Mayzent 2 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 0,25 mg, 1 mg lub 2 mg siponimodu. Tabletki zawierają laktozę i lecytynę sojową.

Lek immunosupresyjny, modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Siponimod wiąże się wybiórczo z dwoma z pięciu receptorów sprzężonych z białkami G (GPCR) dla S1P, czyli S1P1 i S1P5. Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P1 na limfocytach, zapobiega wyjściu limfocytów z węzłów chłonnych. Takie działanie zmniejsza ponowne krążenie limfocytów T w OUN, aby ograniczyć tam stan zapalny. C_max po wielokrotnym doustnym podaniu siponimodu wynosi ok. 4 h (zakres: 2 do 12 h). Siponimod jest wchłaniany w dużym stopniu (≥70%, na podstawie ilości radioaktywności wydalanej z moczem oraz ilości metabolitów w kale ekstrapolowanej do nieskończoności). Biodostępność po podaniu doustnym wynosi ok. 84%. Siponimod łatwo przenika przez barierę krew-mózg. Wiąże się z białkami w >99,9% u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Siponimod jest intensywnie metabolizowany, głównie przez polimorficzny enzym CYP2C9 (79,5% u pacjentów intensywnie metabolizujących z genotypem CYP2C9*1*1), a jego całkowity udział w eliminacji siponimodu zależy od genotypu i aktywności enzymu. Pozostałą eliminację siponimodu przypisuje się różnym innym cytochromom, w tym CYP3A4 (6,4%), które uznaje się za mniej istotne we wszystkich genotypach CYP2C9. Nie przewiduje się, aby działanie farmakologiczne głównych metabolitów M3 i M17 przyczyniało się do działania klinicznego oraz bezpieczeństwa stosowania siponimodu u ludzi. Siponimod jest wydalany z krążenia układowego głównie w wyniku przemian metabolicznych i następującego po nich wydalania z żółcią/kałem. Siponimod w postaci niezmienionej nie był wykrywany w moczu.

Leczenie dorosłych pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (SPMS) z aktywnością choroby potwierdzoną występowaniem nawrotów lub cechami aktywności zapalnej w badaniach obrazowych.

Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zespół niedoboru odporności. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia lub kryptokokowe zapalenie opon mózgowych w wywiadzie. Czynne nowotwory złośliwe. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh). Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dławica piersiowa, udar/przemijający atak niedokrwienny (TIA), zaostrzenie niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg NYHA. Pacjenci, u których w wywiadzie występuje blok przedsionkowo-komorowy (AV) IIst. typu Mobitz II, blok AV IIIst., blok zatokowo-przedsionkowy lub zespół chorego węzła zatokowego, jeśli nie mają wszczepionego rozrusznika serca. Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (słabo metabolizujący). Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji.

Lek jest przeciwwskazany podczas ciąży. Podawanie siponimodu należy przerwać co najmniej 10 dni przed planowanym zajściem w ciążę. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, siponimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód w związku z leczeniem i wykonać badania USG. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działania na zarodek i płód szczurów i królików, wywołane przez siponimod oraz działania teratogenne u szczurów, w tym obumarcie zarodka i płodu oraz wady rozwojowe kośćca lub narządów trzewnych przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji występującej u ludzi po podaniu dawki dobowej wynoszącej 2 mg. Ponadto doświadczenie kliniczne z innym modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu wskazywało na 2-krotnie większe ryzyko ciężkich wad wrodzonych, gdy lek był podawany podczas ciąży w porównaniu z częstością występowania tych wad w populacji ogólnej. Siponimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego oraz zapewnić poradnictwo dotyczące poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki siponimodu. Przerywając leczenie siponimodem z powodu planowanej ciąży należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby. Nie wiadomo, czy siponimod lub jego główne metabolity przenikają do mleka kobiecego; dowiedziono, że przenikają do mleka szczurów. Siponimodu nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Siponimod nie ma wpływu na narządy rozrodcze samców szczura i małpy ani na parametry płodności u szczurów.

Doustnie. Leczenie siponimodem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów należy koniecznie wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić u nich metabolizm leku przy udziale CYP2C. U pacjentów z genotypem CYP2C9*3*3 nie należy stosować siponimodu. Rozpoczęcie leczenia. Leczenie należy rozpoczynać od opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki, które wystarcza na 5 dni. Leczenie rozpoczyna się od dawki 0,25 mg przyjmowanej raz na dobę w 1. i 2. dniu, a następnie pacjent przyjmuje raz na dobę dawkę 0,5 mg w 3. dniu, dawkę 0,75 mg w 4. dniu i dawkę 1,25 mg w 5. dniu tak, by w 6. dniu osiągnąć przepisaną przez lekarza dawkę podtrzymującą
siponimodu. Podczas pierwszych 6 dni od rozpoczęcia leczenia zalecaną dawkę dobową należy przyjmować raz na dobę rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Schemat stopniowego zwiększania dawki aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Dzień 1.: dawka jaką należy przyjąć: 0,25 mg; schemat zwiększania dawki: 1 x 0,25 mg. Dzień 2.: dawka jaką należy przyjąć: 0,25 mg; schemat zwiększania dawki: 1 x 0,25 mg. Dzień 3.: dawka jaką należy przyjąć: 0,5 mg; schemat zwiększania dawki: 2 x 0,25 mg. Dzień 4.: dawka jaką należy przyjąć: 0,75 mg; schemat zwiększania dawki: 3 x 0,25 mg. Dzień 5.: dawka jaką należy przyjąć: 1,25 mg; schemat zwiększania dawki: 5 x 0,25 mg. Dzień 6.: dawka jaką należy przyjąć: 2 mg; schemat zwiększania dawki: 1 x 2 mg (u pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg raz na dobę (1 x 1 mg lub 4 x 0,25 mg). Dodatkowa ekspozycja wynosząca 0,25 mg w dniu 5. nie ma wpływu na bezpieczeństwo pacjenta). Leczenie podtrzymujące. U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg. Zalecana dawka podtrzymująca siponimodu u pacjentów z wszystkimi innymi genotypami CYP2C9 wynosi 2 mg. Lek należy przyjmować raz na dobę. Pominięcie dawki (dawek) podczas rozpoczynania leczenia. Jeśli w ciągu pierwszych 6 dni leczenia jednego dnia dojdzie do pominięcia stopniowo zwiększanej dawki, leczenie należy rozpocząć ponownie korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększana dawki. Pominięcie dawki po 6. dniu leczenia. W razie pominięcia dawki należy przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki. Ponowne rozpoczęcie leczenia podtrzymującego po przerwaniu leczenia. Jeśli leczenie podtrzymujące zostanie przerwane na 4 lub więcej kolejnych dawek dobowych, leczenie siponimodem należy ponownie rozpocząć korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki. Szczególne grupy pacjentów. Siponimod nie był badany u pacjentów w wieku ≥65 lat (badano pacjentów w wieku do 61 lat). Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Siponimodu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh). Chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u tych pacjentów. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności siponimodu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Sposób podania. Lek przyjmuje się z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połykać w całości popijając wodą.

Działanie siponimodu na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń. Przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 mies. lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również po 3-4 mies. od rozpoczęcia leczenia, a później co najmniej raz w roku i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10⁹/l powinna prowadzić do zmniejszenia dawki do 1 mg, ponieważ w badaniach klinicznych dawkę siponimodu zmniejszano u pacjentów z bezwzględną liczbą limfocytów <0,2 x 10⁹/l. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10⁹/l u pacjenta już stosującego siponimod w dawce 1 mg powinna prowadzić do przerwania leczenia siponimodem do czasu osiągnięcia wartości 0,6 x 10⁹/l i wówczas można rozważyć wznowienie leczenia siponimodem. Rozpoczęcie leczenia należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Czujną obserwację pacjenta pod kątem zakażeń należy prowadzić również przez 3-4 tyg. po zakończeniu leczenia. Należy pouczyć pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali objawy zakażenia lekarzowi prowadzącemu. U pacjentów z objawami zakażenia podczas terapii należy stosować skuteczne strategie rozpoznania i leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia siponimodem w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia. Zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (CM); w razie wystąpienia objawów CM należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne oraz wstrzymać stosowanie leku do czasu wykluczenia CM. Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) po zastosowaniu modulatorów receptora S1P, w tym siponimodu, i innych terapii stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego; należy zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML leczenie siponimodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML. Jeśli potwierdzono PML, leczenie siponimodem należy przerwać. U pacjentów leczonych modulatorami receptorów sfingozyno-1-fosforanu (S1P), w tym siponimodem, u których wystąpiła PML i którzy następnie zakończyli leczenie, zgłaszano występowanie zapalnego zespołu rekonstrukcji immunologicznej (IRIS). IRIS objawia się pogorszeniem stanu klinicznego pacjenta, które może być szybkie, prowadzić do ciężkich powikłań neurologicznych lub zgonu i często jest związane z występowaniem charakterystycznych zmian w obrazie MRI. Czas do wystąpienia IRIS u pacjentów z PML zazwyczaj wynosił od kilku tygodni do kilku miesięcy po odstawieniu modulatora receptorów S1P. Należy monitorować pacjentów pod kątem rozwoju IRIS i wdrożyć odpowiednie leczenie powiązanego z nim stanu zapalnego. Po zastosowaniu siponimodu w dowolnym momencie podczas leczenia występowały przypadki zakażenia wirusem opryszczki (w tym przypadki zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu spowodowane przez wirusy ospy wietrznej i półpaśca [VZV]). Jeśli wystąpi opryszczkowe zapalenie opon mózgowych lub opon mózgowych i mózgu, należy przerwać stosowanie siponimodu i zastosować odpowiednie leczenie zakażenia. Pacjenci bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez lekarza lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko wirusowi VZV powinni zostać poddani badaniu na obecność przeciwciał przeciwko VZV przed rozpoczęciem leczenia siponimodem. Szczepienia. Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się pełny cykl szczepień przeciwko ospie, po którym należy odczekać 1 miesiąc zanim rozpocznie się leczenie, aby wystąpił pełny efekt szczepienia. Należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych podczas przyjmowania siponimodu i przez 4 tyg. po zakończeniu leczenia. Inne rodzaje szczepionek mogą być mniej skuteczne, jeśli zostaną podane podczas leczenia siponimodem. Zaleca się przerwanie leczenia 1 tydzień przed planowanym szczepieniem i nie wznawianie go do 4 tyg. po szczepieniu. Jeśli leczenie siponimodem jest przerwane z powodu szczepienia, należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby. Należy zachować ostrożność podając jednocześnie leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy) ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny podczas takiej terapii. Podczas leczenia obserwowano obrzęk plamki żółtej, szczególnie w ciągu pierwszych 3-4 mies. leczenia. Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Ponieważ przypadki obrzęku plamki żółtej występowały również podczas długotrwałego leczenia, pacjenci powinni zgłaszać zaburzenia widzenia występujące w dowolnym momencie podczas leczenia siponimodem i zaleca się ocenę dna oka obejmującą badanie plamki żółtej. Nie należy rozpoczynać leczenia siponimodem u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej aż do jego ustąpienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej w wywiadzie lub występującą wcześniej/współwystępującą chorobą siatkówki, ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka obrzęku plamki żółtej. Zaleca się, by u tych pacjentów wykonywać badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas stosowania siponimodu, aby wykryć obrzęk plamki żółtej. Bradyarytmia. Rozpoczęcie leczenia siponimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i dlatego na początku leczenia stosuje się schemat stopniowego zwiększania dawki umożliwiający osiągnięcie dawki podtrzymującej w dniu 6. Po podaniu pierwszej dawki w schemacie jej stopniowego zwiększania akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu 1 h, a maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca w dniu 1. następuje po ok. 3-4 h. Podczas dalszego zwiększania dawki spowolnienie akcji serca utrzymuje się w kolejnych dniach, przy czym maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca od dnia 1. (wartość początkowa) osiągane jest od 5. do 6. dnia leczenia. Największe dobowe zmniejszenie średniej częstości akcji serca mierzonej co godzinę, podane w wartościach bezwzględnych obserwuje się w dniu 1., ze średnim zmniejszeniem tętna o 5 do 6 uderzeń na minutę. Zmniejszenie częstości akcji serca po podaniu dawki leku w kolejnych dniach jest mniej wyraźne. Podczas dalszego nieprzerwanego podawania leku częstość akcji serca zaczyna zwiększać się po dniu 6. i osiąga wartości takie same, jak w grupie otrzymującej placebo w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia. Częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę była rzadko obserwowana. Pacjenci, u których wystąpiła bradykardia, na ogół nie odczuwali żadnych objawów. U kilku pacjentów wystąpiły objawy o nasileniu łagodnym do umiarkowanego obejmujące zawroty głowy i ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, które ustąpiły w ciągu 24 h bez interwencji. Jeśli to konieczne, zmniejszenie częstości akcji serca wywołane przez siponimod można odwrócić przez pozajelitowe dawki atropiny lub izoprenaliny. Rozpoczęcie leczenia siponimodem wiąże się z przemijającymi opóźnieniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego, które występują wg podobnego schematu czasowego, co zmniejszenie częstości akcji serca obserwowane podczas stopniowego zwiększania dawki. W większości przypadków opóźnienia przewodzenia przedsionkowo-komorowego objawiały się jako bloki przedsionkowo-komorowe (AV) Ist. (wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG). W badaniach klinicznych bloki przedsionkowo-komorowe IIst., zazwyczaj typu Mobitz I (Wenckebacha) obserwowano u mniej niż 1,7% pacjentów w chwili rozpoczynania leczenia. Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe, ustępowały w ciągu 24 h, nie wymagały przerwania leczenia. Zalecenia dotyczące rozpoczynania leczenia u pacjentów z pewnymi występującymi wcześniej chorobami serca. W ramach środków ostrożności pacjenci z następującymi chorobami serca powinni być poddani obserwacji przez 6 h po podaniu pierwszej dawki siponimodu w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów bradykardii: bradykardia zatokowa (częstość akcji serca <55 uderzeń/min), blok przedsionkowo-komorowy I lub IIst. [typu Mobitz I] w wywiadzie, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niewydolność serca w wywiadzie (pacjenci z niewydolnością serca klasy I i II wg NYHA). U tych pacjentów zaleca się, by przed podaniem dawki i pod koniec okresu obserwacji wykonać badanie EKG. Jeśli po podaniu dawki wystąpi bradyarytmia lub objawy związane z zaburzeniami przewodzenia lub jeśli badanie EKG wykonane po 6 h od podania dawki wykaże nowy blok przedsionkowo-komorowy ≥IIst. lub QTc ≥500 ms, należy rozpocząć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację pacjenta aż do ustąpienia tych objawów/wyników. Jeśli konieczne jest leczenie farmakologiczne, należy kontynuować monitorowanie pacjenta do następnego dnia i powtórzyć 6-godzinne monitorowanie po podaniu drugiej dawki. Ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii, siponimodu nie należy stosować u pacjentów z: występującymi w wywiadzie objawową bradykardią lub nawracającymi omdleniami, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim, nieleczonym bezdechem sennym. U tych pacjentów leczenie siponimodem należy rozważyć wyłącznie, jeśli przewidywane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia oraz należy skonsultować się z kardiologiem przed rozpoczęciem leczenia, aby ustalić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania stanu pacjenta. Jeśli leczenie siponimodem jest rozważane u pacjentów z wcześniej występującym istotnym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów już leczonych preparatami wydłużającymi odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych, należy skonsultować się z kardiologiem przed rozpoczęciem leczenia, aby określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania stanu pacjenta podczas rozpoczynania leczenia. Stosowanie siponimodu nie było badane: u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, prokainamidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem), podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsade de pointes u pacjentów z bradykardią; u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki blokujące kanały wapniowe spowalniające czynność serca (tj. werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna lub digoksyna), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca - nie należy rozpoczynać leczenia siponimodem u tych pacjentów. Jeśli podczas rozpoczynania leczenia siponimodem rozważa się jednoczesne leczenie jedną z wyżej wymienionych substancji, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie preparatami niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania podczas rozpoczynania leczenia. Działanie bradyarytmiczne jest bardziej nasilone, gdy siponimod jest dodawany do terapii lekami β-adrenolitycznymi. U pacjentów otrzymujących lek β-adrenolityczny w stałej dawce, przed rozpoczęciem leczenia należy uwzględnić częstość akcji serca w spoczynku. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi >50 uderzeń/min w trakcie przewlekłego leczenia lekiem β-adrenolitycznym, można rozpocząć leczenie siponimodem. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi ≤50 uderzeń/min, wówczas leczenie lekiem β-adrenolitycznym należy przerwać aż do czasu, gdy wyjściowa częstość akcji serca wyniesie >50 uderzeń/min. Można wówczas rozpocząć leczenie siponimodem, a leczenie lekiem β-adrenolitycznym można wznowić po tym, jak dawka siponimodu zostanie zwiększona do docelowej dawki podtrzymującej. Czynność wątroby.  Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem należy zapoznać się z ostatnimi (tj. wykonanymi w ciągu ostatnich 6 mies.) wynikami badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny. Jeżeli podczas leczenia wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, należy zbadać aktywność enzymów wątrobowych i w razie potwierdzenia istotnego uszkodzenia wątroby - przerwać leczenie siponimodem. Wznowienie terapii będzie zależało od stwierdzenia innej przyczyny uszkodzenia wątroby oraz od korzyści dla pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z istotną chorobą wątroby w wywiadzie. Nowotwory skóry. U pacjentów poddanych (zwłaszcza) długotrwałemu leczeniu zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym raka kolczystokomórkowego (SCC) oraz czerniaka złośliwego. U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 mies. Podczas dłuższego leczenia należy utrzymać wymóg dokładnego badania skóry. Pacjent powinien niezwłocznie zgłosić lekarzowi prowadzącemu wszelkie podejrzane zmiany skórne. Pacjentów leczonych siponimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni jednocześnie otrzymywać fototerapii promieniowaniem UVB lub fotochemioterapii PUVA. Jeśli u pacjenta leczonego siponimodem wystąpią jakiekolwiek nieoczekiwane podmiotowe/przedmiotowe objawy neurologiczne lub psychiczne (np. deficyty poznawcze, zmiany zachowania, korowe zaburzenia widzenia lub wszelkie inne neurologiczne korowe objawy podmiotowe/przedmiotowe lub wszelkie podmiotowe/przedmiotowe objawy wskazujące na zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego) bądź przyspieszenie pogarszania się stanu neurologicznego, należy niezwłocznie przeprowadzić u pacjenta pełne badanie fizykalne i neurologiczne oraz rozważyć wykonanie badania MRI. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby, należy uwzględnić jego T_0,5 i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie działań dotychczas stosowanych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem po leczeniu alemtuzumabem. Leczenie siponimodem można na ogół rozpocząć bezpośrednio po zakończeniu leczenia interferonem β lub octanem glatirameru. Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych; u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia siponimodem; należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi. Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem u pacjentów należy wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić aktywność izoenzymu CYP2C9. Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 (genotyp CYP2C9*3*3: około 0,3 do 0,4% populacji) nie powinni być leczeni siponimodem. Stosowanie siponimodu u tych pacjentów powoduje znaczne zwiększenie stężenia siponimodu w osoczu. Aby uniknąć zwiększonej ekspozycji na siponimod zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg na dobę u pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 (1,4-1,7% populacji) oraz u pacjentów z genotypem *1*3 (9-12% populacji). Ze względu na ryzyko dla płodu siponimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, muszą uzyskać negatywny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 10 dni po zakończeniu leczenia. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkiego zaostrzenia choroby po przerwaniu leczenia siponimodem; należy obserwować pacjentów i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie. Po przerwaniu leczenia siponimodem lek utrzymuje się we krwi przez okres do 10 dni. Rozpoczęcie innego leczenia w tym czasie spowoduje jednoczesną ekspozycję na siponimod. Po zakończeniu leczenia siponimodem z powodu PML zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia zapalnego zespołu rekonstrukcji immunologicznej (PML-IRIS). U 90% pacjentów z SPMS liczba limfocytów powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 10 dni od zakończenia leczenia. Jednak resztkowe działania, tj. zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych, mogą utrzymywać się do 3-4 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Stosowanie leków immunosupresyjnych w tym okresie może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego należy zachować ostrożność przez 3 do 4 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Wpływ na wyniki badań hematologicznych. Siponimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych siponimodem. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej objętości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Substancje pomocnicze. Tabletki zawierają lecytynę sojową, pacjenci z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinni przyjmować siponimodu. Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Często (może dotyczyć nie więcej niż 1 pacjenta na 10)
- Wysypka z niewielkimi pęcherzami wypełnionymi płynem, występującymi na zaczerwienionej
  skórze (objawy zakażenia wirusowego zwanego półpaścem, które może być ciężkie)
- Rodzaj raka skóry zwany podstawnokomórkowym rakiem skóry, który często występuje w
  postaci perłowego guzka, chociaż może mieć także inne postaci.
- Gorączka, ból gardła i (lub) owrzodzenia jamy ustnej spowodowane zakażeniem (limfopenia)
- Drgawki, napady drgawkowe
- Zaburzenia widzenia, takie jak cienie lub ubytki w środkowej części pola widzenia, nieostre
  widzenie, trudności w postrzeganiu kolorów lub szczegółów (objawy obrzęku plamki żółtej,
  czyli obrzęku obszaru plamki na siatkówce w tylnej części oka)
- Nieregularne bicie serca (blok przedsionkowo-komorowy) 
- Wolne bicie serca (bradykardia)

Niezbyt często (może dotyczyć nie więcej niż 1 pacjenta na 100)
- Rodzaj raka skóry zwany rakiem kolczystokomórkowym, który może mieć postać twardego
  czerwonego guzka, owrzodzenia ze strupem lub nowego owrzodzenia na istniejącej bliźnie
- Rodzaj raka skóry zwany czerniakiem złośliwym, który zwykle rozwija się z nietypowego
  znamienia. Możliwe objawy czerniaka obejmują znamiona zmieniające z upływem czasu
  rozmiar, kształt, wysokość lub barwę lub nowe znamiona. Mogą one swędzieć, krwawić lub
  wrzodzieć.

Rzadko (może dotyczyć nie więcej niż 1 pacjenta na 1 000)
- Zakażenie mózgu zwane postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). Objawy PML
  mogą być podobne do SM, takie jak osłabienie lub zaburzenia widzenia, utrata pamięci,
  problemy z myśleniem lub trudności w chodzeniu
- Zaburzenia zapalne po zaprzestaniu leczenia lekiem Mayzent (znane jako zapalny zespół
  rekonstrukcji immunologicznej lub IRIS).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Zakażenia kryptokokowe (rodzaj zakażeń grzybiczych) lub zakażenia wirusowe (spowodowane
  przez wirus opryszczki lub półpaśca), w tym zapalenie opon mózgowych i (lub) zapalenie
  mózgu z takimi objawami, jak ból głowy występujący jednocześnie ze sztywnością karku,
  nadwrażliwością na światło, nudnościami lub dezorientacją

Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast powiedzieć o tym
lekarzowi.

Inne działania niepożądane
Do innych działań niepożądanych należą działania wymienione poniżej. Jeśli którekolwiek z tych
działań niepożądanych nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 pacjenta na 10)
- ból głowy
- wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze), czasami z takimi objawami, jak ból głowy i
  zawroty głowy
- Wyniki badań krwi wskazujące na zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych

Często (może dotyczyć nie więcej niż 1 pacjenta na 10)
- nowe znamiona
- zawroty głowy
- mimowolne drżenie ciała (drżenie)
- biegunka
- nudności
- ból dłoni lub stóp
- opuchnięcie dłoni, kostek, nóg lub stóp (obrzęki obwodowe)
- osłabienie (astenia)
- wyniki badań czynności płuc wskazujące na zmniejszoną czynność płuc

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie badano działania siponimodu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków ze względu na ryzyko ich addycyjnego działania na układ immunologiczny, a także w tygodniach po zakończeniu podawania tych leków. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem po leczeniu alemtuzumabem, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia siponimodu nie należy stosować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidynę, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), leki wydłużające odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych, leki blokujące kanały wapniowe zmniejszające częstość akcji serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradynę lub digoksynę) z powodu potencjalnego addycyjnego wpływu na częstość akcji serca; brak dostępnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania tych leków z siponimodem. Jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może być związane z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Ze względu na potencjalny addytywny wpływ na częstość akcji serca leczenia siponimodem nie należy rozpoczynać u pacjentów leczonych jednocześnie tymi substancjami. Jeśli rozważa się leczenie siponimodem, należy skonsultować się z kardiologiem w kwestii zmiany leczenia na leki, które nie zmniejszają częstości akcji serca, lub w kwestii odpowiedniego monitorowania stanu pacjenta podczas rozpoczynania leczenia. Należy zachować ostrożność, gdy leczenie siponimodem jest rozpoczynane u pacjentów otrzymujących leki β-adrenolityczne ze względu na addycyjne działanie zmniejszające częstość akcji serca. Leczenie lekami β-adrenolitycznymi może być rozpoczynane u pacjentów otrzymujących stałe dawki siponimodu. W badaniu farmakodynamicznym/bezpieczeństwa stosowania oceniano ujemne działanie chronotropowe spowodowane jednoczesnym podawaniem siponimodu i propranololu. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek podczas leczenia siponimodem i przez okres 4 tyg. po leczeniu. Podczas leczenia siponimodem i przez okres do 4 tygodni po leczeniu szczepienia mogą być mniej skuteczne. Uważa się, że skuteczność szczepienia nie zmniejszy się, jeśli leczenie siponimodem zostanie przerwane na 1 tydz. przed szczepieniem aż do upływu 4 tyg. po szczepieniu. Cytochrom P450 (CYP2C9) jest głównym enzymem metabolizującym siponimod, odpowiadającym za 79,5% metabolizmu u pacjentów intensywnie metabolizujących z genotypem CYP2C9*1*1. Pozostałą eliminację siponimodu przypisuje się różnym innym cytochromom, z których każdy ma niewielki udział w eliminacji. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania siponimodu i leków będących umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP2C9, ponieważ przewiduje się klinicznie istotne, odpowiednio 2-i 4-krotne zwiększenie ekspozycji na siponimod. Jednoczesne podawanie flukonazolu (umiarkowanego inhibitora CYP2C9/podwójnego inhibitora CYP3A4) w dawce 200 mg na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 4 mg siponimodu zdrowym ochotnikom z genotypem CYP2C9*1*1 spowodowało 2-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) siponimodu. Zgodnie z oceną potencjalnych interakcji leków za pomocą modelowania farmakokinetycznego opartego na danych fizjologicznych (PBPK), przewiduje się wystąpienie maksymalnie 2,2-krotnego zwiększenia AUC po podaniu dowolnego rodzaju umiarkowanego inhibitora CYP2C9, w zależności od genotypu CYP2C9. Siponimod można podawać w skojarzeniu z większością rodzajów induktorów CYP2C9 i CYP3A4. Jednak ze względu na spodziewane zmniejszenie ekspozycji na siponimod, należy rozważyć stosowność i możliwe korzyści z leczenia, gdy siponimod jest podawany w skojarzeniu: z podwójnymi silnymi induktorami CYP3A4/umiarkowanymi induktorami CYP2C9 (np. ryfampicyną, karbamazepiną) u wszystkich pacjentów, niezależnie od genotypu. Jednoczesne podanie siponimodu w dawce 2 mg i ryfampicyny w dawce 600 mg zmniejszało AUC_tau,ss i C_max,ss siponimodu odpowiednio o 57% i 45% u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*1; z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. efawirenzem, modafinilem) u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*3 lub *2*3. Największe zmniejszenie ekspozycji na siponimod o 35% (AUC_tau,ss) i o 39% (C_max) jest przewidywane po jednoczesnym podaniu siponimodu w dawce 1 mg na dobę i efawirenzu w dawce 600 mg na dobę u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*3 w porównaniu z pacjentami z genotypem CYP2C9*1*1 otrzymującymi zalecaną dla nich dawkę 2 mg siponimodu bez jednoczesnego stosowania innych leków. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania siponimodu w skojarzeniu z umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Jednoczesne podawanie siponimodu nie miało wpływu na działanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel; skuteczność badanego doustnego środka antykoncepcyjnego była zachowana podczas leczenia siponimodem. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie oczekuje się, aby siponimod miał wpływ na ich skuteczność.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/