Klabax EC 250 mg/5ml granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 125 mg lub 250 mg klarytromycyny (oraz aspartam, benzoesan sodu i odpowiednio 3194 mg lub 2889 mg sacharozy).

Antybiotyk makrolidowy. Drobnoustroje zwykle wrażliwe na klarytromycynę in vitro - bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę), Streptococcus pyogenes (paciorkowce β-hemolizujące grupy A), paciorkowce α-hemolizujące (grupy viridans), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes; bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni; mykoplazma: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum: inne organizmy: Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Chlamydia pneumoniae i bakterie beztlenowe: wrażliwe na makrolidy Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. i Propionibacterium acnes. Klarytromycyna działa bakteriobójczo na: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori i Campylobacter spp. Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać oporność krzyżową z pozostałymi antybiotykami makrolidowymi oraz linkomycyną i klindamycyną. Klarytromycyna szybko i dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Mikrobiologicznie aktywny metabolit 14-hydroksyklarytromycyna, powstaje wskutek efektu pierwszego przejścia. Pokarm nie ma wpływu na dostępność biologiczną. Klarytromycyna wiąże się z białkami osocza w 80%. W migdałkach i płucach klarytromycyna osiąga wyższe stężenia niż we krwi. Klarytromycyna przenika również do płynu w uchu środkowym w stężeniach przewyższających stężenia w surowicy. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2 dni od podania. Głównym metabolitem w moczu jest 14–hydroksyklarytromycyna, stanowiąca 10-15% dawki. Największa część podanego leku jest wydalana z kałem (w tym 5-10% w postaci niezmienionej).

Leczenie zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę, u dzieci od 6 miesięcy do 12 lat: bakteryjne zapalenie gardła; ostre zapalenie ucha środkowego; ostre bakteryjne zapalenie zatok; ostre bakteryjne zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli; łagodne lub umiarkowane pozaszpitalne zapalenie płuc; zakażenia skóry i tkanek miękkich o łagodnym lub umiarkowanym stopniu ciężkości np. zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej czy róża. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Nadwrażliwość na antybiotyki makrolidowe lub pozostałe składniki preparatu. Nie stosować u pacjentów leczonych jednocześnie alkaloidami sporyszu, np. ergotaminą lub dihydroergotaminą (ryzyko wystąpienia objawów toksyczności sporyszu), astemizolem, cyzaprydem, domperydonem, pimozydem i terfenadyną (ryzyko wydłużenia odstępu QT oraz arytmii, w tym częstoskurczu komorowego, migotania komór oraz komorowych zburzeń rytmu serca typu torsade de pointes) oraz midazolamem p.o., tikagrelorem, iwabradyną, ranolazyną, kolchicyną lub lomitapidem. Pacjenci, u których w przeszłości występowało wydłużenie odstępu QT (wrodzone lub nabyte potwierdzone wydłużenie odstępu QT) lub arytmia komorowa, w tym torsade de pointes. Nie należy stosować jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 (lowastatyną lub symwastatyną), z uwagi na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią lub hipomagnezemią), ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT. Nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i zaburzeniem czynności nerek.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w ciąży. W oparciu o wyniki badań przeprowadzone na zwierzętach oraz doświadczenie ze stosowania u ludzi, nie można wykluczyć negatywnego wpływu na rozwój embrionalny i zarodkowy, dlatego też w czasie ciąży nie zaleca się stosowania klarytromycyny bez wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających narażenie na klarytromycynę podczas I i II trymestru stwierdzono zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu do niestosowania antybiotyków lub stosowania innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych podczas stosowania makrolidów, w tym klarytromycyny, w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Klarytromycyna przenika w małych ilościach do mleka ludzkiego. Szacuje się, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymałoby około 1,7% dawki klarytromycyny dostosowanej do masy ciała matki. U niemowlęcia karmionego piersią może wystąpić biegunka oraz zakażenie grzybicze błon śluzowych. W tej sytuacji może być konieczne przerwanie karmienia piersią. Należy również rozważyć możliwość wystąpienia nadwrażliwości. Należy oceniać korzyści z leczenia dla matki w stosunku do ryzyka dla niemowlęcia. Ograniczone dane z badań na szczurach nie wskazują na wpływ na płodność.

Doustnie. Dzieci od 6 mż. do <12 lat: 7,5 mg/kg mc. 2 razy na dobę, do maksymalnie 500 mg 2 razy na dobę; zwykle czas leczenia wynosi 5-10 dni. Dzieci o mc. 8-11 kg (1-2 lata): 2,5 ml (zaw. 125 mg/5 ml) lub 1,25 ml (zaw. 250 mg/5 ml) 2 razy na dobę; mc. 12-19 kg (3-6 lat): 5 ml (zaw. 125 mg/5 ml) lub 2,5 ml (zaw. 250 mg/5 ml) 2 razy na dobę; mc. 20-29 kg (7-9 lat): 7,5 ml (zaw. 125 mg/5 ml) lub 3,75 ml (zaw. 250 mg/5 ml) 2 razy na dobę; mc. 30-40 kg (10-12 lat): 10 ml (zaw. 125 mg/5 ml) lub 5 ml (zaw. 250 mg/5 ml) 2 razy na dobę. Dzieciom o mc. <8 kg dawkę leku należy podawać na podstawie masy ciała - 0,3 ml/kg mc. (zaw. 125 mg/5 ml) lub 0,15 ml/kg mc. (zaw. 250 mg/5 ml), tj. ok. 7,5 mg/kg mc. 2 razy na dobę. Badania kliniczne u dzieci w wieku od 6 mies. do 12 lat przeprowadzono z użyciem klarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej, dlatego w tej grupie wiekowej należy stosować zawiesinę. Szczególne grupy pacjentów. U dzieci z CCr <30 ml/min/1,73 m² dawkę należy zmniejszyć o połowę, tzn. do 7,5 mg na dobę, u tych pacjentów leczenie nie powinno trwać dłużej niż 14 dni. Sposób podania. Przed podaniem granulat należy wymieszać z wodą, co spowoduje powstanie białej do białawej zawiesiny. Gotową zawiesinę podaje się za pomocą doustnej strzykawki. Zawiesinę należy dokładnie wstrząsnąć przed każdym użyciem. Zawiesinę można stosować niezależnie od posiłków. Preparat należy podawać 2 razy na dobę, co 12 h.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz wątrobokomórkowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające. Zanotowano przypadki niewydolności wątroby zakończone zgonem. Niektórzy pacjenci mogli mieć chorobę wątroby przed rozpoczęciem leczenia lub mogli przyjmować inne leki mające toksyczny wpływ na wątrobę. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy choroby wątroby, należy go poinstruować, aby zaprzestał terapii i skontaktował się z lekarzem. Odnotowano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego w przypadku stosowania prawie wszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym antybiotyków makrolidowych, a jego nasilenie może wahać się od łagodnego do zagrażającego życiu. Przypadki biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD) odnotowano po przyjęciu prawie wszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny, a jej nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki do zapalenia jelita grubego zakończonego zgonem. CDAD należy wziąć pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których po zastosowaniu antybiotyku wystąpiła biegunka. Konieczne jest przeprowadzenie starannego wywiadu, ponieważ występowanie CDAD odnotowano po ponad dwóch miesiącach po podawaniu antybiotyków. Dlatego należy rozważyć odstawienie klarytromycyny bez względu na wskazania do jej podania. Należy przeprowadzić badanie obecności drobnoustrojów oraz rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy unikać podawania leków spowalniających perystaltykę. Notowano przypadki toksyczności kolchicyny stosowanej w skojarzeniu z klarytromycyną, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, przy czym niektóre z nich wystąpiły u pacjentów z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentów odnotowano zgon. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i kolchicyny jest przeciwwskazane. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolobenzodiazepin, w tym triazolamu, oraz midazolamu i.v. lub na błonę śluzową jamy ustnej. U pacjentów leczonych klarytromycyną obserwowano wydłużenie odstępu QT, mające wpływ na repolaryzację serca, niosące ze sobą ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes, dlatego stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadynę, u pacjentów z hipokaliemią, u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT i arytmią komorową w wywiadzie. Ponadto należy zachować ostrożność, stosując klarytromycynę w następujących przypadkach: pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia serca lub klinicznie istotną bradykardią; pacjenci przyjmujący równocześnie inne leki wydłużające odstęp QT, inne niż te, które są przeciwwskazane. Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując klarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku. W związku z pojawiającą się opornością Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe, ważne jest, aby przepisując klarytromycynę w przypadku pozaszpitalnego zapalenia płuc przeprowadzić badanie wrażliwości. W przypadku szpitalnego zapalenia płuc, klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami. Zakażenia skóry i tkanki podskórnej o nasileniu łagodnym do umiarkowanego powodują najczęściej Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, przy czym oba z nich mogą być oporne na antybiotyki makrolidowe, dlatego należy przeprowadzić badania wrażliwości przed leczeniem. Jeśli nie można stosować antybiotyków β-laktamowych (np. alergia), lekami pierwszego wyboru mogą stać się inne antybiotyki, takie jak klindamycyna. Antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, np. wywołanych przez Corynebacterium minutissimum, trądziku pospolitym i róży oraz gdy nie można zastosować penicyliny. W razie wystąpienia ciężkich, ostrych reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR) [np. ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)] należy natychmiast odstawić klarytromycynę i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny z lekami indukującymi CYP3A4. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane. Należy zachować ostrożność, przepisując klarytromycynę z innymi statynami (ryzyko rabdomiolizy). Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych miopatii. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego zastosowania klarytromycyny i statyn, zaleca się przepisywanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. fluwastatyny). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jak sulfonylomoczniki) i (lub) insuliny może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii. Zaleca się staranne kontrolowanie stężenia glukozy. Istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku i znacznego wzrostu wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i wydłużenia czasu protrombinowego, gdy klarytromycyna jest podawana w skojarzeniu z warfaryną. Należy często kontrolować wartość INR i czas protrombinowy u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków długoterminowe stosowanie klarytromycyny może prowadzić do kolonizacji organizmu przez oporne bakterie i grzyby. Należy mieć na uwadze możliwość oporności krzyżowej pomiędzy klarytromycyną i innymi makrolidami, a także linkomycyną i klindamycyną. Zawartość sacharozy należy wziąć pod uwagę podczas stosowania leku u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego leku. Lek zawiera aspartamu, z tego względu może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią. Brak klinicznych i nieklinicznych danych dotyczących stosowania aspartamu u niemowląt poniżej 12. tyg. życia. Lek zawiera <1 mmol sodu (23 mg)/5 ml, tzn. uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Jeżeli u pacjenta wystąpią poniższe działania niepożądane należy ZAPRZESTAĆ podawania leku i
natychmiast skonsultować się z lekarzem:

- ciężka lub przedłużająca się biegunka, z możliwą domieszką krwi lub śluzu. Biegunka może
wystąpić nawet po dwóch miesiącach po zakończeniu leczenia klarytromycyną, w takim przypadku
również należy skontaktować się z lekarzem.
- wysypka, trudności w oddychaniu, omdlenie lub obrzęk twarzy, języka, ust, oczu i gardła. Są to
objawy reakcji alergicznej.
- zażółcenie skóry (żółtaczka), podrażnienie skóry, jasne zabarwienie stolca, ciemne zabarwienie
moczu, tkliwość dotykowa brzucha lub utrata apetytu. Mogą to być objawy zapalenia i niewydolności
wątroby.
- ciężkie reakcje skórne, takie jak bolesne pęcherze na skórze, w jamie ustnej, na wargach, oczach i
narządach płciowych (objawy rzadkiej reakcji alergicznej nazywanej zespołem Stevensa-Johnsona /
toksyczną nekrolizę naskórka).
- czerwona, łuszcząca się wysypka z guzkami pod skórą i pęcherzami (ostra uogólniona osutka
krostkowa). Częstość występowania tego działania niepożądanego jest nieznana (nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
- rzadkie reakcje alergiczne skóry, powodujące ciężkie choroby z owrzodzeniem ust, warg i skóry z
pojawiającą się wysypką, gorączką i stanem zapalnym narządów wewnętrznych (ang. DRESS)
- ból mięśni lub osłabienie zwane rabdomiolizą (stan powodujący rozpad mięśni, co może
doprowadzić do uszkodzenia nerek).

Inne działania niepożądane

Często (występują rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
- bezsenność
- zaburzenia smaku
- ból głowy
- rozszerzenie naczyń krwionośnych
- zaburzenia żołądka, jak nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność, biegunka
- nadmierne pocenie się

Niezbyt często (występują rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów):
- wysoka temperatura
- obrzęk, zaczerwienienie lub świąd skóry
- grzybica jamy ustnej lub pochwy
- zapalenie żołądka i zapalenie jelit
- zmniejszenie liczby płytek krwi (które pomagają zatrzymać krwawienie)
- zmniejszenie liczby krwinek białych (leukopenia)
- zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (neutropenia)
- sztywność mięśni
- dreszcze
- zwiększenie liczby eozynofilów (krwinek białych odpowiadających za odporność)
- nadmierna odpowiedź immunologiczna na obce substancje
- brak lub utrata apetytu
- niepokój, nerwowość
- senność, łatwe męczenie się, zawroty głowy lub drżenia
- mimowolne skurcze mięśni
- zaburzenia równowagi
- szumy uszne lub niedosłuch
- ból w klatce piersiowej lub zaburzenia rytmu serca, takie jak kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- astma: choroba płuc związana ze skurczem dróg oddechowych, utrudniająca oddychanie
- krwawienie z nosa
- zakrzepy krwi powodujące nagłe zatrzymanie przepływu krwi w tętnicy płucnej (zatorowość płucna)
- zapalenie błony śluzowej przełyku i żołądka
- ból odbytu
- wzdęcia, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, odbijanie
- suchość w jamie ustnej
- stan, w którym żółć (płyn wytwarzany przez wątrobę i przechowywany w pęcherzyku żółciowym)
nie wypływa z pęcherzyka żółciowego do dwunastnicy (zastój żółci)
- zapalenie skóry z obecnością pęcherzy wypełnionych płynem, swędząca i bolesna wysypka
- skurcze mięśni, ból mięśni lub utrata tkanki mięśniowej. Jeżeli dziecko ma miastenię (chorobę, w
której mięśnie są osłabione i łatwo się męczą) klarytromycyna może nasilić te objawy
- nieprawidłowe, zwiększone wyniki badań krwi obrazujących czynność nerek i wątroby,
nieprawidłowe, zwiększone wyniki badań krwi
- uczucie osłabienia, zmęczenia i braku energii

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- zapalenie jelita
- bakteryjne zapalenie skóry
- zmniejszenie liczby niektórych krwinek (co może spowodować częstsze występowanie zakażeń lub
zwiększać ryzyko wystąpienia zasinień lub krwawień)
- stan splątania, zaburzenie psychotyczne, omamy (widzenie rzeczy, których nie ma), zmiana
odczuwania rzeczywistości lub napady paniki, depresja, nietypowe sny lub koszmary nocne i mania
(uczucie nadmiernej radości lub ekscytacji)
- drgawki (napady drgawkowe)
- zaburzenie czucia (mrowienie)
- utrata smaku lub węchu lub niezdolność do prawidłowego odczuwania zapachów
- głuchota
- zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy
- utrata krwi (krwotok)
- zapalenie trzustki
- przebarwienie języka lub zębów
- trądzik
- zmiany stężeń substancji wytwarzanych przez nerki, zapalenie nerek, niewydolność nerek (może
wystąpić uczucie zmęczenia, obrzęki twarzy, worki pod oczami, obrzęki w obrębie brzucha, ud lub
kostek, lub trudności w oddawaniu moczu)

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: 22 49 21 301
Faks: 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i cyzaprydu, domperydonu, pimozydu, astemizolu lub terfenadyny jest przeciwwskazane. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i cyzapryd odnotowano zwiększone stężenia cyzaprydu. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG - wydłużenie odstępu QT oraz arytmii, w tym częstoskurczu komorowego, migotania komór oraz zaburzeń typu torsade de pointes. Podobne skutki obserwowano u pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z pimozydem. Makrolidy wpływają na metabolizm terfenadyny, prowadząc do zwiększenia stężenia terfenadyny, co w rzadkich przypadkach wiązało się z występowaniem arytmii, w tym wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego, migotania komór oraz zaburzeń typu torsade de pointes. Podobny wpływ obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów. Skojarzone stosowanie klarytromycyny z ergotaminą lub dihydroergotaminą wiązało się z występowaniem ostrej toksyczności sporyszu charakteryzującej się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym OUN - jednoczesne stosowanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane. Jednoczesne podanie doustnego midazolamu i klarytromycyny (500 mg 2 razy na dobę) zwiększyło 7-krotnie AUC midazolamu - jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane, ponieważ statyny te są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne leczenie klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, przez co zwiększa się ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących klarytromycynę równocześnie z tymi statynami. Jeśli nie można uniknąć leczenia klarytromycyną, należy w tym czasie zaprzestać stosowania lowastatyny lub symwastatyny. Należy zachować ostrożność, przepisując klarytromycynę ze statynami. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyn. Można rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. fluwastatyny). Pacjentów należy obserwować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów miopatii. Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny z tikagrelorem,  iwabradyną lub ranlozyną. Leki będące induktorami enzymu CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) mogą pobudzać metabolizm klarytromycyny. Może to spowodować, że stężenie klarytromycyny będzie poniżej stężenia terapeutycznego i doprowadzić do zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto, konieczne może być kontrolowanie stężenia induktora CYP3A w osoczu, ponieważ może ono być zwiększone z powodu hamującego wpływu klarytromycyny na CYP3A. Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klarytromycyny spowodowało odpowiednio zwiększenie i zmniejszenie stężenia w surowicy, a w efekcie zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka. Silne induktory metabolizmu cytochromu P450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny, tym samym zmniejszając stężenie klarytromycyny w osoczu, jednocześnie zwiększając stężenie 14-OH-klarytromycyny, metabolitu, który jest również czynny mikrobiologicznie. Ponieważ aktywność klarytromycyny i 14-OH-klarytromycyny jest różna w stosunku do różnych bakterii, zamierzony skutek terapeutyczny mógłby zostać zaburzony w trakcie jednoczesnego podawania klarytromycyny i induktorów enzymu. Etrawiryna zmniejszała wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie czynnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie preparatu na ten patogen, dlatego w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innego leku. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem nie ma konieczności dostosowania dawki klarytromycyny. Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 h i klarytromycyny 500 mg co 12 h prowadziło do znacznego zahamowania metabolizmu klarytromycyny. Przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru C_max klarytromycyny wzrosło o 31%, C_min wzrosło o 182% a AUC wzrosło o 77%. Tworzenie czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny było prawie całkowicie zahamowane. Z uwagi na duże okno terapeutyczne klarytromycyny nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy jednak rozważyć zastosowanie następującej zmiany dawkowania: u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-60 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%; u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Nie należy podawać więcej niż 1000 g klarytromycyny na dobę w skojarzeniu z rytonawirem. Podobne dostosowanie dawki należy wziąć pod uwagę u pacjentów z obniżoną czynnością nerek, gdy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru. Jednoczesne podawanie klarytromycyny, o której wiadomo, że hamuje CYP3A, z lekiem metabolizowanym głównie przez CYP3A może wiązać się ze zwiększeniem stężenia leku, co może zwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i występowanie działań niepożądanych wywołanych stosowaniem leku skojarzonego. Klarytromycynę (inhibitor CYP3A) należy ostrożnie stosować u pacjentów otrzymujących inne leki będące substratami enzymu CYP3A, w szczególności jeżeli substrat CYP3A charakteryzuje się wąskim marginesem bezpieczeństwa (np. karbamazepina) i (lub) substrat jest w dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym. Należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki klarytromycyny oraz gdy jest to możliwe kontrolować stężenia w osoczu leków metabolizowanych głównie przez CYP3A. Następujące leki lub grupy leków są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A: alprazolam, karbamazepina, cylostazol, cyklosporyna, dyzopiramid, ibrutynib, lomitapid,  metyloprednizolon, midazolam (dożylny), omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, syrolimus, takrolimus, triazolam i winblastyna. Do leków wchodzących w interakcje o podobnych mechanizmach przy udziale innych izoenzymów układu cytochromu P450 zalicza się fenytoinę, teofilinę i walproinian. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z podawanymi ogólnoustrojowo lub wziewnie kortykosteroidami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, ze względu na możliwość zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na kortykosteroidy. Jeśli stosuje się je jednocześnie, należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów. Donoszono o przypadkach zaburzeń typu torsade de pointes występujących przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i chinidyny lub dyzopiramidu. W trakcie jednoczesnego podawania klarytromycyny i tych leków należy monitorować zapis EKG w kierunku wydłużenia odstępu QT. W trakcie leczenia klarytromycyną należy kontrolować stężenia chinidyny i dyzopiramidu w surowicy. Zgłaszano przypadki hipoglikemii podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i dyzopiramidu - podczas skojarzonego podawania należy kontrolować stężenia glukozy we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwcukrzycowych, takich jak nateglinid i repaglinid, może dojść do zahamowania CYP3A przez klarytromycynę, co może powodować hipoglikemię. Zaleca się staranne kontrolowanie stężeń glukozy. Klarytromycynę (500 mg co 8 h) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg/dobę) zdrowym dorosłym ochotnikom. Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny stężenie omeprazolu w stanie stacjonarnym się zwiększyło (C_max, AUC_0-24, i T_1/2 wzrosły odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia wartość pH w żołądku w ciągu 24 h wynosiła 5,2 przy podawaniu samego omeprazolu i 5,7, gdy omeprazol podawany był w skojarzeniu z klarytromycyną. Sildenafil, tadalafil i wardenafil są co najmniej częściowo metabolizowane przez CYP3A, a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne stosowanie klarytromycyny. Skojarzone podawanie z klarytromycyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki sildenafilu, tadalafilu i wardenafilu. Wyniki badań klinicznych wykazują umiarkowane, ale znaczące statystycznie zwiększenie stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy teofilina lub karbamazepina podawane były jednocześnie z klarytromycyną. Należy rozważyć zmniejszenie dawki. Metabolizm tolterodyny odbywa się głównie przy udziale izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak u części populacji pozbawionej CYP2D6, metabolizm odbywa się przy udziale CYP3A. U tej części populacji, zahamowanie CYP3A prowadzi do znacząco wyższego stężenia tolterodyny w surowicy. Konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w obecności inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, w populacji o zmniejszonym metabolizmie CYP2D6. Jednoczesne podawanie midazolamu dożylnie z klarytromycyną (tabletki 500 mg 2 razy na dobę), zwiększyło AUC midazolamu 2,7-krotnie. Jeśli midazolam podaje się dożylnie w skojarzeniu z klarytromycyną, należy dokładnie kontrolować pacjenta w celu dostosowania dawki. Podawanie midazolamu na błonę śluzową jamy ustnej może spowodować ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia i będzie raczej prowadzić do podobnej interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jak po podaniu doustnym. Należy zastosować te same środki ostrożności w stosunku do innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w szczególności do triazolamu i alprazolamu. Istnieje małe prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji o znaczeniu klinicznym z klarytromycyną w przypadku innych benzodiazepin, które nie są metabolizowane przez CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam). Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu, odnotowano przypadki interakcji i wpływu na OUN (np. senność i splątanie). Zaleca się kontrolowanie pacjenta w kierunku nasilenia działania farmakologicznego na OUN. Dabigatran i edoksaban, leki z grupy DOAC (doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim), są substratami białka transportującego pompy lekowej, P-gp (glikoproteina P). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i także stanowią substraty P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, ze względu na możliwość wywoływania zaburzeń rytmu serca i ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Kolchicyna jest substratem zarówno dla CYP3A jak i dla glikoproteiny P (P-gp), która bierze udział w transporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A i P-gp. Podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i kolchicyny, hamowanie P-gp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę - jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Digoksyna jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Jeśli klarytromycyna i digoksyna podawane są jednocześnie, zahamowanie P-gp przez klarytromycynę może prowadzić do zwiększonego narażenia na digoksynę. U niektórych pacjentów stwierdzono kliniczne objawy pokrywające się z objawami toksyczności digoksyny, w tym potencjalnie śmiertelne arytmie. Podczas jednoczesnego stosowania digoksyny z klarytromycyną należy kontrolować stężenie digoksyny w surowicy. Jednoczesne doustne stosowanie klarytromycyny w tabletkach i zydowudyny u dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV może doprowadzić do zmniejszenia stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ klarytromycyna zaburza wchłanianie jednocześnie podawanej doustnie zydowudyny, interakcji tej można w dużym stopniu uniknąć ustalając dawki tak, aby pomiędzy przyjmowaniem leków następowała 4-godzinna przerwa. Nie odnotowano takiej interakcji u pacjentów pediatrycznych zakażonych wirusem HIV, otrzymujących klarytromycynę w postaci zawiesiny z zydowudyną lub dideoksyinozyną. Prawdopodobieństwo wystąpienia tej reakcji jest małe, gdy klarytromycyna jest podawana w postaci infuzji dożylnej. Istnieją doniesienia dotyczące interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z lekami o których wiadomo, że nie są metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Odnotowano przypadki zwiększenia stężenia w surowicy fenytoiny i walproinianu. Zaleca się kontrolowanie stężeń tych leków w surowicy podczas łącznego podawania z klarytromycyną. Zarówno klarytromycyna jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (500 mg 2 razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę) prowadziło do 2-krotnego zwiększenia narażenia na klarytromycynę oraz 70% zmniejszenia narażenia na 14-OH-klarytromycynę, przy 28% zwiększeniu AUC atazanawiru. Z uwagi na duże okno terapeutyczne klarytromycyny, u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma potrzeby zmniejszenia dawki. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min), dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. Dawek klarytromycyny przekraczających 1000 mg na dobę nie należy podawać w skojarzeniu z inhibitorami proteazy. Zaleca się zachować ostrożność podczas skojarzonego podawania klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamilu, amlodypiny, diltiazemu) ze względu na ryzyko hipotensji. Stężenia klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego w osoczu mogą się zwiększać. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano hipotensję, bradyarytmię i kwasicę mleczanową. Zarówno klarytromycyna jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A. Klarytromycyna może zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu, jak i itrakonazol może zwiększać stężenie klarytromycyny w osoczu. Pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę należy ściśle obserwować w kierunku występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych zwiększonego lub wydłużonego działania farmakologicznego. Sakwinawir jest substratem oraz inhibitorem CYP3A. Podczas podawania zdrowym ochotnikom jednocześnie klarytromycyny (500 mg 2 razy na dobę) i sakwinawiru (żelatynowe kapsułki miękkie, 1200 mg 3 razy na dobę) w stanie stacjonarnym wartości AUC i C_max sakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłącznie sakwinawir. Wartości AUC i C_max klarytromycyny były w przybliżeniu o 40% większe od obserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jest konieczne dostosowanie dawki, gdy oba leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznych przez ograniczony czas. Z badań wynika, że interakcje leków występujące podczas stosowania żelatynowych kapsułek miękkich i twardych mogą się różnić. Interakcje lekowe obserwowane podczas badań, w których stosowano wyłącznie sakwinawir mogą różnić się od interakcji występujących podczas leczenia sakwinawirem z rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem, należy brać pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę. Pacjentki, które przyjmują doustne środki antykoncepcyjne należy ostrzec, że jeżeli wystąpi biegunka, wymioty lub krwawienie międzymiesiączkowe, to antykoncepcja może być nieskuteczna.

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. A SUN PHARMA company
ul. Idzikowskiego 16
00-710 Warszawa
22-642-07-75
[email protected]
www.sunpharma.com/poland