Lekoklar 250 mg/5 ml granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

5 ml przygotowanej zawiesiny zawiera 125 lub 250 mg klarytromycyny; zawiesina zawiera sacharozę.

Antybiotyk makrolidowy. Bakterie zwykle wrażliwe na klarytromycynę - tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Corynebacterium diphteriae, Streptococcus grupy F; tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Legionalla spp., Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida; bakterie beztlenowe: Clostridum spp. inne niż C. difficile; inne drobnoustroje: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Clamydophila psitacci, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium spp. Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej: Enterococcus spp., Staphylococcus aureus (wrażliwe i oporne na metycylinę), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus grup A, B, C, G, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infuenzae, Helicobacter pylori, Bacteroides spp., Peptococcus/Peptostreptococcus spp. Drobnoustroje z wrodzoną opornością: Acinetobacter spp., Enterobacteriacae, Pseudomonas aeruginosa, Fusobacterium spp., Mycobacterium tuberculosis. Klarytromycyna szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Dostępność biologiczna wynosi ok. 50%, ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia. Pokarm nieznacznie opóźnia wchłanianie, ale nie wpływa na biodostępność. Stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 2 dni podawania leku. Wiąże się z białkami osocza w ok. 70%. Przenika łatwo do różnych kompartmentów; osiąga w niektórych tkankach stężenia kilkakrotnie większe niż we krwi (np. w ścięgnach, w tkance płucnej). Przenika również do błony śluzowej żołądka. Jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie z udziałem cytochromu P450. Opisano 3 metabolity: N-demetyloklarytromycynę, dekladynozyloklarytromycynę i 14-hydroksyklarytromycynę. Średni T_0,5 klarytromycyny w fazie końcowej zależy od dawki. Po podaniu dawki 250 mg 2 razy na dobę wynosi 2-4 h, po podaniu dawki 500 mg 2 razy na dobę - 5 h. T_0,5 czynnego 14-hydroksylowego metabolitu po podaniu klarytromycyny w dawce 250 mg 2 razy na dobę wynosi 5-6 h. Klarytromycyna jest wydalana z kałem oraz moczem.

Leczenie następujących ostrych i przewlekłych zakażeń wywołanych przez wrażliwe bakterie, u dorosłych, młodzieży i dzieci od 6 mies.: zakażenia górnych dróg oddechowych, takie jak zapalenie migdałków i (lub) zapalenie gardła, gdy zastosowanie antybiotyków β-laktamowych nie jest właściwe; ostre zapalenie ucha środkowego u dzieci; zakażenia dolnych dróg oddechowych, takie jak pozaszpitalne zapalenie płuc; zapalenie zatok i zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u dorosłych i młodzieży w wieku >12 lat; zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim do umiarkowanego; w skojarzeniu z odpowiednim schematem leczenia przeciwbakteryjnego i lekiem przeciwwrzodowym w celu eradykacji Helicobacter pylori u dorosłych pacjentów z chorobą wrzodową związaną z zakażeniem H. pylori. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Nadwrażliwość na klarytromycynę, inne antybiotyki makrolidowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu. Ciężka niewydolność wątroby współistniejąca z zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia lub hipomagnezemia, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT). Wydłużenie odstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte) lub komorowe zaburzenia rytmu serca (w tym torsade de pointes) w wywiadzie. Nie stosować z: astemizolem, cyzaprydem, domperydonem, pimozydem, terfenadyną (ryzyko wydłużenia odstępu QT i wystąpienia zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego, migotania komór i zaburzeń rymu serca typu torsade de pointes); alkaloidami sporyszu np. ergotaminą lub dihydroergotaminą (ryzyko zatrucia sporyszem); inhibitorami redukatazy HMG-CoA (statynami), które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 - lowastatyną, symwastatyną (zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy); tikagrelorem, iwabradyną, ranolazyną; kolchicyną; midazolamem; lomitapidem.

Nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży bez wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Nie określono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Zmienne dane z badań na zwierzętach oraz doświadczenie ze stosowania u ludzi wskazują, że nie można wykluczyć niepożądanego wpływu klarytromycyny na rozwój zarodka i płodu. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających narażenie na klarytromycynę podczas I i II trymestru stwierdzono zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu do niestosowania antybiotyków lub stosowania innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych podczas stosowania makrolidów, w tym klarytromycyny, w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Klarytromycyna przenika w małych ilościach do mleka ludzkiego. Szacuje się, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymałoby ok. 1,7% dawki klarytromycyny do masy ciała matki. Dlatego u dziecka karmionego piersią może wystąpić biegunka i zakażenie grzybicze błon śluzowych. Może być konieczne przerwanie karmienia. Należy również mieć na uwadze możliwość uczulenia dziecka. Zaleca się rozważenie korzyści z leczenia dla matki wobec potencjalnego ryzyka dla niemowlęcia. Badania płodności u szczurów nie wykazały żadnych dowodów na szkodliwe działanie.

Doustnie. Dorośli i młodzież: 250 mg co 12 h, w ciężkich zakażeniach: 500 mg co 12 h. W eradykacji H. pylori jako terapii w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy: 500 mg 2 razy na dobę jako element terapii 3-lekowej pierwszego rzutu (należy uwzględnić krajowe zalecenia dotyczące eradykacji H. pylori). Dzieci od 6 mż. do 12 lat: 7,5 mg/kg mc. co 12 h. Doświadczenie dotyczące leczenia dzieci w wieku <6 mż. jest ograniczone. Nie dowiedziono skuteczności klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc u dzieci w wieku <3 lat. Pacjenci z niewydolnością nerek (także dzieci): CCr <30 ml/min - dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę i nie podawać dłużej niż przez 14 dni. Czas trwania leczenia. Dorośli i młodzież: zwykle 6-14 dni; dzieci do 12 lat: 5-10 dni. Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po ustąpieniu objawów. W zakażeniach wywołanych przez Streptococcus pyogenes (paciorkowce β-hemolizujące) leczenie powinno trwać co najmniej 10 dni. Leczenie skojarzone w celu eradykacji zakażenia H. pylori należy kontynuować przez 7 dni. Sposób podania. Przed podaniem granulat należy rozpuścić w wodzie. Przygotowaną zawiesinę można podawać z posiłkiem lub bez posiłku. Jedząc lub pijąc cokolwiek bezpośrednio po przyjęciu zawiesiny można złagodzić gorzki posmak leku.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek oraz z zaburzeniami czynności wątroby. Podczas stosowania klarytromycyny zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz wątrobowokomórkowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez niej. Te zaburzenia czynności wątroby mogą być ciężkie i zwykle są odwracalne. Notowano przypadki niewydolności wątroby zakończonej zgonem.Niektórzy pacjenci mogą mieć istniejącą wcześniej chorobę wątroby lub mogą przyjmować inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Pacjentów należy pouczyć, by w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych rozwijającej się choroby wątroby, przerwali leczenie i skontaktowali się z lekarzem. Podczas stosowania klarytromycyny, obserwowano biegunkę związaną z zakażeniem Clostridium difficile (CDAD) o nasileniu od lekkiej biegunki do zakończonego zgonem rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Możliwość CDAD należy rozważyć u wszystkich pacjentów, u których po leczeniu antybiotykiem wystąpi biegunka. Konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, gdyż przypadki CDAD opisywano po ponad 2 miesiącach od zastosowania leków przeciwbakteryjnych. Dlatego należy rozważyć przerwanie leczenia klarytromycyną, niezależnie od wskazania do jej stosowania. Należy przeprowadzić badania mikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednie leczenie. Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę jelit. Istnieją doniesienia o toksycznym działaniu kolchicyny stosowanej jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Niektóre z doniesień dotyczyły pacjentów z niewydolnością nerek. U pewnej liczby pacjentów działanie to zakończyło się zgonem. Jednoczesne zastosowanie obu leków jest przeciwwskazane. Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolobenzodiazepin, takich jak triazolam i podawany dożylnie lub podpoliczkowo (na śluzówkę jamy ustnej) midazolam. Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i innych leków o działaniu ototoksycznym, zwłaszcza aminoglikozydów. W trakcie leczenia i po jego zakończeniu należy kontrolować czynność układu przedsionkowego i narządu słuchu. Podczas stosowania klarytromycyny obserwowano wydłużenie fazy repolaryzacji serca i odstępu QT, stwarzające ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes. Ze względu na to, że wymienione niżej sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka komorowych zaburzeń rytmu (w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes), klarytromycynę należy stosować ostrożnie u następujących pacjentów: z chorobą niedokrwienną serca, z ciężką niewydolnością serca, z zaburzeniami przewodzenia lub istotną klinicznie bradykardią;- z zaburzeniami elektrolitowymi (klarytromycyny nie wolno stosować u pacjentów z hipokaliemią lub hipomagnezemią); przyjmujących jednocześnie inne leki, które wydłużają odstęp QT. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z astemizolem, cyzaprydem, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane. Klarytromycyny nie wolno stosować u pacjentów z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT bądź z komorowymi zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Ze względu na narastającą oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy ważne jest zbadanie wrażliwości bakterii przed przepisaniem klarytromycyny do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z odpowiednimi dodatkowymi antybiotykami. Zakażenie skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim do umiarkowanego są najczęściej wywołane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a oba gatunki bakterii mogą być oporne na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie badania wrażliwości. Jeśli nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu uczulenia), lekiem pierwszego wyboru może być inny antybiotyk, taki jak klindamycyna. Obecnie uznaje się, że makrolidy odgrywają rolę w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, np. łupieżu rumieniowego wywołanego przez Corynebacterium minutissimum, trądziku pospolitego i róży oraz w przypadkach, gdy nie można zastosować penicyliny. W razie wystąpienia ciężkich, ostrych reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja, poważne niepożądane reakcje skórne (np. ostra uogólniona osutka krostkowa [AGEP], zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi [DRESS]), leczenie klarytromycyną należy natychmiast przerwać i pilnie zastosować odpowiednie leczenie. Klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących leki pobudzające aktywność izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane, a jej stosowanie z innymi statynami wymaga ostrożności. Istnieją doniesienia o wystąpieniu rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i statyny. Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe miopatii i stosować statynę w najmniejszej zarejestrowanej dawce. Należy rozważyć podanie statyny, której metabolizm nie zależy od enzymu CYP3A (np. fluwastatyny). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków hipoglikemizujących (takich jak pochodne sulfonylomocznika) i (lub) insuliny może spowodować znaczną hipoglikemię. Zaleca się ścisłe kontrolowanie glikemii. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i warfaryny istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku i istotnego zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz wydłużenia czasu protrombinowego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować wartość obu wskaźników. Każde leczenie przeciwbakteryjne, np. klarytromycyną, w celu eradykacji H. pylori może spowodować pojawienie się opornych drobnoustrojów. Tak jak w przypadku innych antybiotyków, długotrwałe stosowanie klarytromycyny może spowodować nadmierny wzrost niewrażliwych bakterii lub grzybów. W razie nadkażenia należy ostawić klarytromycynę i zastosować odpowiednie leczenie. Należy również zwrócić uwagę na możliwość krzyżowej oporności między klarytromycyną a innymi antybiotykami makrolidowymi, a także linkomycyną i klindamycyną. Klarytromycyna jest inhibitorem izoenzymu CYP3A4, dlatego jednoczesne jej stosowanie z lekami metabolizowanymi w znacznym stopniu przez ten izoenzym należy ograniczyć do sytuacji, gdy jest to ściśle wskazane. Możliwe jest zaostrzenie lub nasilenie objawów miastenii. Zawiesina zawiera 2,4 g sacharozy w 5 ml gotowej do użycia zawiesiny, co uwzględnić u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego leku. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych działań należy przerwać przyjmowanie
leku i natychmiast poinformować lekarza lub udać się do izby przyjęć najbliższego szpitala:

Ciężkie działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1
na 100 osób):
- reakcje alergiczne, takie jak nagłe trudności w oddychaniu, mówieniu i połykaniu, obrzęk warg,
  twarzy i szyi, bardzo silne zawroty głowy lub omdlenie, świąd, wypukła wysypka na skórze
- nieregularne bicie serca (zmiany w czynności elektrycznej serca)
- ryzyko powstawania zakrzepów krwi, spowodowane dużą liczbą płytek krwi
- pęcherzowe zapalenie skóry

Ciężkie działania niepożądane występujące z nieznaną częstością:
- gorączka, ból gardła, częstsze zakażenia spowodowane znacznym zmniejszeniem liczby krwinek
  białych (agranulocytoza)
- wysypka, gorączka, zmiany w obrazie krwi (które mogą być objawami zespołu nadwrażliwości,
  tzw. reakcji na leki z eozynofilią i objawami narządowymi – ang. DRESS).
- zażółcenie skóry i oczu, nudności, utrata apetytu, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
  (objawy zapalenia wątroby)
- ciężka biegunka, która trwa długo lub zawiera krew, przebiegająca z bólem brzucha lub gorączką;
  może być objawem ciężkiego zapalenia jelita grubego. Lekarz może zalecić przerwanie leczenia.
  Nie należy przyjmować leków hamujących ruchy (perystaltykę) jelit.
- silny ból brzucha i pleców, spowodowany przez zapalenie trzustki
- duże lub małe wydalanie moczu, ospałość, splątanie i nudności wywołane zapaleniem nerek
- silna lub swędząca wysypka na skórze, zwłaszcza jeśli powstają pęcherze i występuje ból oczu,
  jamy ustnej lub narządów płciowych
- nietypowe powstawanie siniaków lub krwawienia spowodowane małą liczbą płytek krwi
- szybka lub niemiarowa czynność serca
- czerwona, łuszcząca się wysypka z powstawaniem guzków podskórnych i pęcherzy (ostra
  uogólniona osutka krostkowa)

To wszystko są ciężkie działania niepożądane, które mogą wymagać pilnej pomocy medycznej.

Inne możliwe działania niepożądane
Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących działań
niepożądanych:

Często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób):
- ból głowy
- zmiany smaku (np. metaliczny lub gorzki smak w ustach)
- ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, niestrawność
- zaburzenia snu
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
- wysypka
- nadmierne pocenie się
- rozszerzenie naczyń krwionośnych

Niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób):
- mała liczba krwinek białych
- zapalenie żołądka i jelit
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi
- zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia)
- zwiększenie liczby eozynofilów (białych krwinek biorących udział w tworzeniu odporności)
- zakażenie drożdżakowe (kandydoza)
- zakażenie, np. pochwy
- utrata lub zmniejszenie apetytu
- niepokój, nerwowość, krzyk
- mimowolne ruchy mięśni
- ospałość, zawroty głowy, drżenie, senność, drgawki, omdlenie
- odczucie wirowania, zaburzenia słuchu, dzwonienie w uszach (szumy uszne)
- ból w klatce piersiowej lub zmiany rytmu serca, takie jak kołatania lub nieregularne bicie serca
- odczucie bicia serca
- zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, gazy, suchość w jamie ustnej, odbijanie się
- świąd, pokrzywka, czerwona wypukła wysypka
- skurcze mięśni
- gorączka, osłabienie
- skurcze mięśni, ból mięśni lub utrata tkanki mięśniowej. Jeśli u dziecka występuje miastenia
  (choroba, w której mięśnie stają się słabe i łatwiej się męczą), klarytromycyna może pogarszać te
  objawy.
- ból odbytu
- astma: choroba płuc związana ze zwężeniem dróg oddechowych, co utrudnia oddychanie
- krwawienie z nosa
- zakrzepy krwi powodujące nagłe zablokowanie tętnicy płucnej (zatorowość płucna)
- zapalenie błony wyściełającej przełyk i żołądek
- podwyższone nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek i wątroby oraz podwyższone wyniki
  badań krwi

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- przebarwienie zębów i języka
- niektóre zakażenia bakteryjne skóry i tkanki podskórnej
- zaburzenia węchu, utrata węchu lub smaku
- głuchota
- trądzik
- depresja
- ból lub osłabienie mięśni
- nieprawidłowa barwa moczu
- koszmary senne, utrata orientacji, splątanie, dezorientacja, widzenie, odczuwanie lub słyszenie
  nieistniejących rzeczy, utrata kontaktu z rzeczywistością, uczucie obcości, mania (uczucie euforii
  lub nadmiernego podniecenia)
- drgawki, mrowienie i drętwienie skóry
- krwawienie
- zaburzenia widzenia
- problemy ze wzrokiem (niewyraźne widzenie)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących substraty enzymu CYP3A: astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadynę (ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes). Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny z pochodnymi sporyszu, doustnie podawanym midazolamem, inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP3A4 (np. lowastatyna i symwastatyna), kolchicyną, tikagrelorem, iwabradyną i ranolazyną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny z innymi lekami, o których wiadomo, że są substratami enzymu CYP3A, szczególnie jeśli substrat ma wąski margines bezpieczeństwa (np. karbamazepina) i (lub) jest w znacznym stopniu metabolizowany przez ten enzym. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę można rozważyć dostosowanie dawkowania i, kiedy to możliwe, należy ściśle monitorować stężenia w osoczu leków metabolizowanych głównie przez enzym CYP3A. Leki lub klasy leków, które są lub przypuszczalnie są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A obejmują (ale lista ta nie jest kompletna): alprazolam, karbamazepinę, cylostazol, cyklosporynę, dyzopiramid, iburutynib, metyloprednizolon, midazolam (podawany dożylnie), omeprazol, doustne antykoagulanty (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), chinidynę, ryfabutynę, syldenafil, syrolimus, takrolimus, triazolam i winblastynę. Innymi lekami metabolizowanymi w podobny sposób przez inne izoenzymy w ramach układu cytochromu P450 są m.in. fenytoina, teofilina i walproinian. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z podawanymi ogólnoustrojowo lub wziewnie kortykosteroidami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, ze względu na możliwość zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na kortykosteroidy. Jeśli stosuje się je jednocześnie, należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów. Podczas jednoczesnego podawania midazolamu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg 2 razy na dobę), AUC midazolamu po doustnym podaniu zwiększyło się 7-krotnie. Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane. Pacjenta, który otrzymuje jednocześnie klarytromycynę i dożylny midazolam, należy uważnie kontrolować i w razie konieczności dostosować dawkę. Podanie substancji czynnej midazolamu na śluzówkę jamy ustnej, które umożliwiłoby ominięcie przedukładowej eliminacji substancji czynnej, prawdopodobnie będzie skutkować interakcją podobną do obserwowanej raczej po dożylnym niż po doustnym podaniu midazolamu. Podczas stosowania z chinidyną lub dyzopiramidem należy kontrolować EKG (odstęp QTc) oraz stężenie tych leków we krwi. Należy zachować ostrożność stosując klarytromycynę jednocześnie z innymi lekami, które mogą wydłużyć odstęp QT. Przeciwwskazane jest stosowanie z lowastatyną lub symwastatyną, ze względu na ryzyko wystąpienia rabdomiolizy. W przypadku stosowania z atorwastatyną lub rozuwastatyną należy podawać je w najmniejszej możliwej dawce. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu przez CYP3A (np. fluwastatyny lub prawastatyny). Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi wymaga częstego kontrolowania INR i czasu protrombinowego. Dabigatran i edoksaban, lek z grupy doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim (DOAC), jest substratem białka transportującego pompy lekowej, P-gp (glikoproteina P), rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i także stanowią substraty P-gp należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. Rozpoczęcie leczenia klarytromycyną u pacjentów otrzymujących już cyklosporynę, takrolimus lub syrolimus wymaga ścisłego kontrolowania ich stężenia we krwi, aby w razie konieczności dostosować podawaną dawkę. Jeśli klarytromycyna jest odstawiana u tych pacjentów, ponownie konieczne jest uważne kontrolowanie stężenia we krwi leków immunosupresyjnych, aby na tej podstawie dostosować ich dawkę. Należy rozważyć zmniejszenie dawek syldenafilu, tadanafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z klarytromycyną. Konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w populacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem CYP2D6 (w tej populacji metabolizm tolterodyny przebiega z udziałem CYP3A). Unikać stosowania z midazolamem podawanym doustnie (obserwowano 7-krotne zwiększenie AUC midazolamu podczas jednoczesnego stosowania z klarytromycyną). Jeśli midazolam podawany jest dożylnie, konieczne jest dokładne monitorowanie pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki. Te same środki ostrożności należy zastosować w przypadku innych pochodnych benzodiazepiny metabolizowanych przez CYP3A (triazolam i alprazolam). Podczas stosowania z triazolamem należy monitorować pacjenta pod kątem nasilenia działania na OUN (senność, zaburzenia świadomości). W przypadku pochodnych benzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobna. Klarytromycyna jest inhibitorem Pgp. Stosowana z kolchicyną (która jest substratem zarówno CYP3A4, jak i Pgp) może zwiększać ekspozycję na kolchicynę z ryzykiem zatrucia kolchicyną (obserwowano zgony w przypadku zastosowania takiej terapii skojarzonej; dotyczy to zwłaszcza pacjentów w podeszłym wieku lub z niewydolnością nerek) - stosowanie klarytromycyny z kolchicyną jest przeciwwskazane. W przypadku stosowania z digoksyną (substrat Pgp) należy dokładnie monitorować stężenia digoksyny we krwi, ze względu na ryzyko zatrucia digoksyną. Obserwowano niewielkie, ale znamienne statystycznie zwiększenie stężeń teofiliny lub karbamazepiny we krwi podczas podawania każdego z tych leków jednocześnie z klarytromycyną; konieczne może być zmniejszenie ich dawki. Jednoczesne podawanie doustnej klarytromycyny i zydowudyny dorosłym pacjentom zakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym; interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć zachowując 4-godzinny odstęp między podaniem każdego z tych leków. Interakcja ta nie występuje u dzieci zakażonych HIV, przyjmujących klarytromycynę w postaci zawiesiny i zydowudynę lub dydanozynę. Interakcja ta jest mało prawdopodobna podczas podawania klarytromycyny we wlewie dożylnym. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z doustnymi lekami hipoglikemizującymi i (lub) insuliną może spowodować znaczącą hipoglikemię. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z niektórymi lekami hipoglikemizującymi, takimi jak nateglinid, pioglitazon, repaglinid i rozyglitazon, może dojść do zahamowania enzymu CYP3A przez klarytromycynę, a w konsekwencji do hipoglikemii. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Podczas leczenia klarytromycyną obserwowano także zwiększone stężenie leków, których metabolizm przypuszczalnie nie zależy od CYP3A4, takich jak fenytoina i kwas walproinowy - zalecane jest monitorowanie ich stężeń w czasie jednoczesnego stosowania klarytromycyny. Induktory CYP3A4 (np. efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapetyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty zawierające ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenie klarytromycyny do poziomu poniżej aktywności terapeutycznej; może być konieczna modyfikacja dawkowania klarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leczenia. Poza tym konieczne może być dalsze kontrolowanie stężenia danego induktora CYP3A4, ponieważ jego stężenie może wzrosnąć z powodu zahamowania CYP3A4 przez klarytromycynę. Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny powoduje zwiększenie stężenia ryfabutyny oraz obniżenie stężenia klarytromycyny we krwi oraz zwiększa ryzyko wystąpienia zapalenia błony naczyniowej oka. Inhibitory CYP3A mogą zwiększać stężenie klarytromycyny we krwi. Flukonazol w niewielkim stopniu hamuje metabolizm klarytromycyny - nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Itrakonazol może zwiększać stężenie klarytromycyny we krwi, klarytromycyna może zwiększać stężenie itrakonazolu we krwi - pacjentów stosujących obydwa leki jednocześnie należy obserwować. W przypadku stosowania z rytonawirem lub atazanawirem (inhibitory CYP3A) nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny); w przypadku niewydolności nerek dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (CCr): CCr = 30-60 ml/min - dawkę zmniejszyć o 50%, CCr <30 ml/min - dawkę zmniejszyć się o 75%. Podobną modyfikację dawki należy rozważyć u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, gdy rytonawir stosowany jest jako środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym z atazanawirem i sakwinawirem. Klarytromycyny w dawce >1 g/dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem lub atazanawirem. Sakwinawir może zwiększać stężenie klarytromycyny we krwi, klarytromycyna może zwiększać stężenie sakwinawiru we krwi - nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdy obydwa leki są podawane przez ograniczony czas i w następujących dawkach: klarytromycyna - 500 mg 2 razy na dobę, sakwinawir - kapsułki miękkie, 1200 mg 3 razy na dobę. Z obserwacji wynika, że interakcje leków występujące podczas stosowania kapsułek miękkich, mogą różnić się od interakcji podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Interakcje obu leków mogą różnić się, jeśli sakwinawir jest podawany z rytonawirem - należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę. W przypadku stosowania klarytromycyny z werapamilem może wystąpić niedociśnienie, bradyarytmia i kwasica mleczanowa. Wprawdzie stężenia klarytromycyny i omeprazolu mogą się zwiększać podczas jednoczesnego stosowania, ale modyfikacja ich dawek nie jest konieczna. Nie obserwuje się znaczącej klinicznie interakcji między klarytromycyną i lanzoprazolem stosowanymi w zalecanych dawkach. Klarytromycyna może również osiągać większe stężenie we krwi, jeśli stosowana jest jednocześnie z lekami zobojętniającymi lub ranitydyną; dostosowanie jej dawki nie jest konieczne. Nie obserwuje się interakcji farmakokinetycznych między antybiotykami stosowanymi w eradykacji H. pylori. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów przyjmujących te leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, ze względu na możliwość wywoływania zaburzeń rytmu serca i ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl