do 10 000 ng/ml). Rybocyklib jest eliminowany głównie przez metabolizm wątroby, głównie za pośrednictwem CYP3A4. Jest intensywnie metabolizowany, a niezmieniona postać leku stanowiła odpowiednio 17,3% i 12,1% dawki obecnej w kale i moczu. Rybocyklib i jego metabolity są eliminowane głównie z kałem, przy niewielkim udziale wydalania przez nerki.

Leczenie kobiet chorych na miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. HR), bez nadekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. HER2) w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem jako leczenie hormonalne pierwszego rzutu lub u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne. U kobiet w okresie przed- lub okołomenopauzalnym leczenie hormonalne należy stosować w skojarzeniu z agonistami gonadoliberyny (LHRH).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na orzeszki ziemne, soję lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące rybocyklib powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. podwójną barierę antykoncepcyjną) w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 dni po jego zakończeniu. Z danych uzyskanych z badań na zwierzętach wynika, że rybocyklib może powodować uszkodzenia płodu, jeżeli jest podawany kobietom w ciąży. Nie zaleca się stosowania leku podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosującym antykoncepcji. Rybocyklib i jego metabolity z łatwością przenikały do mleka szczurów. Pacjentki przyjmujące rybocyklib nie mogą karmić piersią przez co najmniej 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że rybocyklib może zaburzać płodność samców posiadających zdolności reprodukcyjne.

Doustnie. Zalecana dawka wynosi 600 mg (3 tabl. po 200 mg) raz dziennie przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu, czyli pełen cykl leczenia trwa 28 dni. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo pacjent odnosi korzyści kliniczne z leczenia lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Preparat należy stosować w skojarzeniu z letrozolem w dawce 2,5 mg lub innym inhibitorem aromatazy lub z fulwestrantem w dawce 500 mg, raz na dobę, nieprzerwanie przez cały 28-dniowy cykl. Gdy rubocyklib jest stosowany w skojarzeniu z fulwestrantem, fulwestrant jest podawany domięśniowo w dniu 1., 15. i 29., a następnie raz na miesiąc (więcej informacji o fulwestrancie znajduje się w jego ChPL). Leczenie kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym zatwierdzoną terapią skojarzoną z rybocyklibem powinno również obejmować podawanie agonisty LHRH zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką kliniczną. Modyfikacje dawkowania. W przypadku ciężkich lub niemożliwych do tolerowania działań niepożądanych należy czasowo wstrzymać podawanie leku, zmniejszać dawkę (co 200 mg) lub przerwać stosowanie. Jeżeli wymagane jest zmniejszenie dawki do wielkości poniżej 200 mg/dobę, leczenie należy trwale przerwać. Neutropenia. Stopień 1. lub 2. (ANC 1000/mm³ - ≤DGN) - dostosowanie dawki nie jest wymagane. Stopień 3. (ANC 500 - <1000/mm³) - wstrzymanie podawania leku do powrotu do stopnia ≤2. Wznowienie podawania od takiej samej dawki. Jeżeli toksyczność w stopniu 3 nawraca: wstrzymanie leczenia do czasu powrotu do stopnia ≤2, następnie wznowienie i zmniejszenie dawki o 1 poziom. Stopień 3. (gorączka neutropeniczna), lub stopień  4. (ANC <500/mm³) - wstrzymanie podawania leku do czasu powrotu do stopnia ≤2. Wznowienie podawania i zmniejszenie dawki o 1 poziom. Toksyczne działanie na wątrobę i drogi żółciowe. Stopień 1.*(>GGN – 3 x GGN) - dostosowanie dawki nie jest wymagane. Stopień 2. (>3 do 5 x GGN) - stan wyjściowy w stopniu < 2: wstrzymanie leczenia do czasu powrotu do stopnia wyjściowego lub niższego, a następnie wznowienie podawania na tym samym poziomie dawkowania. W przypadku nawrotu toksyczności stopnia 2., należy wznowić podawanie od kolejnego niższego poziomu dawki. Stan wyjściowy w stopniu = 2: bez wstrzymywania leczenia. Stopień 3 (>5 do 20 x GGN) - wstrzymanie podawania do czasu powrotu do stopnia wyjściowego lub niższego, a następnie wznowienie leczenia od kolejnego niższego poziomu dawki. W przypadku nawrotu toksyczności stopnia 3. należy przerwać stosowanie leku. Stopień 4. (>20 x GGN) – zakończenie podawania leku. Jeżeli u pacjenta wystąpi jednocześnie wzrost aktywności AspAT i (lub) AlAT >3 x GGN wraz ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej >2 x GGN bez względu na pomiar wyjściowy, należy zakończyć leczenie preparatem. Wydłużenie odstępu QT. Przed rozpoczęciem leczenia rybocyklibem oraz po jego rozpoczęciu EKG należy wykonać EKG i powtórzyć je w około 14. dniu I cyklu i na początku II cyklu, następnie wykonywać je w zależności od wskazań klinicznych. W przypadku wydłużenia odstępu QTcF w okresie leczenia zaleca się częstsze wykonywanie badania EKG. Zapisy EKG z QTcF >480 ms - podawanie leku należy wstrzymać. Jeżeli wydłużenie odstępu QTcF zmniejszy się do <481 ms, należy wznowić leczenie od takiej samej dawki. Jeżeli odstęp QTcF ponownie wydłuży się do ≥481 ms, należy wstrzymać podawanie do czasu, gdy QTcF zmniejszy się do <481 ms, a następnie należy wznowić od kolejnego niższego poziomu dawki. Zapisy EKG z QTcF >500 ms - jeżeli odstęp QTcF jest dłuższy niż 500 ms w przynajmniej 2 oddzielnych zapisach EKG, należy wstrzymać podawanie leku do czasu, gdy QTcF wyniesie <481 ms, a następnie należy wznowić podawanie od kolejnego niższego poziomu dawki. Jeżeli nastąpi wydłużenie QTcF do wielkości powyżej 500 ms lub zmiana o więcej niż 60 ms względem zapisu wyjściowego, w połączeniu z częstoskurczem typu torsade de pointes lub wielokształtnym częstoskurczem komorowym lub przedmiotowymi/podmiotowymi objawami poważnej arytmii, należy na stałe zaprzestać stosowania leku. Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc. Stopień 1. (bezobjawowe) - dostosowanie dawki nie jest wymagane, należy rozpocząć właściwe leczenie i kontrolować stan pacjenta zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Stopień 2. (objawowe) - przerwanie stosowania leku do czasu powrotu do stopnia ≤1., następnie wznowienie podawania leku w dawce niższej o jeden poziom; rozważając wznowienie leczenia preparatem należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Stopień 3. lub 4. (ciężkie) - zakończenie leczenia. Inne działania toksyczne (poza neutropenią, toksycznością dla wątroby, wydłużeniem odstępu QT oraz śródmiąższową chorobą płuc/zapaleniem płuc). Stopień 1. lub 2. - dostosowanie dawki nie jest wymagane. Należy rozpocząć właściwe leczenie i kontrolować stan pacjenta zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Stopień 3 - wstrzymanie podawania do czasu powrotu do stopnia 1. lub niższego, a następnie wznowienie od takiej samej dawki. W przypadku nawrotu działań toksycznych stopnia 3. należy wznowić leczenie w dawce z kolejnego niższego poziomu. Stopień 4. – zakończenie leczenia. Modyfikacja dawki w związku ze stosowaniem rybocyklibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 oraz rozważyć równoczesne stosowanie alternatywnych leków o mniejszym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli stan pacjenta wymaga podania silnego inhibitora CYP3A4 równocześnie z rybocyklibem - dawkę należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz/dobę. U pacjentów, którym zmniejszono dawkę do 400 mg rybocyklibu/dobę, i u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, dawkę należy dodatkowo zmniejszyć do 200 mg. U pacjentów, którym zmniejszono dawkę do 200 mg rybocyklibu/dobę, i u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, leczenie rybocyklibem należy przerwać. Zaleca się uważne monitorowanie stanu pacjenta pod kątem objawów toksyczności oraz indywidualne dostosowanie dawki rybocyklibu. Jeśli stosowanie silnego inhibitora zostanie przerwane, dawkę rybocyklibu należy zmienić na dawkę stosowaną przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A4, po upływie przynajmniej 5-krotności T_0,5 silnego inhibitora CYP3A4. Szczególne grupy pacjentów. Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku: osób powyżej 65 rż., pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka początkowa wynosi 200 mg. Nie badano leku u pacjentów z rakiem piersi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi (stopnia B w skali Child-Pugh) i ciężkimi (stopnia C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększona (<2-krotnie) ekspozycja na rybocyklib i zaleca się podawanie leku w dawce początkowej 400 mg raz na dobę. Sposób podania. Preparat można przyjmować z pokarmem lub bez. Należy zachęcać pacjentów do przyjmowania dawki produktu o mniej więcej tej samej porze każdego dnia, najlepiej rano. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich ssać, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletki, która jest połamana, pęknięta lub naruszona w inny sposób. Jeżeli pacjent zwymiotuje po przyjęciu preparatu lub nie przyjmie dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki leku tego dnia. Należy przyjąć kolejną przewidzianą dawkę o zwykłej porze.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rybocyklibu u pacjentów z krytyczną chorobą z przerzutami do narządów trzewnych. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia rybocyklibem należy wykonać testy czynnościowe wątroby. W zależności od stopnia nasilenia wzrostu aktywności aminotransferaz, może zajść konieczność wstrzymania, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia preparatem. Nie opracowano zaleceń dla pacjentów z wyjściowo zwiększoną aktywnością AspAT/AlAT stopnia 3. lub wyższego. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia EKG należy powtórzyć w około 14. dniu I cyklu i na początku II cyklu, a następnie wykonywać je w zależności od wskazań klinicznych. W przypadku wydłużenia odstępu QTcF w okresie leczenia zaleca się częstsze wykonywanie badania EKG. Leczenie preparatem należy rozpoczynać tylko u pacjentów z wartością QTcF niższą niż 450 ms. Właściwa kontrola stężenia elektrolitów w surowicy (m.in. potasu, wapnia, fosforu i magnezu) powinna mieć miejsce przed rozpoczęciem leczenia, na początku każdego z pierwszych 6 cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Wszelkie nieprawidłowości należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia rybocyklibem. Należy unikać stosowania u pacjentów z wydłużonym odstępem QT lub pacjentów z istotnym ryzykiem wydłużenia odstępu QTc (z zespołem długiego QT; z niekontrolowaną lub poważną chorobą serca, w tym przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub bradyarytmią; z zaburzeniami stężenia elektrolitów). Należy unikać stosowania z substancjami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc i (lub) z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do istotnego klinicznie wydłużenia odstępu QTcF; jeżeli takiego skojarzenia nie można uniknąć, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg raz na dobę. Podczas leczenia rybocyklibem zgłaszano występowanie toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (TEN). W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na ciężkie reakcje skórne (np. postępująca rozległa wysypka skórna często z obecnością pęcherzy lub zmian na błonie śluzowej), należy natychmiast przerwać stosowanie preparatu. Po zastosowaniu inhibitorów CDK4/6, w tym rybocyklibu zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc; może zajść konieczność przerwania podawania rybocyklibu, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia. Należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów płucnych wskazujących na śródmiąższową chorobę płuc/zapalenie płuc, do których może należeć niedotlenienie narządów lub tkanek, kaszel i duszności, w przypadku wystąpienia objawów dawkę należy zmodyfikować. Jako inhibitor białek transportowych w nerkach, transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz białka ekstruzji wielolekowej i toksyn 1 (MATE1), które uczestniczą w aktywnym wydzielaniu kreatyniny z proksymalnych kanalików nerkowych, rybocyklib może powodować zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; w przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia zaleca się wykonanie dalszej oceny czynności nerek, aby wykluczyć zaburzenia czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym oraz zapoznanie się z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 podanymi w ChPL drugiego leku. Szacuje się, że zalecana dawka początkowa 200 mg u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek powoduje około 45% mniejszą ekspozycję w porównaniu ze standardową dawką początkową u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie badano skuteczności tej dawki początkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, prowadząc bardzo dokładną kontrolę stanu pacjenta pod kątem działań toksycznych. Ze względu na zawartość lecytyny sojowej, pacjenci z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinni przyjmować preparatu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy uważnie przeczytać tę sekcję. Działania niepożądane, które mogą być poważne, są
przedstawione jako pierwsze („Niektóre działania niepożądane mogą być poważne”), a następnie
wszystkie inne działania niepożądane („Inne możliwe działania niepożądane”) w kolejności
malejącej częstości występowania.

Niektóre działania niepożądane mogą być poważne
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli podczas leczenia lekiem
Kisqali u pacjenta wystąpi którykolwiek z wymienionych niżej objawów:
- Gorączka, poty lub dreszcze, kaszel, objawy grypopodobne, utrata masy ciała, duszność, krew
  we flegmie, owrzodzenia na ciele, ciepłe lub bolesne miejsca na ciele, biegunka lub ból brzucha,
  bądź uczucie dużego zmęczenia (przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia). Bardzo
  często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób).
- Gorączka, dreszcze, osłabienie i częste zakażenia z takimi objawami, jak ból gardła lub
  owrzodzenia jamy ustnej (objawy małej liczby leukocytów lub limfocytów, które są pewnym
  typem komórek krwi). Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób).
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi świadczące o stanie zdrowia wątroby (nieprawidłowe wyniki
  prób czynnościowych wątroby). Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób).
- Samoistne krwawienie lub powstawanie siniaków (objawy małej liczby płytek krwi). Często
  (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób).
- Ból gardła lub owrzodzenia jamy ustnej przebiegające z pojedynczym epizodem gorączki
  wynoszącej co najmniej 38,3ºC lub z gorączką powyżej 38ºC trwającą dłużej niż jedną godzinę
  i (lub) z zakażeniem (gorączka neutropeniczna). Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na
  10 osób).
- Zmęczenie, swędzenie i zażółcenie skóry lub zażółcenie białkówek oczu, nudności lub
  wymioty, utrata apetytu, ból w prawej górnej części brzucha, ciemne lub brązowe zabarwienie
  moczu lub łatwiejsze niż zwykle występowanie krwawień lub siniaków (mogą to być objawy
  choroby wątroby). Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób).
- Zmniejszone stężenie potasu we krwi, co może prowadzić do zaburzeń rytmu serca. Często
  (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób).
- Ból lub dyskomfort w klatce piersiowej, zmiany w częstości akcji serca (szybka lub wolna),
  kołatania serca, uczucie pustki w głowie, omdlenia, zawroty głowy, niebieskie przebarwienie
  warg, duszność, opuchnięcie (obrzęk) kończyn dolnych lub skóry (mogą to być objawy
  zaburzeń serca). Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób).
- Zapalenie płuc, które może być przyczyną suchego kaszlu, bólu w klatce piersiowej, duszności i
  trudności z oddychaniem (mogą to być objawy śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc,
  które w ciężkich przypadkach mogą zagrażać życiu pacjenta). Często (mogą dotyczyć nie więcej
  niż 1 na 10 osób).
- Ciężkie zakażenie ze zwiększeniem częstości akcji serca, dusznością lub szybkim oddychaniem,
  gorączką i dreszczami (mogą to być objawy posocznicy, która jest zakażeniem krwi i może
  zagrażać życiu) Niezbyt często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 osób).
- Ciężkie reakcje skórne, które mogą obejmować połączenie którychkolwiek z następujących
  objawów: wysypka, zaczerwienienie skóry, pęcherze na wargach, oczach lub w jamie ustnej,
  łuszczenie się skóry, wysoka gorączka, objawy grypopodobne i powiększone węzły chłonne
  (toksyczna rozpływna martwica naskórka [ang. toxic epidermal necrolysis, TEN]). Częstość
  nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Lekarz może zdecydować o zmniejszeniu dawki, przerwaniu leczenia lekiem Kisqali lub całkowitym
zakończeniu leczenia.

Inne możliwe działania niepożądane
Inne działania niepożądane obejmują działania wymienione niżej. Jeśli działania te nasilą się, należy
powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu, farmaceucie lub pielęgniarce.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Zmęczenie, bladość skóry (możliwe objawy małej liczby czerwonych krwinek, niedokrwistość)
- Ból gardła, katar, gorączka (objawy zakażenia układu oddechowego)
- Bolesne lub częste oddawanie moczu (objawy zakażenia układu moczowego)
- Zmniejszony apetyt
- Ból głowy
- Zawroty głowy lub uczucie pustki w głowie
- Duszność, trudności w oddychaniu
- Kaszel
- Nudności
- Biegunka
- Wymioty
- Zaparcie
- Ból brzucha
- Zapalenie jamy ustnej (owrzodzenie jamy ustnej z zapaleniem dziąseł)
- Niestrawność (rozstrój żołądka, niestrawność, zgaga)
- Łysienie (utrata lub przerzedzenie włosów)
- Wysypka
- Świąd (swędzenie)
- Ból pleców
- Uczucie zmęczenia (zmęczenie)
- Obrzęki obwodowe (opuchnięcie rąk, kostek lub stóp)
- Gorączka
- Osłabienie

Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób)
- Ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka (objawy zapalenia żołądka i jelit, czyli zakażenia
  przewodu pokarmowego)
- Obniżone stężenie wapnia we krwi, które może czasami prowadzić do wystąpienia skurczów
- Obniżone stężenie fosforanów we krwi
- Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego (uczucie wirowania)
- Łzawienie oczu
- Suchość oczu
- Obniżone stężenie potasu we krwi, co może prowadzić do zaburzeń rytmu serca
- Zaburzenia smaku (dziwny posmak w ustach)
- Suchość skóry
- Rumień (zaczerwienienie skóry)
- Bielactwo nabyte (plamy na skórze pozbawione zabarwienia)
- Ból w części ustnej gardła (ból gardła)
- Suchość jamy ustnej
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi dotyczących czynności nerek (duże stężenie kreatyniny
  we krwi)

Rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1000 osób)
- Reakcja skórna, powodująca czerwone plamy lub plamy na skórze, mogące wyglądać jak tarcza
  lub „tarcza strzelnicza” z ciemnoczerwonym środkiem otoczonym jaśniejszymi czerwonymi
  pierścieniami (rumień wielopostaciowy)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Rybocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego produkty lecznicze, które mogą wpływać na aktywność enzymów CYP3A4 mogą zmieniać właściwości farmakokinetyczne rybocyklibu. Należy unikać równoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym m.in. z klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, lopinawirem, rytonawirem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, werapamilem i worykonazolem. Jeżeli stan pacjenta wymaga podania silnego inhibitora CYP3A4 równocześnie z rybocyklibem, dawkę preparatu należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę. U pacjentów, którym zmniejszono dawkę do 400 mg rybocyklibu na dobę, i u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, dawkę należy dodatkowo zmniejszyć do 200 mg. U pacjentów, którym zmniejszono dawkę do 200 mg rybocyklibu na dobę, i u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, leczenie rybocyklibem należy przerwać. Gdy stosowanie silnego inhibitora zostanie przerwane, dawkę rybocyklibu należy zmienić na dawkę stosowaną przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A4, po upływie przynajmniej 5-krotności okresu półtrwania silnego inhibitora CYP3A4. Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych wskazują, że przy dawce 600 mg rybocyklibu umiarkowane inhibitory CYP3A4 (erytromycyna) mogą zwiększać C_max i AUC rybocyklibu w stanie stacjonarnym odpowiednio 1,2-krotnie i 1,3-krotnie. Dostosowanie dawki rybocyklibu nie jest wymagane w chwili rozpoczynania leczenia łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, jednak zaleca się monitorowanie zdarzeń niepożądanych związanych z rybocyklibem. Ze względu na hamowanie działania enzymów cytochromu CYP3A4 i ryzyko zwiększeni ekspozycji na rybocyklib, należy unikać spożywania grejpfrutów i soku z grejpfrutów. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym m. in. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny i ziela dziurawca (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie umiarkowanych induktorów CYP3A4 (efawirenz) może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji i w konsekwencji do ryzyka zmniejszonej skuteczności, zwłaszcza u pacjentek leczonych rybocyklibem w dawce 400 mg lub 200 mg raz na dobę. Rybocyklib jest inhibitorem CYP3A4 o sile działania od umiarkowanej do dużej i może wchodzić w interakcje z substratami leków, które są metabolizowane przez CYP3A4, co może prowadzić do wzrostu stężenia w surowicy jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Jednoczesne podawanie midazolamu (substrat CYP3A4) z wielokrotnymi dawkami rybocyklibu (400 mg) prowadziło do zwiększenia ekspozycji na midazolam o 280%. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki wrażliwego substratu CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym m.in. alfentanylu, cyklosporyny, ewerolimusu, fentanylu, syrolimusu i takrolimusu, ponieważ rybocyklib może zwiększać ich ekspozycję. Należy unikać jednoczesnego podawania rybocyklibu w dawce 600 mg z następującymi substratami CYP3A4: alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, sildenafil, midazolam, triazolam. Jednoczesne podawanie kofeiny (substrat CYP1A2) z wielokrotnymi dawkami rybocyklibu (400 mg) zwiększało ekspozycję na kofeinę o 20%. Oceny w warunkach in vitro wykazały potencjał rybocyklibu do hamowania aktywności transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie stanu pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia wrażliwymi substratami tych transporterów, wykazującymi wąski indeks terapeutyczny, w tym m. in. digoksyną, pitawastatyną, prawastatyną, rozuwastatyną i metforminą. Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wskazują na brak interakcji pomiędzy rybocyklibem a letrozolem, nastrozolem, fulwestrantem, po jednoczesnym podaniu tych leków. Ekspozycja na tamoksyfen zwiększyła się około 2-krotnie po jednoczesnym podaniu rybocyklibu i tamoksyfenu, nie zaleca się skojarzonego leczenia. Należy unikać jednoczesnego podawania z preparatami o znanym potencjale wydłużania odstępu QT, takimi jak leki antyarytmiczne (w tym m.in. amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol) oraz innymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (w tym m.in. chlorochiną, halofantryną, klarytromycyną, cyprofloksacyną, lewofloksacyną, azytromycyną, haloperydolem, metadonem, moksyfloksacyną, beprydylem, pimozydem i ondansetronem podawanym dożylnie). Nie przeprowadzono badań interakcji typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/