Levofolic 50 mg/ml roztwór do wstrzykiwań i (lub) infuzji

1 ml roztworu zawiera 50 mg kwasu l-folinowego w postaci soli disodowej.

Kwas folinowy jest formylową pochodną kwasu czterohydrofoIiowego tj. czynną postacią kwasu foliowego. Kwas folinowy jest racematem, którego aktywną postacią jest forma L. Uczestniczy m.in. w syntezie puryn, syntezie nukleotydów pirymidynowych i w metabolizmie aminokwasów. Zmniejsza toksyczność i neutralizuje działanie antagonistów kwasu foliowego takich jak metotreksat. Ponadto lek moduluje działanie fluoropirymidyny (5-fluorouracylu) i zwiększa jej działanie cytotoksyczne. Kwas folinowy wiąże się z białkami osocza w ok. 27%. Głównym metabolitem kwasu folinowego jest kwas 5-metyloczterohydrofoliowy, który powstaje przede wszystkim w wątrobie. Po podaniu dożylnym ok. 20% dawki jest wydalane z moczem w niezmienionej postaci jako kwas folinowy. Po padaniu dożylnym T_0,5 kwasu folinowego i aktywnego metabolitu, kwasu 5-metyloczterofoliowego wynosi odpowiednio 0,5 h i 6,5 h.

Zmniejszanie objawów toksyczności i zapobieganie działaniu antagonistów kwasu foliowego takich jak metotreksat oraz w przypadkach ich przedawkowania u dorosłych i u dzieci. Terapia skojarzona z 5-fluorouracylem (5-FU) w leczeniu cytotoksycznym.

Nadwrażliwość na składniki preparatu. Niedokrwistość złośliwa lub inne postaci niedokrwistości spowodowane niedoborem witaminy B₁₂ (pomimo możliwości remisji hematologicznej, nadal postępuje progresja objawów neurologicznych). Folinian sodu w skojarzeniu z 5-FU nie jest wskazany w przypadku istniejących przeciwwskazań do stosowania fluorouracylu oraz ciężkiej biegunki. Leczenia folinianem sodu w skojarzeniu z 5-FU nie wolno rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami działania toksycznego na przewód pokarmowy o jakimkolwiek nasileniu, aż do zupełnego ustąpienia takich objawów.

Brak odpowiednich badań u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Nie ma danych wskazujących, że kwas folinowy podawany podczas ciąży działa niekorzystnie. W przypadku konieczności zastosowania metotreksatu lub innych antagonistów folianów w ciąży, nie ma ograniczeń odnośnie jednoczesnego stosowania folinianu sodu. Stosowanie 5-FU jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią, dotyczy to również jednoczesnego stosowania z folinianem sodu. Folinian sodu może być stosowany w monoterapii w okresie karmienia piersią, jeśli jest to konieczne ze względów terapeutycznych. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy przerwać karmienie piersią.

Lek podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub we wlewie dożylnym (po rozcieńczeniu 0,9% roztworem NaCl, 5% roztworem glukozy lub zmieszaniu z roztworem 5-FU). Terapia skojarzona z 5-fluorouracylem w leczeniu cytotoksycznym. Stosowane są różne schematy i różne dawki, bez wskazania dawki uważanej za optymalną. Poniższe schematy stosowane u pacjentów dorosłych i w podeszłym wieku w leczeniu postaci zaawansowanej lub z przerzutami raka jelita grubego podano jako przykładowe. Brak jest danych na temat stosowania takich terapii skojarzonych u dzieci. Schemat dwumiesięczny: 100 mg/m² pc. kwasu folinowego we wlewie dożylnym trwającym 2 h, po którym następuje bolus w dawce 400 mg/m² pc. 5-FU i trwający 22 h wlew 5-FU (600 mg/m² pc.) przez 2 kolejne dni, co 2 tyg. w dniu 1. i 2. Schemat tygodniowy: 10 mg/m² pc. kwasu folinowego w postaci dożylnego bolusa lub 100-250 mg/m² pc. kwasu folinowego we wlewie dożylnym trwającym 2 h i 500 mg/m² pc. 5-FU w postaci bolusa dożylnego w połowie wlewu lub po zakończeniu wlewu folinianu sodu. Schemat miesięczny: 10 mg/m² pc. kwasu folinowego w postaci dożylnego bolusa lub 100-250 mg/m² pc. kwasu folinowego we wlewie dożylnym trwającym 2 h, a następnie niezwłocznie podana dawka 425 lub 370 mg/m² pc. 5-FU w postaci bolusa dożylnego podczas 5 kolejnych dni. W przypadku skojarzenia z 5-FU, może okazać się konieczna modyfikacja dawkowania 5-FU. Nie jest konieczne zmniejszenie dawki folinianu sodu. Leczenie ochronne podczas stosowania metotreksatu. Poniższe wytyczne mogą służyć za przykład schematów stosowanych u dorosłych, osób w podeszłym wieku i dzieci. U pacjentów z zespołem złego wchłaniania lub innymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego folinian sodu należy podawać pozajelitowo, gdy wchłanianie jelitowe nie jest gwarantowane. Dawki >12,5-25 mg należy podawać pozajelitowo w związku z możliwością nasycenia wchłaniania jelitowego folinianu sodu. Podawanie folinianu sodu jest konieczne, gdy metotreksat stosuje się w dawkach >500 mg/m² pc. Jeżeli metotreksat podaje się w dawkach 100-500 mg/m² pc., należy rozważyć podanie folinianu sodu. Dawkowanie i okres trwania leczenia ochronnego zależy od zastosowanego schematu leczenia metotreksatem, wystąpienia objawów działań toksycznych i indywidualnej zdolności do wydalania metotreksatu. Dawka początkowa kwasu folinowego zwykle wynosi 7,5 mg (3-6 mg/m² pc.) i podawana jest 12-24 h (najpóźniej 24 h) po rozpoczęciu wlewu metotreksatu. Taką samą dawkę powtarza się co 6 h w ciągu 72 h. Po podaniu kilkunastu dawek pozajelitowo można rozpocząć podawanie doustne. Należy zapewnić szybkie wydalanie metotreksatu poprzez: alkalizację moczu (pH >7 przed wlewem metotreksatu); utrzymanie wydalania moczu na poziomie 1800-2000 cm³/m²/24 h za pomocą zwiększenia płynów podawanych doustnie lub dożylnie w dniach 2., 3. i 4. po podaniu metotreksatu; pomiar stężenia metotreksatu w osoczu, BUN i stężenia kreatyniny w 2., 3. i 4. dniu (pomiary należy kontynuować aż do osiągnięcia stężenia metotreksatu w osoczu <10^-7 moli (0,1 µmol). U niektórych pacjentów może wystąpić opóźnione wydalanie metotreksatu, w takich przypadkach mogą być wskazane większe dawki kwasu folinowego lub wydłużone podawanie. Po 48 h od rozpoczęciu wlewu metotreksatu należy określić stężenie resztkowe metotreksatu. Jeśli jest większe niż 0,5 µmol/l, należy dostosować dawkowanie folinianu sodu następująco: stężenie resztkowe metotreksatu ≥0,5 µmol/l - dodatkowa dawka folinianu sodu podawana co 6 h przez 48 h do momentu uzyskania wartości stężenia metotreksatu >0,5 µmol/l wynosi 7,5 mg/m² pc.; stężenie resztkowe metotreksatu ≥1,0 µmol/l - dodatkowa dawka preparatu wynosi 50 mg/m² pc.; stężenie resztkowe metotreksatu ≥2,0 µmol/l - dodatkowa dawka preparatu wynosi 100 mg/m² pc.

Leku nie wolno podawać dooponowo. Po podaniu kwasu folinowego dooponowo po przedawkowaniu metotreksatu podanego dooponowo zgłoszono zgon pacjenta. Leczenie kwasem folinowym może maskować objawy niedokrwistości złośliwej lub inne niedokrwistości z niedoboru witaminy B₁₂. Nie należy leczyć kwasem folinowym makrocytemii spowodowanej stosowaniem leków cytotoksycznych - pośrednich lub bezpośrednich inhibitorów syntezy DNA (hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina). W terapii skojarzonej z fluorouracylem, toksyczność 5-FU może być zwiększona lub zmieniona przez folinian sodu. Do najczęściej występujących objawów należy leukopenia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, która może ograniczać dawkę. Podczas stosowania folinianu sodu w terapii skojarzonej z fluorouracylem, dawkę 5-FU częściej zmniejsza się, ze względu na wystąpienie objawów toksyczności, niż w przypadku stosowania 5-FU w monoterapii. W ciężkich przypadkach leczenie polega na odstawieniu 5-FU i folinianu sodu oraz leczeniu wspomagającym lekami podawanymi dożylnie. Terapii skojarzonej 5-FU/kwasu folinowego nie wolno rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami działania toksycznego na przewód pokarmowy, niezależnie od ich nasilenia, aż do całkowitego ustąpienia wszystkich takich objawów. Jeśli pojawi się biegunka i (lub) zapalenie jamy ustnej wskazane jest zmniejszenie dawki 5-FU, aż do całkowitego ustąpienia objawów. Pacjentów należy pouczyć, aby skontaktowali się niezwłocznie z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpi zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka 2 razy dziennie. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, wycieńczonych lub pacjentów, którzy byli poddani radioterapii. U takich pacjentów zaleca się rozpoczęcie leczenia zmniejszoną dawką 5-FU. Z wyjątkiem przypadków przedawkowania antagonistów kwasu foliowego, folinianu sodu nie wolno podawać jednocześnie z przeciwnowotworowymi antagonistami kwasu foliowego (np. metotreksat) w celu zmiany lub przerwania klinicznych działań toksycznych, ponieważ działanie terapeutyczne antagonistów może być zniesione. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest istotne dla określenia optymalnej dawki i czasu trwania leczenia folinianem sodu. Opóźnione wydalanie metotreksatu może być powodowane przez kumulację w trzeciej przestrzeni (tj. puchlina brzuszna, wysięk do opłucnej), niewydolność nerek, niedostateczne nawodnienie pacjenta lub podawanie NLPZ lub salicylanów. U pacjentów, u których występuje opóźnione początkowe wydalanie metotreksatu, może wystąpić odwracalna niewydolność nerek. Folinian sodu nie wpływa na niehematologiczne działania toksyczne metotreksatu, takie jak nefrotoksyczność wynikająca z wytrącania się leku i (lub) metabolitu w nerkach. Należy unikać nadmiernych dawek kwasu folinowego, ponieważ może to osłabiać działanie przeciwnowotworowe metotreksatu, szczególnie w przypadku guzów w o.u.n., gdzie kwas folinowy gromadzi się po wielokrotnym podaniu. Oporność na metotreksat w wyniku zmniejszenia transportu przezbłonowego oznacza również oporność na leczenie ochronne kwasem folinowym, ponieważ obydwa leki wykorzystują taki sam mechanizm transportu. W przypadku wystąpienia nieprawidłowych badań laboratoryjnych lub klinicznych działań toksycznych zawsze należy brać pod uwagę możliwość stosowania przez pacjenta innych produktów leczniczych, które wchodzą w interakcje z metotreksatem (np. leki, które mogą zakłócać eliminację metotreksatu lub wiązanie z albuminami osocza). Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z niżej wymienionych objawów należy natychmiast
przerwać stosowanie leku Levofolic i skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do najbliższego
oddziału ratunkowego.

Bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000)
• Ciężkie reakcje uczuleniowe – u pacjenta może nagle pojawić się swędząca wysypka
  (pokrzywka), obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, ust, jamy ustnej lub gardła (który może
  spowodować trudności z połykaniem lub oddychaniem) oraz pacjent może mieć wrażenie, że
  zaraz zemdleje.
  Jest to poważne działanie niepożądane, które może wymagać natychmiastowej opieki
  lekarskiej.

Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić:

Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 100):
• gorączka.

Rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 1 000):
• trudności ze spaniem (bezsenność), pobudzenie i depresja po podaniu dużych dawek,
• problemy ze strony układu trawiennego (po podaniu dużych dawek),
• zwiększenie częstości występowania drgawek (napadów) u pacjentów z padaczką.

L-folinian sodowy w leczeniu skojarzonym z 5-fluorouracylem
W przypadku stosowania kwasu l-folinowego w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi
zawierającymi fluoropirymidyny istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia następujących
działań niepożądanych drugiego leku.

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 pacjenta na 10):
• spadek liczby komórek krwi (w tym stany zagrażające życiu),
• zapalenie (bolesny obrzęk i zaczerwienienie) błony śluzowej jelit i jamy ustnej (występowały
  stany zagrażające życiu).

Często (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10):
• zaczerwienienie i obrzęk dłoni i podeszw stóp, które mogą powodować złuszczanie skóry
  (zespół dłoniowo-podeszwowy).

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• przekraczające normę stężenie amoniaku we krwi (produkt przemiany materii wytwarzany
  przez organizm).

Zazwyczaj profil bezpieczeństwa zależy od zastosowanego schematu leczenia 5-fluorouracylem, w
związku z nasilaniem działań toksycznych wywoływanych przez 5-fluorouracyl.

Schemat miesięczny:

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 pacjenta na 10):
• wymioty, nudności.

Nie obserwowano nasilenia innych działań toksycznych wywołanych stosowaniem 5-fluorouracylu
(np. neurotoksyczności).

Schemat tygodniowy:

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 pacjenta na 10):
• ciężka biegunka i odwodnienie, które może być spowodowane biegunką, wymagające
  hospitalizacji w związku z koniecznością leczenia, a nawet zgon.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: 22 49-21-301, Faks: 22 49-21-309, strona
internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Przedawkowanie foIinianu sodu może prowadzić do utraty skuteczności leczenia metotreksatem. Równoczesne stosowanie folinianu sodu nasila działanie cytotoksyczne 5-FU. Zagrażające życiu biegunki obserwowano po podaniu 600 mg 5-FU/m² pc. (bolus podawany dożylnie raz w tyg.) wraz z folinianem sodu. Folinian sodu może osłabiać działanie leków przeciwpadaczkowych (fenobarbitalu, prymidonu, fenytoiny i imidów kwasu bursztynowego) oraz zwiększać częstość napadów padaczkowych. Podczas podawania i po zakończeniu podawania folinianu sodu zaleca się obserwację kliniczną, ewentualne monitorowanie stężeń we krwi oraz modyfikację dawki leku przeciwpadaczkowego. W przypadku podawania folinianu sodu wraz z antagonistą kwasu foliowego (np. kotrymoksazol, pirymetamina) skuteczność antagonisty kwasu foliowego może być zmniejszona lub całkowicie zniesiona. Lek jest zgodny z 5-FU.

medac GmbH Sp. z o.o., Oddział w Polsce
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
22-430-00-30
[email protected]
www.medac.pl