Klozapol 100 mg tabletki

1 tabl. zawiera 25 mg lub 100 mg klozapiny. Lek zawiera laktozę.

Lek przeciwpsychotyczny, pochodna diazepiny i oksazepiny. Charakteryzuje się słabym działaniem blokującym receptory dopaminowe D₁, D₂, D₃ i D₅, wykazuje silne działanie na receptor D₄ oraz silne działanie anty-α-adrenergiczne, przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe, przeciwserotoninergiczne oraz działanie hamujące reakcję pobudzenia. Powoduje szybkie i znaczne uspokojenie oraz ma działanie przeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie innymi lekami. W porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi powoduje mniej głównych objawów pozapiramidowych oraz nie powoduje lub powoduje niewielkie zwiększenie stężenia prolaktyny. Po podaniu doustnym wchłania się w 90-95%. Podlega umiarkowanemu metabolizmowi pierwszego przejścia; bezwzględna biodostępność wynosi 50-60%. Z białkami osocza wiąże się w 95%. Przed wydaleniem klozapina jest niemal całkowicie metabolizowana przez CYP1A2 i CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C19 i CYP2D6. Z głównych metabolitów czynny jest jedynie metabolit demetylowy; jego działanie farmakologiczne przypomina działanie klozapiny, jednak jest ono słabsze i trwa krócej. Około 50% dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a 30% z kałem. T_0,5 w fazie eliminacji wynosi 12 h (zakres 6-26 h).

Schizofrenia oporna na leczenie. Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działania niepożądane po zastosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych (oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania przez odpowiedni okres właściwych dawek przynajmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych). Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona. Leczenie zaburzeń psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Brak możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia lub agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii lub agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Niekontrolowana padaczka. Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. Porażenna niedrożność jelita. Leczenia klozapiną nie wolno rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci depot.

Należy zachować ostrożność przepisując klozapinę kobietom w ciąży. Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W wyniku zamiany leczenia z innych leków przeciwpsychotycznych na leczenie klozapiną może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji. U noworodków matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne III trymestrze ciąży istnieje ryzyko rozwoju objawów pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia. Istnieją doniesienia o wystąpieniu pobudzenia, wzmożonego napięcia mięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności, niewydolności oddechowej i zaburzeń odżywiania u tych noworodków. Powikłania te mają różne nasilenie, w niektórych przypadkach objawy samoistnie ustępują, w innych dzieci wymagają intensywnej opieki medycznej i przedłużenia hospitalizacji. Noworodki należy starannie monitorować. Klozapina przenika do mleka - kobiety przyjmujące klozapinę nie powinny karmić piersią. Istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu klozapiny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów klozapina podawana w dawce do 40 mg/kg mc., co odpowiada dawce dla ludzi 6,4 mg/kg mc. lub ok. 1/3 maksymalnej dopuszczalnej dawki dla osoby dorosłej, nie miała wpływu na płodność.

Doustnie. Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia, napadów padaczkowych i sedacji polekowej konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi. Stosowanie leku można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których WBC ≥3500/mm³ (3,5x10⁹/l), a liczba ANC ≥2000/mm³ (2x10⁹/l) - wg standardowych norm. Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z klozapiną, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Zamiana z leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi na leczenie klozapiną. Zasadniczo nie zaleca się podawania klozapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania klozapiny pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi lekami poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. Schizofrenia oporna na leczenie. Rozpoczynanie leczenia. 12,5 mg (połowa tabletki 25 mg) raz lub 2 razy na dobę 1. dnia leczenia, a następnie 1 lub 2 tabletki 25 mg w 2. dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do 3 tyg. Następnie, w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydzień. Zakres dawek terapeutycznych. U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem. Dawka maksymalna. U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może zajść potrzeba podania większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów padaczkowych), obserwowanych po dawkach powyżej 450 mg na dobę. Dawka podtrzymująca. Po uzyskaniu optymalnego efektu terapeutycznego u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 mies. Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, lek można podawać raz na dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia. Przed planowanym zakończeniem leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1-2 tyg. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia działań związanych z odstawieniem leku. Wznowienie leczenia. Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki leku upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowić, podając dawkę 12,5 mg raz lub 2 razy na dobę w 1. dniu. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze, niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących klozapinę po raz pierwszy, zwiększanie dawki do poziomu terapeutycznego. Jednakże u pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej, lecz udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona. Rozpoczynanie leczenia. Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej 2-krotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tyg. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz na dobę, wieczorem. Zakres dawek terapeutycznych. Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie, dawkę należy zwiększać o 12,5 mg na tydzień zachowując ostrożność. Dawka maksymalna. Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę. Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy kontrolować ciśnienie krwi. Dawka podtrzymująca. Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tyg., możliwe jest zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę klozapiny o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg, podawanej raz lub w 2 dawkach podzielonych na dobę. Zakończenie leczenia. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej 2 tyg. (najlepiej 2 tyg.). W razie wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy należy natychmiast przerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować lek z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność GGN) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie należy przerwać. Leczenie można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. Po wznowieniu leczenia konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby, związaną z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępującą chorobą wątroby, niewydolnością wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i starszych) należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w 1. dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klozapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Leku nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych. Sposób podania. Tabletkę 25 mg można podzielić na równe dawki.

Klozapina może powodować agranulocytozę. W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie terapii klozapiną należy określić liczbę i obraz leukocytów. Stosowanie leku należy ograniczyć do pacjentów, u których klozapina jest wskazana oraz, u których na początku terapii liczba krwinek białych (WBC) wynosi ≥3500/mm³ (3,5x10⁹/l), a całkowita liczba neutrofili (ANC) wynosi ≥2000/mm³ (2,0x10⁹/l), i u których regularnych pomiarów WBC i ANC we krwi można dokonywać co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie. Należy zalecić pacjentowi natychmiastowe zgłaszanie wszelkich objawów infekcji (w tym objawów grypopodobnych, gorączki, bólu gardła lub innych objawów zakażenia), które mogą wskazywać na neutropenię. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych infekcji, należy natychmiast oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram. Jeśli podczas leczenia WBC zmniejszy się do wartości 3000/mm³ (3,0x10⁹/I) - 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) lub ANC zmniejszy się do wartości 1500/mm³ (1,5x10⁹/l) - 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) badania hematologiczne należy przeprowadzać co najmniej 2 razy w tyg., aż do stabilizacji wyników lub zwiększenia wartości WBC i ANC. W przypadku zmniejszenia wartości WBC <3000/mm³ (3,0x10⁹/l) lub ANC <1500/mm³ (1,5x10⁹/l) leczenie należy natychmiast przerwać, a badanie krwi przeprowadzać codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, monitorować pacjenta pod kątem objawów zakażenia i nie podawać ponownie klozapiny. Monitorowanie parametrów hematologicznych należy prowadzać także przez 4 tyg. po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników lub po całkowitym odstawieniu klozapiny. Jeśli po zaprzestaniu podawania klozapiny obserwuje się dalsze zmniejszanie wartości WBC <2000/mm³ (2,0x10⁹/l) lub wartości ANC <1000/mm³ (1,0x10⁹/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog. Konsultacja hematologa jest wymagana przed rozpoczęciem stosowania klozapiny u pacjentów z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie (lek stosować tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko) oraz u pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie (leczenie należy rozpoczynać szczególnie ostrożnie). U pacjentów, którzy przyjmowali klozapinę przez ponad 18 tygodni i przerwali leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tyg., należy co tydzień monitorować wartości WBC i ANC przez kolejne 6 tygodni. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, można przyjąć schemat monitorowania tych parametrów w odstępach nie dłuższych niż 4 tyg. Jeśli leczenie przerwano na 4 tygodnie lub dłużej, cotygodniowe monitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tygodni terapii, a dawkę należy ponownie ustalić w drodze stopniowego zwiększania. W przypadku wystąpienia eozynofilii >3000/mm³ (3,0x10⁹/l) zaleca się przerwanie podawania klozapiny; leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się <1000/mm³ (1,0x10⁹/l). W przypadku wystąpienia trombocytopenii <50000/mm³ (50x10⁹/l), zaleca się przerwanie terapii klozapiną. Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego, które w rzadkich przypadkach doprowadziło do zgonu pacjenta. Ryzyko zapalenia mięśnia sercowego jest największe w pierwszych 2 miesiącach terapii. Rzadko donoszono również o śmiertelnych przypadkach kardiomiopatii. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia klozapiną. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać terapię lekiem, a pacjenta skierować do kardiologa. Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia wywołana klozapiną, nie powinni ponownie przyjmować klozapiny. Podczas leczenia klozapiną u pacjentów z rozpoznaną kardiomiopatią może rozwinąć się niedomykalność zastawki dwudzielnej. W tych przypadkach zgłaszano niedomykalność zastawki dwudzielnej o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczną w echokardiografii dwuwymiarowej (2DEcho). W czasie leczenia klozapiną (zwłaszcza przy jednoczesnym podawaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych, a także podczas szybkiego zwiększania dawki klozapiny na początku terapii) może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, dlatego leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim. W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne klozapiny w przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości przeciwcholinergiczne klozapiny miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych, porażennej niedrożności jelita, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita. W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza leki o właściwościach przeciwcholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia. Pacjentów z cukrzycą należy regularnie monitorować pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. U pacjentów z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy) należy oznaczyć stężenie glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia klozapiną powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną należy oznaczyć stężenie lipidów we krwi, a następnie monitorować okresowo w trakcie terapii. Należy kontrolować masę ciała pacjentów. Klozapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów: z padaczką w wywiadzie (w przypadku wystąpienia drgawek zależnych od klozapiny, zmniejszyć jej dawkę i w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe); z czynnikami ryzyka udaru mózgu; z chorobą sercowo-naczyniową lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, jak również podczas stosowania klozapiny łącznie z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT; w podeszłym wieku (ze względu na zwiększoną wrażliwość tych pacjentów na działanie przeciwcholinergiczne klozapiny, takie jak zatrzymanie moczu i zaparcia, a także ryzyko wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego i częstoskurczu); ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby (regularnie kontrolować czynność wątroby). U pacjentów, u których podczas stosowania klozapiny wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub) jadłowstręt należy wykonać badanie czynności wątroby; jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (>3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie klozapiną należy przerwać; terapię można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby i w takich przypadkach, po ponownym wprowadzeniu leku, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego (ZZN); w przypadku potwierdzenia rozpoznania ZZN należy natychmiast przerwać stosowanie klozapiny i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Klozapol może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą powodować upadki, i w konsekwencji, złamania i inne urazy. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia przeciwpsychotycznego i powtarzać ją u pacjentów długotrwale leczonych przeciwpsychotycznie. Przed i w trakcie leczenia klozapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) oraz podjąć odpowiednie środki profilaktyczne; należy unikać unieruchamiania pacjentów. Lek nie jest zatwierdzony w leczeniu otępienia związanego z zaburzeniami zachowania. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagać pomocy lekarskiej. Należy
natychmiast powiedzieć lekarzowi, przed przyjęciem kolejnej dawki leku Klozapol, jeśli u
pacjenta wystąpią którekolwiek z poniższych objawów:

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- ciężkie zaparcie. Lekarz podejmie leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań.
- przyspieszone bicie serca.

Często (może dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):
- objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypopodobne, ból gardła czy inne infekcje. Należy
  pilnie wykonać badanie krwi w celu sprawdzenia, czy objawy mają związek ze stosowanym
  lekiem.
- napady padaczki.
- nagłe zasłabnięcie lub nagła utrata przytomności z osłabieniem mięśni (omdlenie).

Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów):
- nagłe zwiększenie temperatury ciała, sztywność mięśni, co może prowadzić do utraty
  przytomności (złośliwy zespół neuroleptyczny); mogą być to ciężkie działania niepożądane
  wymagające natychmiastowego leczenia.
- zawroty głowy lub omdlenia podczas zmiany pozycji ciała z leżącej na stojącą, ryzyko upadku.

Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1 000 pacjentów):
- objawy zakażenia układu oddechowego lub zapalenia płuc, takie jak gorączka, kaszel,
  trudności z oddychaniem, świszczący oddech.
- ciężki, piekący ból w górnej części brzucha rozciągający się do pleców, z towarzyszącymi
  mdłościami i wymiotami spowodowany zapaleniem trzustki.
- omdlenie i osłabienie mięśni z powodu znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi (zapaść
  krążeniowa).
- trudności w przełykaniu (mogą spowodować zachłyśnięcie pożywieniem).
- nudności, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi czynność wątroby.
- wystąpienie lub nasilenie istniejącej otyłości.
- bezdech w czasie snu z chrapaniem lub bez chrapania.

Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1 000 pacjentów) lub bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000
pacjentów):
- szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w
  oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz sprawdzi
  czynność serca i jeśli będzie to konieczne, skieruje pacjenta natychmiast do specjalisty
  kardiologa.

Bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 pacjentów):
- długotrwały, bolesny wzwód członka (tzw. priapizm) u mężczyzn. Jeśli wzwód utrzymuje się
  ponad 4 godziny, może być konieczne natychmiastowe leczenie w celu uniknięcia powikłań.
- nagłe krwawienie lub wystąpienie siniaków, które mogą być objawami zmniejszenia liczby płytek
  krwi.
- objawy niekontrolowanego stężenia cukru we krwi (takie jak mdłości lub wymioty, ból brzucha,
  nadmierne pragnienie, nadmierne oddawanie moczu, dezorientacja lub splątanie).
- ból brzucha, skurcze, wzdęcia, wymioty, zaparcie i trudności w oddawaniu gazów, które mogą
  być objawami niedrożności jelit.
- utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie.
  Objawy te mogą świadczyć o rozwijającej się niewydolności wątroby, która może prowadzić do
  piorunującej martwicy wątroby.
- mdłości, wymioty, zmęczenie, urata masy ciała, które mogą być objawami zapalenia nerek.

Częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych):
- ból uciskowy w klatce piersiowej, uczucie ściśnięcia w klatce piersiowej, ucisk lub nagły silny
  ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia, szczęki, szyi i górnej
  części brzucha, duszność, pocenie się, osłabienie, uczucie zawrotów głowy, nudności, wymioty i
  kołatanie serca (objawy ataku serca). W tych przypadkach należy natychmiast zgłosić się do
  lekarza.
- ucisk w klatce piersiowej, uczucie ciężkości, ucisk, nagły silny ból, pieczenie lub uczucie
  zadławienia (objawy niedostatecznego przepływu krwi i tlenu do mięśnia sercowego). Lekarz
  sprawdzi czynność serca pacjenta.
- uczucie nieregularnego bicia serca: "dudnienia", "łomotania" lub "trzepotania" w klatce
  piersiowej (kołatanie serca).
- przyspieszone i nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Sporadycznie może wystąpić
  kołatanie serca, omdlenia, duszność lub dyskomfort w klatce piersiowej. Konieczna jest
  konsultacja z lekarzem.
- objawy niskiego ciśnienia krwi, takie jak zamroczenie, zawroty głowy, omdlenie, niewyraźne
  widzenie, nadmierne zmęczenie, zimna i wilgotna skóra lub mdłości.
- obrzęk, ból i zaczerwienienie nogi - objawy świadczące o zakrzepach w żyłach, szczególnie w
  nogach. Zakrzepy mogą przemieszczać się naczyniami krwionośnymi do płuc, powodując bóle w
  klatce piersiowej i trudności w oddychaniu.
- potwierdzone lub podejrzewane zakażenie z towarzyszącą gorączką lub obniżoną temperaturą
  ciała, nienaturalnie przyspieszonym oddechem, przyspieszonym biciem serca, zmianami szybkości
  reakcji i świadomości, obniżonym ciśnieniem krwi (posocznica/sepsa).
- obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka (objawy zespołu cholinergicznego).
- znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu (objaw niewydolności nerek).
- obrzęk głównie twarzy, ust i gardła, jak również języka, które mogą powodować swędzenie i być
  bolesne (reakcja nadwrażliwości).
- utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, silne osłabienie i złe samopoczucie.
  Objawy mogą wskazywać na niewydolność wątroby, (uszkodzenie komórek wątroby, przewodu
  żółciowego, lub obu), nawet zagrażającą życiu.
- zaparcie, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia, krwista biegunka.
  Objawy te mogą wskazywać na ostre rozdęcie okrężnicy (ostre rozdęcie jelit) lub
  zawał/niedokrwienie jelit. Konieczna jest konsultacja z lekarzem.
- tępy ból w klatce piersiowej lub ból brzucha ze skróceniem oddechu, z lub bez kaszlu i gorączki
  z powodu zapalenia kilku błon surowiczych, takich jak: opłucna, osierdzie i otrzewna, w tym
  samym czasie (polyserositis).
- zwiększenie lub wystąpienie osłabienia mięśni, kurczy mięśniowych, bólu mięśni. Objawy te
  mogą wskazywać na zaburzenia mięśniowe (rabdomioliza). Konieczna jest konsultacja z lekarzem.

Inne działania niepożądane:

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- senność, zawroty głowy,
- nadmierne wydzielanie śliny.

Często (może dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):
- duża liczba białych krwinek we krwi (leukocytoza), duża liczba pewnego rodzaju białych
  krwinek we krwi (eozynofilia),
- zwiększenie masy ciała,
- nieostre widzenie,
- ból głowy, drżenie, sztywność, niepokój ruchowy,
- drgawki, zrywania mięśniowe (mioklonie), ruchy mimowolne, niezdolność wykonania ruchu,
  niezdolność pozostania w bezruchu,
- zmiany w zapisie EKG,
- nadciśnienie, omdlenie lub uczucie pustki w głowie po zmianie pozycji,
- nudności, wymioty, utrata apetytu, suchość błony śluzowej jamy ustnej,
- nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby,
- nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu,
- zmęczenie, gorączka, zwiększone pocenie się,
- zaburzenia mowy (np. mowa niewyraźna).

Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów):
- brak białych krwinek we krwi (agranulocytoza),
- zaburzenia mowy (np. jąkanie).

Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1 000 pacjentów):
- mała liczba czerwonych krwinek we krwi (niedokrwistość),
- niepokój, pobudzenie, splątanie, majaczenie,
- arytmia, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy,
- duże stężenie cukru (glukozy) we krwi, cukrzyca,
- zator w płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa),
- zapalenie wątroby, choroba wątroby powodująca zażółcenie skóry, ciemne zabarwienie
  moczu, świąd (żółtaczka),
- zwiększenie stężenia enzymu zwanego fosfokinazą kreatyniny we krwi.

Bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 pacjentów):
- zwiększenie liczby płytek krwi z możliwym krzepnięciem krwi w naczyniach krwionośnych,
- niekontrolowane ruchy ust, języka i kończyn, natręctwa myślowe i czynności przymusowe
  (objawy obsesyjno-kompulsyjne),
- reakcje skórne, obrzęk ślinianki przyusznej (powiększenie ślinianek),
- trudności w oddychaniu,
- bardzo duże stężenie triglicerydów lub cholesterolu we krwi,
- choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia), zatrzymanie akcji serca, nagła niewyjaśniona
  śmierć.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- zmiany w zapisie fal mózgowych (elektroencefalogram-EEG),
- biegunka, dyskomfort w żołądku, zgaga, uczucie dyskomfortu w żołądku po spożyciu posiłku,
- uczucie osłabienia mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni,
- zatkany nos,
- moczenie nocne,
- nagły, niekontrolowany wzrost ciśnienia krwi (zespół objawów rzekomego guza
  chromochłonnego nadnerczy),
- niekontrolowane pochylanie tułowia w jedną stronę (pleurothotonus),
- zaburzenia wytrysku u mężczyzn, podczas którego nasienie przedostaje się do pęcherza
  zamiast na zewnątrz prącia (suchy orgazm lub wytrysk wsteczny),
- wysypka, fioletowo-czerwone plamki (zmiany krwotoczne na skórze), gorączka lub swędzenie
  z powodu zapalenia naczyń krwionośnych,
- zapalenie okrężnicy powodujące biegunkę, ból brzucha,
- gorączka, zmiany koloru skóry, wysypka w kształcie motyla na twarzy, ból stawów, ból
  mięśni, zmęczenie z gorączką (toczeń rumieniowaty),
- zespół niespokojnych nóg (nieodparta potrzeba poruszania nogami lub rękami, zwykle z
  towarzyszącym nieprzyjemnym odczuciem w okresie odpoczynku, szczególnie wieczorem lub
  w nocy, chwilowo łagodzone przez ruch),
- ostry ból w klatce piersiowej lub ból brzucha z dusznością, z lub bez kaszlu lub gorączka z
  powodu zapalenia kilku błon surowiczych, takich jak: opłucna, osierdzie i otrzewna, w tym
  samym czasie (polyserositis).

U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi
opisywano niewielkie zwiększenie ryzyka zgonu w porównaniu z pacjentami nieleczonymi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Leki o działaniu hamującym na szpik kostny: karbamazepina, chloramfenikol, sulfonamidy (np. ko-trymoksazol), leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu (np. fenylbutazon, metamizol), penicylamina, środki cytotoksyczne i długo działające leki przeciwpsychotyczne depot w postaci iniekcji mogą zwiększać ryzyko i (lub) nasilać mielosupresję - nie stosować z klozapiną. Stosowanie klozapiny z benzodiazepinami zwiększa ryzyko zapaści krążeniowej, co może doprowadzić do zatrzymania akcji serca i (lub) oddychania - zachować ostrożność na początku stosowania tych leków w skojarzeniu lub gdy klozapina zostaje włączona do już ustabilizowanej terapii benzodiazepiną. Klozapina nasila działanie leków przeciwcholinergicznych poprzez addycyjny efekt przeciwcholinergiczny - należy obserwować pacjentów pod kątem przeciwcholinergicznych działań niepożądanych (np. zaparcia), zwłaszcza, gdy leki te są stosowane w celu opanowania nadmiernego wydzielania śliny. Może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciwnadciśnieniowych, ze względu na działanie antagonistyczne względem układu współczulnego - zachować ostrożność, zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki klozapiny. Może zmniejszać efekt podnoszenia ciśnienia krwi wywołany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach α-adrenergicznych oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny. Stosowana z alkoholem, inhibitorami MAO, lekami o działaniu hamującym na OUN (w tym opioidowymi lekami przeciwbólowymi, benzodiazepinami, lekami przeciwhistaminowymi o działaniu środkowym) nasila depresyjne działania na OUN, czego wynikiem mogą być zaburzenia funkcji poznawczych i motorycznych - zachować ostrożność, odradzać pacjentowi prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Może wypierać z miejsc wiązania z białkami warfarynę, digoksyn i inne leki wiążące się w dużym stopniu z białkami - pacjentów należy monitorować pod kątem ewentualnych działań niepożądanych tych leków, a dawkę leków wiążących się z białkami należy w razie konieczności zmodyfikować. Dodanie fenytoiny do schematu leczenia klozapiną może spowodować zmniejszenie stężenia klozapiny we krwi - pacjenta należy monitorować w kierunku zaostrzenia lub nawrotu objawów psychotycznych. Jednoczesne stosowanie klozapiny i litu (lub innych leków aktywnych wobec OUN) może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Inhibitory CYP1A2, takie jak: kofeina, fluwoksamina (SSRI), cyprofloksacyna, perazyna lub doustne środki antykoncepcyjne (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) mogą hamować metabolizm klozapiny i zwiększać jej stężenie we krwi - może być konieczne zmniejszenie dawki klozapiny; ostrożność jest wymagana także po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania leków hamujących CYP1A2 lub CYP3A4, ponieważ może nastąpić zmniejszenie stężenia klozapiny. Efekt inhibicji CYP2C19 może być niewielki. Ze względu na fakt, że stężenie klozapiny we krwi zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może zajść konieczność modyfikacji dawkowania klozapiny w przypadku zmiany zwyczajów picia kawy. Niektóre inne SSRI, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP3A4, takimi jak: azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednak istnieją doniesienia o występowaniu niektórych interakcji. Induktory cytochromu P-450, takie jak: karbamazepina (niestosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina, ryfampicyna, omeprazol (induktor CYP1A2) mogą zmniejszać stężenie klozapiny we krwi i obniżać skuteczność leczenia. W razie nagłego przerwania palenia papierosów (palenie tytoniu indykuje metabolizm CYP1A2), stężenie klozapiny we krwi może zwiększyć się, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych. W przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, pochodnych fenotiazyny i leków przeciwarytmicznych klasy Ic, o których wiadomo, że wiążą się z CYP2D6, dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z klozapiną. Donoszono o rzadkich, ale poważnych przypadkach napadów padaczkowych, w tym napadów u pacjentów bez padaczki, oraz pojedynczych przypadkach majaczenia, gdy klozapinę podawano z kwasem walproinowym; działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony. Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodować zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z klozapiną; podłoże tej interakcji nie zostało w pełni wyjaśnione. Należy zachować ostrożność stosując klozapinę z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc lub powodują zaburzenia równowagi elektrolitowej. Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania klozapiny oraz leków hamujących czynność układu oddechowego. Hormonalne środki antykoncepcyjne (uwzględniając połączenie estrogenu i progesteronu lub tylko progesteron) są inhibitorami CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Z tego względu rozpoczęcie bądź przerwanie terapii hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, może wymagać dostosowania dawki klozapiny w zależności od indywidualnej potrzeby pacjenta.

Egis Polska Sp. z o.o.
ul. Komitetu Obrony Robotników 45D
02-146 Warszawa
22-417-92-00
[email protected]
www.egis.pl