Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 10 mg, 15 mg lub 20 mg leflunomidu. Preparat zawiera laktozę jednowodną i lecytynę sojową.

Lek przeciwreumatyczny, modyfikujący przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Czynny metabolit leflunomidu - A771726 hamuje aktywność dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Leflunomid szybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo preparatu. Co najmniej 82-95 % dawki leku ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 h. Ze względu na bardzo długi T_0,5 A771726 (ok. 2 tyg.) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu we krwi. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu byłoby osiągane po blisko 2 mies. Metabolit A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami), wolna frakcja wynosi ok. 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Wydalanie A771726 jest powolne. T_0,5 w fazie eliminacji u pacjentów wynosi ok. 2 tyg. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 h) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.

Leczenie dorosłych pacjentów z: czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (jako lek należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby - DMARD); aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta preparatami z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym preparatem z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania, może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany leku.

Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na leflunomid, na główny czynny metabolit teryflunomid, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie niedobory odporności (np. AIDS). Znaczne zaburzenia czynności szpiku lub znaczna anemia, leukopenia, neutropenia lub trombocytopenia wywołane przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową. Ciężkie zakażenia. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek (brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu leku w tej grupie pacjentów). Ciężka hipoproteinemia (np. w zespole nerczycowym). Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu we krwi zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l; przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. Kobiety karmiące piersią.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży i okresie karmienia piersią. Przypuszcza się, że aktywny metabolit A771726 może powodować ciężkie wady wrodzone. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 2 lat jego zakończeniu; lub do 11 dni po zakończeniu leczenia, jeśli zastosowano procedurę wymywania. Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży możliwe jest, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu. Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nienarażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Osiągnięcia takiego stężenia można oczekiwać po ok. 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem. Po 2-letnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem leku. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą preparatu lub jego miejscowym przedstawicielem. Jeżeli kobieta zastosuje procedurę wymywania zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu we krwi w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący 1,5 mies. od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód; podczas leczenia mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym.

Doustnie. Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej - AlAT (transferazy glutaminowopirogronowej surowicy - SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością: przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem; co 2 tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii; a następnie co 8 tygodni. Dorośli. Reumatoidalne zapalenie stawów - dawka początkowa: 100 mg raz na dobę przez 3 doby (pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych); dawka podtrzymująca: 10-20 mg raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby. Artropatia łuszczycowa - dawka początkowa: 100 mg raz na dobę przez 3 doby; dawka podtrzymująca: 20 mg raz na dobę. Działanie terapeutyczne (w obu wskazaniach) widoczne jest zwykle po 4-6 tyg. i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4-6 mies. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek ani u pacjentów >65. rż. Lek nie jest zalecany do leczenia pacjentów <18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów nie były badane. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając odpowiednią ilością płynu, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabl. 20 mg można podzielić na połowy.

Nie zaleca się równoczesnego podawania innych preparatów z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Ze względu na długi T_0,5 czynnego metabolitu leflunomidu - A771726, nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane - w takim przypadku lub w innych przypadkach, gdy metabolit A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania: 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę; alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania leku wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Reakcje dotyczące wątroby. Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, włącznie z tym zgony, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co 2 tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tyg. W przypadku, kiedy aktywność AlAT jest 2-3 razy większa niż GGN, należy rozważyć zmniejszenie dawki leku do 10 mg i monitorować w odstępie 1 tyg. Jeżeli aktywność AlAT utrzymuje się na poziomie 2 razy większym niż GGN lub jest więcej niż 3 razy większa od GGN należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu, ze względu na ryzyko dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ czynny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania. Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania leku, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem morfologii krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leku i innych stosowanych równocześnie leków o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych leków jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi lekami należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Zamiana na inny lek. Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny lek z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury - wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany leku. Podobnie stosowane niedawno leczenie lekami działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie leku. Reakcje skórne. W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz reakcja polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, konieczne jest przerwanie podawania leku oraz innych preparatów mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja leku z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu. W przypadku wystąpienia łuszczycy krostkowej lub nasilenia się łuszczycy można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Zakażenia. Leki immunosupresyjne (w tym leflunomid), mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. W przypadku wystąpienia ciężkiego, niepoddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie, czy nie występuje u nich aktywna lub nieaktywna („utajona”) gruźlica, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe, np. prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma. Należy pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani, ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego. Ze względu na ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc, w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, należy rozważyć odstawienie leku i wdrożenie odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Ryzyko wystąpienia takich objawów jest większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Neuropatia obwodowa. Jeśli u pacjenta przyjmującego preparat rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leku i przeprowadzenie procedury wymywania. Wiek >60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Zapalenie okrężnicy. U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy skontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Procedura wymywania. Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy - galaktozy, nie należy stosować preparatu. Ze względu na zawartość lecytyny sojowej, leku nie należy stosować u pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabl. powl., to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Powiadom niezwłocznie lekarza i przerwij stosowanie leku Leflunomide medac gdy:
- wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub problemy z oddychaniem, które mogą
  oznaczać wystąpienie poważnej reakcji alergicznej,
- pojawi się wysypka skórna lub owrzodzenie jamy ustnej, co może być początkiem
  poważnych objawów chorobowych (np. zespół Stevens-Johnson, toksyczne martwicze
  oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz
  objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
  Symptoms), patrz punkt 2.

Powiadom niezwłocznie lekarza w przypadku gdy:
- wystąpią objawy takie jak bladość, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń lub
  siniaków, co może być sygnałem występowania zaburzeń w obrazie krwi,
- wystąpią objawy takie jak uczucie zmęczenia, bóle brzucha lub żółtaczka (wystąpienie
  żółtego zabarwienia skóry lub oczu), które mogą prowadzić do zgonu,
- wystąpią objawy infekcji takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten może
  zwiększać ryzyko pojawienia się poważnych infekcji, które mogą zagrażać życiu,
- kaszel lub problemy z oddychaniem, ponieważ mogą one wskazywać na chorobę płuc
  (śródmiąższowe zapalenie płuc lub nadciśnienie płucne),
- wystąpią nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć
  o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).

Często (mogą dotyczyć 1 na 10 pacjentów)
- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia),
- łagodne reakcje alergiczne,
- utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała (zwykle nieznaczne),
- osłabienie (astenia),
- bóle i zawroty głowy,
- nietypowe wrażenia czuciowe takie jak mrowienie (parestezje),
- łagodny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie okrężnicy,
- biegunka,
- nudności, wymioty,
- zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej,
- bóle brzucha,
- wzrost niektórych parametrów czynności wątroby,
- zwiększone wypadanie włosów,
- wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,
- zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy
  stóp i rąk),
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa),
- problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).

Niezbyt często (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi
  (trombocytopenia),
- zmniejszenie stężenia potasu we krwii,
- niepokój,
- zaburzenia smaku,
- pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),
- zerwanie ścięgna,
- zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol, triglicerydy),
- zmniejszenie stężenia fosforanów.

Rzadko (mogą dotyczyć 1 na 1 000 pacjentów)
- zwiększenie liczby eozynofilów we krwi nazywane eozynofila (eosinophilia), łagodne
  zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia) oraz zmniejszenie liczby wszystkich
  rodzajów krwinek (pancytopenia),
- poważny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc),
- poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do
  ciężkich zaburzeń czynności wątroby takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka,
- ciężkie infekcje zwane posocznicą, zagrażające życiu,
- wzrost niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza moczanowa).

Bardzo rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)
- zmiejszenie ilości białych krwinek (agranulocytoza),
- ciężkie i potencjalnie groźne reakcje alergiczne,
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry),
- zaburzenia w obrębie nerwów kończyn górnych i dolnych (neuropatia obwodowa),
- zapalenie trzustki (pancreatitis),
- poważne nieprawidłowości w niektórych parametrach czynności wątroby, mogące prowadzić do
  ciężkich uszkodzeń wątroby lub martwicy, które mogą zakończyć się zgonem,
- ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne
  martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy).

Inne działania niepożądane takie jak niewydolności nerek, zmniejszenie poziomu kwasu moczowego
we krwi, nadciśnienie płucne i niepłodność u mężczyzn (przemijająca po zaprzestaniu leczenia tym
lekiem) postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem na
obszarach skóry, które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie
objawów), DRESS i owrzodzenie skóry (okrągła, otwarta rana w skórze, przez którą widoczne są
tkanki podskórne), mogą także pojawiać z nieznaną częstością występowania.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli leki działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane są w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem lub gdy takie leki zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania. Dlatego też w początkowym okresie po zmianie leków zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) - u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe atenuowane szczepy już po zaprzestaniu stosowania leku należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz monitorowanie pacjenta. Jeśli pacjent przyjmuje już NLPZ i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Wpływ innych preparatów na leflunomid. Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (czynny metabolit leflunomidu). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego. Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 [CYP]) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie; mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne preparaty. W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i doustną trójfazową pigułkę antykoncepcyjną zawierającą 30 µg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności pigułki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną A771726 z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu). Ze względu na to, że dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć poniższe wyniki badań oraz zalecenia. Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C_max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wielokrotnie podane dawki A771726 zmniejszało średnie C_max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18 % oraz 55 %, co sugeruje że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Leki metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być zatem stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych leków. Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C_max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C_max oraz AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotne). Nie było jednak widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu, na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować, czy nie występuja u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na leki oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków. Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do zwiększenia średniego C_max oraz AUC_0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz C_max i AUC_0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Nie przewiduje się jednak, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym. Wielokrotnie podawane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje że A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano jednak 25 % spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w odniesieniu do warfaryny podawanej osobno. Podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się zatem ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.

medac GmbH Sp. z o.o., Oddział w Polsce
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
22-430-00-30
[email protected]
www.medac.pl