Lysodren 500 mg tabletki

1 tabl. zawiera 500 mg mitotanu.

Cytostatyk działający na korę nadnerczy. Hamuje czynność kory nadnerczy, nie doprowadzając do zniszczenia komórek. Biochemiczny mechanizm działania nie został poznany. Prawdopodobnie mitotan modyfikuje obwodowy metabolizm steroidów, jak również bezpośrednio hamuje czynność kory nadnerczy. U człowieka podanie mitotanu powoduje zmianę metabolizmu kortyzolu prowadząc do zmniejszenia dającego się oznaczyć stężenia 17-hydroksykortykosteroidów nawet wtedy, gdy stężenie steroidów w osoczu nie zmniejsza się. Mitotan wyraźnie zwiększa syntezę 6-β-hydroksycholesterolu. Lek gromadzi się w większości tkanek ciała, a w największym stopniu w tkance tłuszczowej. Głównym metabolitem leku jest kwas o,p` - DDA. Po podaniu dożylnym, 25% dawki jest wydalane w postaci metabolitu. Po odstawieniu leczenia mitotanem, lek jest stopniowo uwalniany z magazynującej go tkanki tłuszczowej. T_0,5 wynosi 18-159 dni.

Leczenie objawowe zaawansowanego raka kory nadnerczy (nieoperacyjnego, z przerzutami lub z wznową nowotworową). Działanie preparatu w niewydzielającym raku kory nadnerczy nie zostało ustalone.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią. Jednoczesne stosowanie ze spironolaktonem.

Lek może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie w przypadku wyraźnej potrzeby oraz gdy korzyści kliniczne wyraźnie przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia oraz po jego przerwaniu, tak długo jak stężenia osoczowe mitotanu są wykrywalne. Należy również brać pod uwagę przedłużoną eliminację leku z organizmu po jego odstawieniu. W trakcie przyjmowania mitotanu oraz po przerwaniu leczenia, tak długo jak stężenia osoczowe leku są wykrywalne karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Leczenie powinno być rozpoczęte, a następnie kontrolowane przez odpowiednio doświadczonego specjalistę. Doustnie. Dorośli. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2-3 g mitotanu na dobę, a następnie stopniowo zwiększać (np. w odstępach dwutygodniowych), aż do osiągnięcia stężenia w osoczu 14-20 mg/l. Jeśli konieczne jest szybkie złagodzenie silnych objawów zespołu Cushinga, należy rozpocząć leczenie od dawki początkowej 4-6 g na dobę i szybciej dokonywać zwiększenia dawki (np. co tydzień). Na ogół nie zaleca się podawania dawki początkowej większej niż 6 g/dobę. Neurotoksyczność może wystąpić w przypadku stężenia mitotanu powyżej 20 mg/l, nie należy przekraczać tej wartości progowej. Docelowe stężenie mitotanu w osoczu (14-20 mg/l) osiągane jest w okresie 3-5 miesięcy. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne są korzyści kliniczne. Jeśli nie zostaną zaobserwowane korzyści kliniczne po 3 miesiącach przyjmowania dawki optymalnej, należy przerwać leczenie na stałe. Zaleca się wykonywanie pomiarów mitotanu w osoczu po każdej zmianie dawkowania, w niewielkich przedziałach czasowych (np. co dwa tygodnie), aż do ustalenia optymalnej dawki podtrzymującej. Oznaczanie stężenia leku w osoczu należy wykonywać częściej (np. co tydzień), jeśli zastosowano wysoką dawkę początkową. W czasie dostosowywania dawki należy uwzględnić fakt, że zmiana dawki nie wywołuje natychmiastowej modyfikacji stężenia mitotanu w osoczu. Ponadto, ze względu na kumulację leku w tkankach, po ustaleniu dawki podtrzymującej kontrola stężenia mitotanu w osoczu powinna być przeprowadzana regularnie (np. co miesiąc). Regularna kontrola (np. co dwa miesiące) stężenia mitotanu w osoczu jest również konieczna po przerwaniu terapii. Leczenie można wznowić, kiedy stężenie mitotanu w osoczu będzie się mieściło pomiędzy 14 a 20mg/l. Ze względu na przedłużony okres półtrwania, wysokie stężenie leku w osoczu po przerwaniu leczenia może utrzymywać się tygodniami. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neurotoksyczność, konieczne może być tymczasowe przerwanie stosowania leku. W przypadku łagodnej toksyczności dawkę należy zmniejszyć do osiągnięcia maksymalnej dawki tolerowanej. Dzieci. Dawkowanie mitotanu u dzieci nie zostało dobrze określone, ale wydaje się być równoważne dawkowaniu dla pacjentów dorosłych po skorygowaniu o powierzchnię ciała. U dzieci i młodzieży leczenie należy rozpoczynać od dawki 1,5-3,5 g/m² pc./dobę, aż do osiągnięcia dawki 4 g/m² pc./dobę, a następnie po 2-3 miesiącach dawkę można zmniejszać w zależności od stężenia mitotanu w osoczu. Stężenia mitotanu w osoczu należy kontrolować tak, jak u pacjentów dorosłych, ze szczególną uwagą, w przypadku osiągnięcia stężenia w osoczu na poziomie 10 mg/l, ponieważ może dojść do szybkiego wzrostu stężenia w osoczu. Dawkę po 2 lub 3 miesiącach można zmniejszać w zależności od stężenia mitotanu w osoczu lub w przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności. Szczególne grupy pacjentów. Brak doświadczeń ze stosowaniem mitotanu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się stosowania mitotanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby lub nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność i monitorować stężenie osoczowe. Sposób podania. Całkowitą dawkę dobową można podzielić na 2-3 dawki. Tabl. przyjmować z wysokotłuszczowym posiłkiem i popijać szklanką wody. Należy pouczyć pacjentów, aby nie przyjmowali tabletek noszących ślady uszkodzeń, zaś opiekunów, by nosili rękawiczki ochronne podczas podawania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy usunąć chirurgicznie największą możliwą ilość tkanki nowotworowej z dużych ognisk przerzutowych, w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia zawału lub krwotoku w tkance nowotworowej na skutek szybkiego cytotoksycznego działania mitotanu. U pacjentów z guzem czynnym lub nieczynnym hormonalnie należy rozważyć leczenie substytucyjne steroidami, a w celu ustalenia optymalnego dawkowania steroidów należy oznaczyć stężenie wolnego kortyzolu i kortykotropiny, gdyż mitotan zwiększa stężenie osoczowe białek wiążących steroidy. W przypadku wystąpienia wstrząsu, ciężkiego urazu lub infekcji należy czasowo odstawić mitotan (ryzyko niewydolności kory nadnerczy) i rozpocząć podawanie egzogennych steroidów. Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek; nie zaleca się stosowania mitotanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby lub nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność i monitorować stężenie osoczowe. Ponadto należy zachować ostrożność u pacjentów z nadwagą, gdyż może u nich dojść do wydłużonego uwalniania mitotanu - należy szczególnie monitorować stężenie mitotanu. Ze względu na hepatotoksyczność leku należy okresowo monitorować wyniki testów czynności wątroby (ALT, AST oraz stężenie bilirubiny), szczególnie podczas pierwszych miesięcy leczenia lub w razie konieczności zwiększenia dawki. Podczas leczenia mitotanem zaobserwowano wydłużony czas krwawienia, co należy wziąć pod uwagę, gdy rozważa się przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego. Podczas stosowania mitotanu u dzieci i młodzieży obserwowane jest opóźnienie neuropsychologiczne - w takich przypadkach należy ocenić czynność tarczycy w celu rozpoznania możliwego zaburzenia czynności tarczycy związanego ze stosowaniem mitotanu. U kobiet przed menopauzą obserwowano ze zwiększoną częstością makrotorbiele jajnika. Kobietom należy zalecić, aby zasięgnęły porady medycznej, jeśli pojawią się u nich objawy ginekologiczne, takie jak krwawienie i(lub) ból miednicy. Podczas leczenia należy regularnie przeprowadzać badania neurologiczne i psychologiczne, zwłaszcza wtedy, gdy stężenie mitotanu jest większe niż 20 mg/l. Leczenie mitotanem może wpływać na wszystkie rodzaje komórek krwi - podczas leczenia należy kontrolować liczbę czerwonych i białych komórek krwi oraz płytek krwi. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych tj. neurotoksyczność konieczne może być przejściowe przerwanie stosowania dawki lub jej zmniejszenie. Stężenie mitotanu w osoczu powinno być monitorowane w celu dostosowania dawki mitotanu. Jest to szczególnie zalecane wtedy, gdy stosowanie dużych dawek początkowych uważa się za niezbędne w celu osiągnięcia skutecznych stężeń (okna terapeutycznego) między 14mg/l a 20mg/l i uniknięcia określonych działań niepożądanych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W razie wystąpienia któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych należy natychmiast
poinformować lekarza:
- niewydolność nadnerczy: zmęczenie, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, splątanie
- niedokrwistość: bladość skóry, łatwe męczenie się mięśni, uczucie braku tchu, zawroty głowy
  szczególnie podczas wstawania
- uszkodzenie wątroby: zażółcenie skóry i gałek ocznych, swędzenie, nudności, biegunka,
  zmęczenie, ciemne zabarwienie moczu
- zaburzenia neurologiczne: zaburzenia ruchu i koordynacji, zaburzenia czucia, takie jak
  drętwienie i mrowienie, zaniki pamięci, trudności z koncentracją, trudności w mówieniu,
  zawroty głowy

Powyższe objawy mogą oznaczać powikłania, w leczeniu których konieczne może być stosowanie
specjalnych leków.

Działania niepożądane mogą występować z różną częstością, opisaną poniżej:
- bardzo często: mogą wystąpić u ponad 1 na 10 pacjentów
- często: mogą wystąpić u 1 do 10 na 100 pacjentów
- częstość nieznana: nie można jej określić na podstawie dostępnych danych

Bardzo częste działania niepożądane
- wymioty, nudności (mdłości), biegunka, ból brzucha
- brak apetytu
- zaburzenia czucia, takie jak drętwienie i mrowienie
- zaburzenia ruchu i koordynacji, zawroty głowy, splątanie
- uczucie senności, zmęczenie, osłabienie mięśni (zmęczenie mięśni podczas wysiłku)
- stany zapalne (obrzęk, uczucie gorąca, ból) błon śluzowych, wysypka skórna
- zaburzenia krwi (wydłużenie czasu krwawienia)
- zwiększenie poziomu cholesterolu i triglicerydów (tłuszczów) oraz aktywności enzymów -
  wątrobowych (w badaniach krwi)
- zmniejszenie liczby białych krwinek
- powiększenie piersi u mężczyzn
- niewydolność nerek

Częste działania niepożądane
- zawroty głowy, ból głowy
- zaburzenia obwodowego układu nerwowego: zaburzenia czucia, osłabienie oraz atrofia mięśni,
  osłabienie odruchu ścięgnistego oraz objawy wazomotoryczne (takie jak uderzenia gorąca,
  pocenie się oraz zaburzenia snu)
- zaburzenia umysłowe (takie jak utrata pamięci, trudności z koncentracją)
- zaburzenia ruchu
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość z objawami takimi, jak bladość skóry
  i zmęczenie), zmniejszenie liczby płytek krwi (może powodować większą podatność na
  powstawanie siniaków i krwawień)
- zapalenie wątroby (autoimmunologiczne) (może powodować zażółcenie skóry i gałek ocznych,
  ciemne zabarwienie moczu), trudności z koordynacją mięśni

Częstość nieznana
- gorączka
- uogólnione swędzenie
- uderzenia gorąca, wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze, zawroty głowy podczas szybkiego
  wstawania
- zwiększone wydzielanie śliny
- zaburzenia wzroku: upośledzenie wzroku, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, zaburzenie
  obrazów, efekt oślepiającego światła
- zakażenia grzybicze
- uszkodzenie wątroby (może powodować zażółcenie skóry i gałek ocznych, ciemne zabarwienie
  moczu)
- obniżone stężenie kwasu moczowego w badaniach krwi
- zapalenie pęcherza moczowego z krwawieniem
- obecność krwi w moczu, obecność białek w moczu
- zaburzenia równowagi
- zaburzenie odczucia smaku
- zaburzenia trawienne
- makrotorbiele jajnika (z takimi objawami, jak ból miednicy, krwawienie)
- obniżenie stężenia androstenedionu (prekursora hormonów płciowych) w badaniach krwi u
  kobiet
- obniżenie stężenia testosteronu (hormonu płciowego) w badaniach krwi u kobiet
- podwyższenie stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (białka wiążącego hormony
  płciowe) w badaniach krwi
- obniżenie stężenia wolnego testosteronu (hormonu płciowego) w badaniach krwi u mężczyzn

U dzieci i młodzieży obserwowano zaburzenia czynności tarczycy, opóźnienie neuropsychologiczne,
opóźnienie wzrostu oraz jeden przypadek encefalopatii.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
Jeśli którekolwiek z działań niepożądanych nasili się lub w przypadku wystąpienia działań
niepożądanych, które nie zostały wymienione w tej ulotce, należy powiadomić o nich lekarza.

Mitotanu nie należy podawać jednocześnie z preparatami zawierającymi spironolakton, ponieważ mogą one blokować działanie mitotanu. Mitotan przyspiesza metabolizm warfaryny poprzez mechanizm indukowania mikrosomalnych enzymów wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia zapotrzebowania na warfarynę - należy monitorować pacjentów i modyfikować dawki leków przeciwzakrzepowych podczas skojarzonego leczenia. Mitotan wykazuje działanie indukujące enzymy cytochromu P-450, co może prowadzić do zmiany osoczowego stężenia substancji metabolizowanych przez cytochrom P-450 (m.in. leków przeciwdrgawkowych, ryfabutyny, ryfampicyny, gryzeofulwiny, preparatów zawierających ziele dziurawca, sunitynibu, etopozydu i midazolamu). Mitotan należy stosować ostrożnie ze środkami działającymi uspokajająco. Podawanie mitotanu z pokarmem i (lub) tłuszczami nasila jego wchłanianie.

IMED Poland Sp. z o.o.
ul. Puławska 314
02-819 Warszawa
22-663-43-03
[email protected]
www.imed.com.pl