Stosowanie jakichkolwiek złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) w porównaniu do sytuacji, gdy terapia nie jest stosowana. Stosowanie produktów zawierających lewonorgestrel, norgestymat (w tym leku Liberelle) lub noretysteron jest związane z najmniejszym ryzykiem VTE. Decyzja o zastosowaniu leku powinna zostać podjęta po rozmowie z pacjentką w celu zapewnienia, że rozumie ona ryzyko VTE związane z preparatem i wpływ swoich innych czynników ryzyka na to ryzyko, jak również, że ryzyko VTE jest największe w 1. roku stosowania. Istnieją pewne dowody świadczące o tym, że ryzyko zwiększa się, gdy złożone hormonalne środki antykoncepcyjne są przyjmowane ponownie po przerwie w stosowaniu trwającej 4 tyg. lub więcej. Ryzyko wystąpienia VTE podczas stosowania złożonych środków antykoncepcyjnych zawierających norgestymat jest podobne do ryzyka występującego podczas stosowania złożonych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel. Taka liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej na rok jest mniejsza niż oczekiwana liczba przypadków u kobiet w ciąży lub w okresie poporodowym. U pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne niezwykle rzadko zgłaszano przypadki zakrzepicy w innych naczyniach krwionośnych, np. wątrobowych, krezkowych, nerkowych lub w żyłach i tętnicach siatkówki. Stosowanie preparatu jest przeciwwskazane, jeśli u pacjentki występuje jednocześnie kilka czynników ryzyka, zwiększających ryzyko zakrzepicy żylnej; jeśli u kobiety występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że wzrost ryzyka jest większy niż suma pojedynczych czynników - w takim przypadku należy ocenić całkowite ryzyko VTE. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: otyłość (wskaźnik masy ciała BMI powyżej 30 kg/m2) - ryzyko istotnie wzrasta wraz ze wzrostem BMI, jest to szczególnie istotne do oceny, jeśli występują również inne czynniki ryzyka; długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg operacyjny, jakikolwiek zabieg operacyjny w obrębie kończyn dolnych lub miednicy, zabieg neurochirurgiczny lub poważny uraz - zaleca się przerwanie stosowania tabletek na co najmniej 4 tyg. przed planowanym zabiegiem chirurgicznym i nie wznawianie stosowania przed upływem 2 tyg. od czasu powrotu do sprawności ruchowej (należy stosować inną metodę antykoncepcji), należy rozważyć leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli stosowania preparatu nie przerwano odpowiednio wcześnie (tymczasowe unieruchomienie, w tym podróż samolotem >4 h, może również stanowić czynnik ryzyka VTE, szczególnie u kobiet ze współistniejącymi innymi czynnikami ryzyka); dodatni wywiad rodzinny (występowanie żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50. rż.) - jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty; inne schorzenia związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (nowotwór, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne choroby jelit (np. choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkowa); wiek - szczególnie w wieku powyżej 35 lat. Nie osiągnięto konsensusu, co do możliwej roli żylaków oraz zakrzepowego zapalenia żył powierzchniowych na wystąpienie lub progresję VTE. Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży a zwłaszcza w 6-tyg. okresie poporodowym. Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia niżej wymienionych objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych a zwiększonym ryzykiem tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (np. zawału mięśnia sercowego) lub incydentów naczyniowo-mózgowych (np. przemijającego napadu niedokrwiennego, udaru). Przypadki tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych mogą być śmiertelne. Stosowanie preparatu jest przeciwwskazane, jeżeli u pacjentki występuje jeden poważny lub jednocześnie kilka czynników ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, które stawiają pacjentkę w grupie wysokiego ryzyka zakrzepicy tętniczej. Jeśli u kobiety występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że wzrost ryzyka będzie większy niż suma pojedynczych czynników - w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych: wiek - szczególnie w wieku powyżej 35 lat; palenie - należy dokładnie pouczyć kobiety, aby nie paliły, jeśli zamierzają stosować złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, kobiety w wieku powyżej 35 lat, które nie zaprzestały palenia, należy dokładnie pouczyć, aby stosowały inną metodę antykoncepcji; nadciśnienie tętnicze; otyłość (wskaźnik masy ciała BMI powyżej 30 kg/m2) - ryzyko istotnie wzrasta wraz ze wzrostem BMI, jest to szczególnie ważne dla kobiet, u których występują również inne czynniki ryzyka; dodatni wywiad rodzinny (występowanie tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50. rż.) - jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty; migrena - zwiększenie częstości występowania lub nasilenia migreny w trakcie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (która może zapowiadać wystąpienie incydentu naczyniowo-mózgowego) może być powodem do natychmiastowego przerwania stosowania; inne schorzenia związane ze zdarzeniami niepożądanymi w obrębie naczyń (cukrzyca, hiperhomocysteinemia, wady zastawkowe serca, migotanie przedsionków, dyslipoproteinemia oraz toczeń rumieniowaty układowy). Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia objawów tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych należy natychmiast zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. W razie wystąpienia silnego bólu w nadbrzuszu, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku do jamy brzusznej u kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne należy wziąć pod uwagę guz wątroby w rozpoznaniu różnicowym. U kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne nieznacznie zwiększa się ryzyko raka piersi; zwiększone ryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat od zakończenia przyjmowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego tak, że po 10 latach wydaje się nie być ono zwiększone. Najbardziej istotnym czynnikiem ryzyka raka piersi u kobiet stosujących złożony doustny środek antykoncepcyjny jest wiek, w którym kobieta przerwała jego stosowanie; im wiek przerwania stosowania jest późniejszy, tym ilość zdiagnozowanych przypadków raka piersi jest większa. Należy omówić z pacjentką możliwość wystąpienia zwiększonego ryzyka raka piersi i ocenić je w stosunku do korzyści wynikających ze stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, biorąc pod uwagę dowody wskazujące na znaczącą ochronę przed wystąpieniem ryzyka innych nowotworów (np. raka jajnika i raka endometrium). Długotrwałe stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (>5 lat) może zwiększać ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy. Tym niemniej, trwają spory dotyczące znaczenia czynników dodatkowych, takich jak zachowania seksualne i inne czynniki, jak zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Przyjmowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych o dużej zawartości substancji czynnej (50 μg etynyloestradiolu) powoduje zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka endometrium i raka jajnika. Wymaga potwierdzenia, czy przyjmowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych o małej zawartości substancji czynnej ma takie samo działanie. Podczas stosowania wszystkich doustnych środków antykoncepcyjnych może wystąpić krwawienie śródcykliczne, plamienie i (lub) brak krwawienia z odstawienia, zwłaszcza w pierwszych miesiącach przyjmowania tabletek. Jeżeli nieregularne krwawienia utrzymują się przez ponad 3 cykle, lub występują u kobiety, u której uprzednio występowały regularne cykle, należy rozważyć przyczyny niehormonalne i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne w celu wykluczenia nowotworów złośliwych lub ciąży. U niektórych kobiet mogą nie występować krwawienia z odstawienia podczas przerwy w przyjmowaniu tabletek. Jeżeli złożony doustny środek antykoncepcyjny był przyjmowany zgodnie z zaleceniami, jest mało prawdopodobne, że kobieta jest w ciąży. Niemniej jednak, jeżeli złożony doustny środek antykoncepcyjny nie był przyjmowany zgodnie z zaleceniami a nie wystąpiło krwawienie z odstawienia lub jeżeli nie wystąpiły dwa kolejne krwawienia z odstawienia, przed kontynuacją stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego należy wykluczyć ciążę. U kobiet z hipertriglicerydemią lub wywiadem rodzinnym w tym kierunku, podczas przyjmowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może być zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki. U wielu kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne zgłaszano niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, chociaż znaczące zwiększenie wartości ciśnienia występuje rzadko. Tylko w takich przypadkach uzasadnione jest natychmiastowe odstawienie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jeśli podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych u kobiet z istniejącym wcześniej nadciśnieniem tętniczym, stale podwyższone ciśnienie tętnicze lub znaczący wzrost ciśnienia tętniczego krwi nie reaguje na odpowiednie leczenie przeciwnadciśnieniowe, należy odstawić złożone doustne środki antykoncepcyjne. Jeśli to właściwe, po powrocie wartości ciśnienia tętniczego krwi do normy po zastosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych można ponownie zastosować złożone doustne środki antykoncepcyjne. Zarówno podczas ciąży, jak i podczas przyjmowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zgłaszano występowanie następujących stanów chorobowych lub ich pogorszenie, chociaż nie ma dowodów na powiązanie ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych: żółtaczka i (lub) świąd spowodowane cholestazą, kamica żółciowa; porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, pląsawica Sydenhama, opryszczka ciążowa, utrata słuchu w wyniku otosklerozy. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy wrodzonego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego. Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą powodować konieczność przerwania stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych do momentu powrotu parametrów czynności wątroby do prawidłowych wartości. W przypadku nawrotu żółtaczki cholestatycznej i (lub) świądu spowodowanego cholestazą, u kobiet, u których takie objawy występowały podczas ciąży lub poprzedniego stosowania steroidów płciowych, konieczne jest przerwanie stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Mimo, że złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą powodować obwodową insulinooporność i wpływać na tolerancję glukozy, nie ma dowodów na to, aby istniała konieczność zmiany schematu leczenia u pacjentek z cukrzycą, stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne o małej zawartości substancji czynnej (zawierających <0,05 mg etynyloestradiolu). Niemniej jednak, należy uważnie obserwować kobiety chorujące na cukrzycę, zwłaszcza w początkowym okresie stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zgłaszano przypadki zaostrzenia padaczki, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Sporadycznie podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet, u których wcześniej występowała ostuda ciążowa. Kobiety ze skłonnością do występowania ostudy, powinny unikać ekspozycji na słońce oraz światło ultrafioletowe podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy zalecić pacjentkom, aby skontaktowały się z lekarzem, jeśli zauważą zmiany nastroju i objawy depresji, w początkowym okresie leczenia. Należy poinformować kobietę, że doustne środki antykoncepcyjne nie chronią przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS) i innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.