Leflunomide Zentiva 10 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 10 mg lub 20 mg leflunomidu. Tabletki zawierają laktozę.

Lek przeciwreumatyczny, modyfikujący przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Czynny metabolit leflunomidu - A771726 hamuje aktywność dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Leflunomid szybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo preparatu. Co najmniej 82-95 % dawki leku ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 h. Ze względu na bardzo długi T_0,5 A771726 (ok. 2 tyg.) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu we krwi. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu byłoby osiągane po blisko 2 mies. Metabolit A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami), wolna frakcja wynosi ok. 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Wydalanie A771726 jest powolne. T_0,5 w fazie eliminacji u pacjentów wynosi ok. 2 tyg. Wydalany jest równomiernie zarówno w kale jak i w moczu.

Leczenie dorosłych pacjentów z: aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów jako preparat należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD); aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta lekami z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, dlatego decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Zastąpienie leflunomidu innym preparatem z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania, może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany leku.

Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na leflunomid, na główny czynny metabolit teryflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie niedobory odporności (np. AIDS). Znaczne zaburzenia czynności szpiku lub znaczna anemia, leukopenia, neutropenia lub trombocytopenia wywołane przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową. Ciężkie zakażenia. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek (brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu leku w tej grupie pacjentów). Ciężka hipoproteinemia (np. w zespole nerczycowym). Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu we krwi zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l; przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. Kobiety karmiące piersią.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży i okresie karmienia piersią. Przypuszcza się, że aktywny metabolit A771726 może powodować ciężkie wady wrodzone. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 2 lat jego zakończeniu (okres oczekiwania); lub do 11 dni po zakończeniu leczenia, jeśli zastosowano procedurę wymywania. Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu. Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających brak narażenia płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu <0,02 mg/l). Okres oczekiwania. Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości <0,02 mg/l można oczekiwać po ok. 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem. Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów wynoszą <0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem preparatu. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą preparatu lub jego miejscowym przedstawicielem. Procedura wymywania. Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni, alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację leku z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący 1,5 miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło ≤0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia leku w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Zalecenia dla mężczyzn. Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. W celu zmniejszenia ryzyka do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie wynosi < 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 mies., to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym.

Doustnie. Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność AlAT lub SGPT oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością: przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem; co 2 tyg. przez pierwszych 6 miesięcy terapii; a następnie co 8 tyg. Dorośli. Reumatoidalne zapalenie stawów - dawka początkowa: 100 mg raz na dobę przez 3 dni (pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych); dawka podtrzymująca: 10-20 mg raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby. Artropatia łuszczycowa - dawka początkowa: 100 mg raz na dobę przez 3 dni; dawka podtrzymująca: 20 mg raz na dobę. Działanie terapeutyczne (w obu wskazaniach) widoczne jest zwykle po 4-6 tyg., stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4-6 mies. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek ani u pacjentów >65. rż. Lek nie jest zalecany do leczenia pacjentów <18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów nie były badane. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie leku w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.

Nie zaleca się równoczesnego podawania innych leków z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny T_0,5, wynoszący zwykle 1-4 tyg. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach, gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 mies. terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co 2 tyg.), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych 6 mies. terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2-3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki leku z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania leku. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tyg. przez pierwsze 6 mies. stosowania leku, a następnie co 8 tyg. musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku, jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leflunomidu i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. Skojarzone leczenie. Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych leków jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi lekami należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny preparat z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany preparatu. Podobnie stosowane niedawno leczenie preparatami działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie leku. W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Reakcje skórne. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania preparatu oraz innych leków, które mogą mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja preparatu z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu. Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Zakażenia. Leki o właściwościach immunosupresyjnych mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. W przypadku wystąpienia ciężkiego, niepoddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma. Istnieje ryzyko fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące ukł. oddechowego. Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia leku i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Jednak obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i przeprowadzić procedurę wymywania. U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz w jego trakcie należy kontrolować ciśnienie krwi. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn). Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania: podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę, alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę; czas całkowitego usuwania leku wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Ze względu na zawartość laktozy u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinno się stosować tego leku.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy powiadomić niezwłocznie lekarza i przerwać stosowanie leku Leflunomide Zentiva gdy:
- wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub problemy z oddychaniem, które mogą
  oznaczać wystąpienie poważnej reakcji alergicznej,
- pojawi się wysypka skórna lub owrzodzenie jamy ustnej, co może być początkiem
  poważnych objawów chorobowych (np. zespół Stevens-Johnson, toksyczne martwicze
  oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz
  objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms),
  patrz punkt 2.

Należy powiadomić niezwłocznie lekarza w przypadku gdy:
- wystąpią objawy takie jak bladość, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń lub
  siniaków, co może być sygnałem występowania zaburzeń w obrazie krwi,
- wystąpią objawy takie jak uczucie zmęczenia, bóle brzucha lub żółtaczka (wystąpienie
  żółtego zabarwienia skóry lub oczu), które mogą prowadzić do zgonu,
- wystąpią objawy infekcji takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten może
  zwiększać ryzyko pojawienia się poważnych infekcji, które mogą zagrażać życiu,
- wystąpi kaszel lub problemy z oddychaniem mogące wskazywać na chorobę płuc (chorobę
  śródmiąższowąe płuc lub nadciśnienie płucne),
- wystąpią nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć
  o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).

Często (mogą dotyczyć 1 na 10 pacjentów)
- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia),
- łagodne reakcje alergiczne,
- utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała (zwykle nieznaczne),
- osłabienie (astenia),
- bóle i zawroty głowy,
- nietypowe wrażenia czuciowe takie jak mrowienie (parestezje),
- łagodny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie okrężnicy,
- biegunka,
- nudności, wymioty,
- zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej,
- bóle brzucha,
- wzrost niektórych parametrów czynności wątroby,
- zwiększone wypadanie włosów,
- wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,
- zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy
  stóp i rąk),
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa).
- problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).

Niezbyt często (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi
  (trombocytopenia),
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi,
- niepokój,
- zaburzenia smaku,
- pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),
- zerwanie ścięgna,
- zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol, triglicerydy),
- zmniejszenie stężenia fosforanów.

Rzadko (mogą dotyczyć 1 na 1000 pacjentów)
- zwiększenie liczby eozynofilów we krwi (eozynofilia), łagodne zmniejszenie liczby białych
  krwinek (leukopenia) oraz zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek (pancytopenia),
- poważny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc),
- poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do
  ciężkich zaburzeń czynności wątroby takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka,
- ciężkie infekcje zwane posocznicą, zagrażające życiu,
- wzrost niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza mleczanowa).

Bardzo rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)
- znaczne zmniejszenie ilości białych krwinek (agranulocytoza),
- ciężkie i potencjalnie groźne reakcje alergiczne,
- zapalenie naczyń krwionośnych (Vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry),
- zaburzenia w obrębie nerwów kończyn górnych i dolnych (neuropatia obwodowa),
- zapalenie trzustki (Pancreatitis),
- poważne nieprawidłowości w niektórych parametrach czynności wątroby, mogące prowadzić do
  ciężkich uszkodzeń wątroby lub martwicy, które mogą zakończyć się zgonem,
- ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne
  martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy).

Inne działania niepożądane takie jak niewydolności nerek, zmniejszenie poziomu kwasu moczowego
we krwi, nadciśnienie płucne, niepłodność u mężczyzn (przemijająca po zaprzestaniu leczenia lekiem)
postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem na obszarach skóry,
które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie objawów), DRESS i
owrzodzenie skóry (okrągła, otwarta rana w skórze, przez którą widoczne są tkanki podskórne), mogą
także pojawiać się z nieznaną częstością występowania.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli leki działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem, albo gdy takie leki zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania. Dlatego w początkowym okresie po zmianie leków zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych i enzymów wątrobowych. Podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu i metotreksatu może wystąpić podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Aktywność enzymów wątrobowych wraca do normy - w części przypadków bez konieczności przerwania podawania obu leków, u części po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10-20 mg/dobę) i metotreksatem (10-25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu leflunomidu należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. Obserwowano interakcję farmakodynamiczną A771726 z warfaryną, dlatego podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta. Jeśli pacjent przyjmuje już NLPZ i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Zaleca się, aby chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. W metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Cymetydyna (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450) nie wpływa na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40%, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu i trójfazowego preparatu antykoncepcyjnego zawierającego 30 mg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). A771726 jest inhibitorem CYP2C8. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie C_max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2), co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2. Dlatego leki metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych leków. A771726 jest inhibitorem OAT3. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna. Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C_max oraz AUC rosuwastatyny. Jednak brak widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na te leki oraz należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu): po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do zwiększenia średniego C_max i AUC_0-24 etynylestradiolu oraz lewonorgestrelu. Nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy jednak zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny (substrat CYP2C9), co wskazuje, że A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednak, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku INR, w porównaniu z warfaryną podawaną osobno - podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
22-375-92-00
[email protected]
www.zentiva.pl