Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 0,5 mg lub 2 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem.

Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). W czerniaku i w innych nowotworach szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK. Lek hamuje wzrost linii komórkowej czerniaka z mutacją BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z mutacją BRAF V600. Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne w BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne zahamowanie szlaku. Skojarzenie trametynibu z dabrafenibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją BRAF V600. Przed rozpoczęciem stosowania trametynibu lub trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów konieczne jest potwierdzenie zwalidowanym testem statusu mutacji BRAF V600 w guzie. Trametynib jest wchłaniany po podaniu doustnym, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 1,5 h od przyjęcia dawki. Zmienność osobnicza w stanie stacjonarnym była niewielka (<28%). Średni współczynnik kumulacji trametynibu po wielokrotnym podawaniu dawki 2 mg raz na dobę wynosił 6,0. Stan stacjonarny osiągnięto przed dniem 15. Trametynib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 97,4%. Metabolizowany głównie poprzez deacetylację, deacetylację z monooksygenacją lub w połączeniu z glukuronidacją. Po podaniu pojedynczej dawki i wielokrotnych dawek trametynibu, trametynib w postaci niezmienionej jest głównym związkiem krążącym w osoczu. T_0,5 po podaniu pojedynczej dawki wynosi 127 h (5,3 dnia). Wydalanie z kałem stanowi główną drogę eliminacji.

Trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600. Nie wykazano skuteczności klinicznej monoterapii trametynibu u pacjentów, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF. Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w adjuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji. Lek w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Trametynibu nie należy stosować u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Jeżeli trametynib będzie stosowany podczas ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia trametynibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcyjnej podczas leczenia trametynibem oraz przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Stosowanie z dabrafenibem może osłabić skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego należy stosować alternatywne metody antykoncepcji takie jak metody barierowe, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zaprzestać leczenia trametynibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności, jednak obserwowano niekorzystny wpływ na żeńskie narządy rozrodcze. Trametynib może zaburzać płodność u ludzi. Należy poinformować mężczyzn przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu.

Doustnie. Leczenie trametynibem powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem trametynibu, u pacjentów należy potwierdzić przy użyciu zwalidowanego testu obecność mutacji genu BRAF V600. Dorośli. Zalecana dawka trametynibu, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem: 2 mg raz na dobę. Zalecana dawka dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem: 150 mg 2 razy na dobę. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki trametynibu można ją przyjąć, jeżeli do czasu przyjęcia następnej dawki pozostało więcej niż 12 h. W przypadku pominięcia dawki dabrafenibu, gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, dawkę dabrafenibu należy przyjąć tylko w sytuacji, gdy do kolejnej wyznaczonej dawki pozostaje więcej niż 6 h. Czas trwania leczenia. Leczenie trametynibem należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. W adjuwantowym leczeniu czerniaka pacjentów należy leczyć przez okres 12 miesięcy, o ile nie wystąpi nawrót choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Modyfikacja leczenia. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub jego zakończenia. Nie zaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku takich działań niepożądanych jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC) lub nowy czerniak pierwotny (więcej szczegółów patrz ChPL dabrafenibu). Gdy dawka początkowa trametynibu wynosi 2 mg raz na dobę początkowo należy ją zmniejszyć do 1,5 mg raz na dobę, następnie podczas drugiego i trzeciego zmniejszania dawki do 1 mg raz na dobę. Dawkę dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem, która początkowo wynosi 150 mg 2 razy na dobę, należy ją początkowo zmniejszyć do 100 mg 2 razy na dobę, następnie do 75 mg 2 razy na dobę, zaś podczas trzeciego zmniejszania dawki do 50 mg 2 razy na dobę. Nie zaleca się stosowania dawki trametynibu mniejszej niż 1 mg raz na dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie zaleca się stosowania dawki dabrafenibu mniejszej niż 50 mg 2 razy na dobę, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem. Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia zdarzeń niepożądanych (z wyłączeniem gorączki): stopień 1. lub 2. (tolerowane) nasilenia działań niepożądanych (wg CTCAE) - kontynuować leczenie i monitorować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych; stopień 2. (nietolerowane) lub stopień 3. - wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę trametynibu o jeden poziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia; stopień 4 - całkowicie przerwać leczenie lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę trametynibu o jeden poziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia. Gdy działania niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawek z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka trametynibu nie powinna być większa niż 2 mg raz na dobę. Gorączka. Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38st.C, leczenie należy przerwać (leczenie trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz leczenie trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, i w razie konieczności, leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką. Trametynib lub trametynib i dabrafenib stosowane w skojarzeniu należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 h (1) podając taką samą dawkę lub (2) redukując dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Jeśli podczas leczenia trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, okresowo przerwać leczenie lub odstawić leki na stałe. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko; nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Leczenie trametynibem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi bezobjawowe, bezwzględne zmniejszenie LVEF o >10% w stosunku do wartości wyjściowej i objętość frakcji wyrzutowej będzie poniżej dolnej granicy normy; nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, po powrocie wartości LVEF do normy można wznowić leczenie trametynibem, ale dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom i ściśle obserwować pacjenta. W razie zaburzenia czynności lewej komory serca stopnia 3. lub 4. lub braku powrotu wartości LVEF do normy w ciągu 4 tyg., należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu. W razie rozpoznania RPED, należy postępować zgodnie z następującym schematem zmniejszania dawki trametynibu: RPED stopnia 1. - należy kontynuować leczenie i oceniać stan siatkówki co miesiąc, do czasu ustąpienia zmian; RPED 2.-3. stopnia - przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tyg.; RPED 2.-3. stopnia ustępujące do stopnia 0-1. w ciągu 3 tyg. - wznowić leczenie trametynibem w mniejszej dawce (zmniejszonej o 0,5 mg) lub zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów otrzymujących 1 mg trametynibu na dobę; RPED 2.-3. stopnia nieustępujące co najmniej do stopnia 1. w ciągu 3 tyg. - całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w związku z leczeniem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu z powodu ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane z badania farmakologii klinicznej wskazują na ograniczony wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na trametynib. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania trametynibu u pacjentów ras innych niż rasa kaukaska. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w wieku >65 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trametynibu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Sposób podania. Trametynib należy przyjmować doustnie i popić pełną szklanką wody. Tabletek nie należy przegryzać ani rozgniatać. Trametynib należy przyjmować między posiłkami, co najmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Zaleca się przyjmowanie dawki trametynibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Gdy trametynib i dabrafenib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu trametynibu, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę.

Gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania trametynibu u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku mutacji BRAF V600. Stosowanie trametynibu w monoterapii nie było porównywane ze stosowaniem inhibitora BRAF w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600. Istnieją ograniczone dane pochodzące od pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF; skuteczność połączenia tych leków u takich pacjentów będzie mniejsza (należy rozważyć inne opcje leczenia przed podjęciem terapii skojarzonej w tej populacji pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem BRAF). Nie ustalono kolejności stosowania leków po progresji mającej miejsce podczas leczenia inhibitorem BRAF. Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który rozwinął przerzuty do mózgu. Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub poza lokalizacją na skórze. U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano przypadki cuSCC (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego). Przypadki cuSCC można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. U pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie nowego ogniska czerniaka pierwotnego, przypadki nowego czerniaka pierwotnego można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Biorąc pod uwagę mechanizm działania dabrafenibu, może on zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych poza lokalizacją na skórze, gdy u pacjenta występują mutacje RAS. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu z powodu nowotworów złośliwych z mutacją RAS, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały krwotoki, w tym krwotoki rozległe i krwotoki śmiertelne (większość krwawień miała nasilenie łagodne). Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem wystąpiły u ok. 1% pacjentów. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami. W trakcie leczenia trametynibem zgłaszano zmniejszenie LVEF, gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.  Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory; pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, niewydolnością serca klasy II, III lub IV wg klasyfikacji NYHA, ostrym zespołem wieńcowym w ciągu poprzednich 6 mies., klinicznie istotnymi niewyrównanymi zaburzeniami rytmu serca i niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym. Należy ocenić LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 mies. w trakcie leczenia. U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca lub z nasileniem tych objawów. W badaniach klinicznych z trametynibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki (u pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem gorączce mogą towarzyszyć silne dreszcze, odwodnienie i niedociśnienie, które w pewnych przypadkach mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek). Należy przerwać leczenie (trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu), jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38st.C. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia trametynibem, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię. W przypadku rozwinięcia się śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem (jeśli trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, wówczas leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce). Stosowanie trametynibu nie jest zalecane u pacjentów z RVO w wywiadzie, gdyż w przebiegu leczenia mogą wystąpić stany związane z zaburzeniami widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO). U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka. Podczas leczenia obserwowano wysypkę, lecz w większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Lek należy odstawić w przypadku przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry jak zespół Stevensa-Johnsona lub DRESS. W przypadku wystąpienia rabdomiolizy niekiedy konieczne może być przerwanie bądź trwałe odstawienie leczenia. U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych obserwowano niewydolność nerek oraz zapalenie trzustki, należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. U pacjentów otrzymujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tyg. przez 6 mies. od rozpoczęcia leczenia. Z uwagi na to, że metabolizm i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji trametynibu, należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie trametynibem i dabrafenibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. Należy zachować ostrożność stosując trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z zapaleniem uchyłka w wywiadzie, przerzutami w obrębie przewodu pokarmowego i jednoczesnym przyjmowaniem leków o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego. U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia trametynibem i dabrafenibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ważne jest, aby nie pomylić sarkoidozy z progresją choroby. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH); należy zachować ostrożność. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie trametynibu i dabrafenibu oraz rozpocząć leczenie HLH. W skojarzonym leczeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (TLS), który może być śmiertelny. Czynniki ryzyka TLS obejmują dużą masę guza, współistniejącą przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjenci z czynnikami ryzyka TLS powinni być bardzo dokładnie kontrolowani i należy rozważyć u nich profilaktyczne nawodnienie. TLS należy leczyć niezwłocznie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Możliwe ciężkie działania niepożądane

Choroby serca
Mekinist może wpływać na to, jak skutecznie serce pompuje krew. Działanie to może wystąpić
częściej u pacjentów z chorobami serca. W trakcie stosowania leku Mekinist, pacjent będzie badany
w celu stwierdzenia jakichkolwiek problemów z sercem. Objawy chorób serca obejmują:
- uczucie kołatania, przyspieszonego lub nieregularnego bicia serca
- zawroty głowy
- zmęczenie
- uczucie oszołomienia
- skrócenie oddechu
- obrzęk nóg

W razie wystąpienia tych objawów po raz pierwszy lub ich nasilenia, należy jak najszybciej
powiedzieć o tym lekarzowi.

Wysokie ciśnienie krwi
Mekinist może wywoływać lub nasilać wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie). Lekarz lub pielęgniarka
będzie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia lekiem Mekinist. Należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką w razie wystąpienia wysokiego ciśnienia krwi, nasilenia
nadciśnienia lub w razie wystąpienia silnego bólu głowy, oszołomienia lub zawrotów głowy.

Krwawienia
Mekinist może wywoływać ciężkie krwawienia, szczególnie w obrębie mózgu lub żołądka. Należy
natychmiast skontaktować się lekarzem lub pielęgniarką w celu uzyskania pomocy medycznej w razie
wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, w tym:
- bólów głowy, zawrotów głowy lub osłabienia
- odkrztuszania krwi lub skrzepniętej krwi
- wymiotów zawierających krew lub przypominających fusy kawowe
- czerwonych lub czarnych stolców przypominających smołę

Problemy z oczami
Mekinist może wywoływać problemy z oczami. Lek Mekinist nie jest zalecany, jeśli pacjent miał
kiedykolwiek zator żyły odprowadzającej krew z oka (niedrożność naczyń żylnych siatkówki). Lekarz
może zlecić badanie oczu przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia lekiem Mekinist. Lekarz może
zalecić przerwanie stosowania leku Mekinist lub skierować pacjenta do specjalisty, w razie
wystąpienia objawów zaburzeń widzenia, do których należą:
- utrata widzenia
- zaczerwienienie i podrażnienie oka
- kolorowe punkty w polu widzenia
- efekt halo (widzenie niewyraźnych obwódek wokół przedmiotów)
- niewyraźne widzenie

Zmiany skórne
U osób przyjmujących Mekinist w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano ciężkie reakcje skórne
(częstość nieznana). W razie zaobserwowania następujących zmian:
- czerwonawych plam na tułowiu, o kształcie okrągłym lub przypominającym tarczę strzelniczą,
  z pęcherzami w centralnej części zmiany. Te ciężkie wysypki skórne mogą być poprzedzone
  gorączką lub objawami grypopodobnymi (zespół Stevensa-Johnsona).
- rozległej wysypki, gorączki i powiększonych węzłów chłonnych (zespół DRESS lub zespół
  nadwrażliwości lekowej).
należy przerwać stosowanie tego leku i natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną.

U nie więcej niż 3 na 100 pacjentów przyjmujących Mekinist w skojarzeniu z dabrafenibem może
wystąpić inny rodzaj raka skóry zwany rakiem płaskonabłonkowym skóry (cuSCC). U innych
pacjentów może wystąpić rodzaj raka skóry zwany rakiem podstawnokomórkowym (BCC). Te zmiany
zazwyczaj ograniczają się do jednego miejsca i można je usunąć chirurgicznie, bez konieczności
przerywania leczenia lekiem Mekinist i dabrafenibem.

Niektóre osoby przyjmujące Mekinist w skojarzeniu z dabrafenibem mogą również zauważyć
pojawienie się nowych czerniaków. Czerniaki te można zazwyczaj usunąć chirurgicznie, bez
konieczności przerywania leczenia lekiem Mekinist i dabrafenibem.

Przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem lekarz obejrzy skórę pacjenta, a następnie będzie to
powtarzał co miesiąc podczas leczenia dabrafenibem i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu jego
przyjmowania. Kontrole te mają na celu wykrycie nowych przypadków raka skóry.

Lekarz będzie również badał głowę, szyję, jamę ustną i węzły chłonne pacjenta oraz będzie regularnie
zlecał badania obrazowe klatki piersiowej i jamy brzusznej (zwane TK). Pacjent może również mieć
zlecone badania krwi. Wszystkie ta badania kontrolne mają na celu wykrycie ewentualnych innych
nowotworów złośliwych, w tym raka płaskonabłonkowego, które mogły rozwinąć się w organizmie.
Przed i pod koniec leczenia zaleca się także wykonanie badania narządów miednicy mniejszej
(u kobiet) i badania odbytu.

Mekinist w monoterapii lub razem z dabrafenibem może wywoływać wysypkę lub wysypkę
przypominającą trądzik. Należy stosować się do zaleceń lekarza w celu zapobiegnięcia wysypce.
W razie wystąpienia tych objawów po raz pierwszy lub ich nasilenia, należy jak najszybciej
powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce.
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi w razie wystąpienia ciężkiej wysypki z towarzyszeniem
któregokolwiek z następujących objawów: pęcherzy na skórze, pęcherzy lub owrzodzeń w jamie
ustnej, złuszczania naskórka, gorączki, zaczerwienienia lub obrzęku twarzy lub podeszwy stóp.

Należy jak najszybciej powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce w razie wystąpienia wysypki lub
nasilenia wysypki, którą pacjent już ma.

Ból mięśni
Mekinist może uszkadzać mięśnie (rabdomioliza). Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli
u pacjenta wystąpią lub nasilą się następujące objawy:
- ból mięśni
- ciemne zabarwienie moczu spowodowane uszkodzeniem nerek

Choroby płuc lub problemy z oddychaniem
Mekinist może wywoływać stany zapalne płuc (zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc).
Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce w razie wystąpienia lub nasilenia objawów płucnych
lub problemów z oddychaniem, w tym:
- skrócenia oddechu
- kaszlu
- uczucie zmęczenia

Zaburzenia układu immunologicznego
Jeśli jednocześnie wystąpi wiele takich objawów, jak gorączka, obrzęk węzłów chłonnych, zasinienie
lub wysypka skórna, należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Mogą one być objawami
choroby, w której układ odpornościowy wytwarza za dużo komórek zwalczających zakażenia,
nazywanych histiocytami i limfocytami, co może powodować występowanie różnych objawów
(limfohistiocytoza hemofagocytarna), patrz punkt 2 (częstość występowania: rzadko).

Zespół rozpadu guza
Jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi:
nudności, duszność, nieregularne bicie serca, skurcze mięśni, napady drgawkowe, zmętnienie moczu,
zmniejszenie ilości wydalanego moczu i zmęczenie. Mogą to być objawy stanu będącego wynikiem
szybkiego rozpadu komórek nowotworowych, który u pewnych osób może być śmiertelny (zespół
rozpadu guza), patrz punkt 2 (częstość nieznana).

Możliwe działania niepożądane u pacjentów przyjmujących sam Mekinist

Działania niepożądane, które mogą wystąpić u pacjenta w czasie stosowania leku Mekinist:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie)
- Krwawienia w różnych częściach ciała, które mogą być łagodne lub ciężkie
- Kaszel
- Skrócenie oddechu
- Biegunka
- Nudności (mdłości) lub wymioty
- Zaparcia
- Ból brzucha
- Suchość w jamie ustnej
- Wysypka skórna, wysypka skórna przypominająca trądzik, zaczerwienienie twarzy, suchość lub
  świąd skóry (patrz wyżej „Zmiany skórne” w punkcie 4)
- Nadmierne wypadanie lub przerzedzanie włosów
- Brak energii, uczucie osłabienia lub zmęczenia
- Obrzęk rąk lub stóp (obrzęki obwodowe)
- Gorączka

Bardzo częste działania niepożądane, które mogą objawiać się w wynikach badań laboratoryjnych
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi dotyczących wątroby

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Zapalenie mieszków włosowych
- Zaburzenia paznokci takie jak zmiany w obrębie łożyska paznokcia, ból paznokcia, zakażenie
  lub obrzęk skórki wokół paznokcia
- Zakażenia skóry (zapalenie tkanki łącznej)
- Wysypka z pęcherzami wypełnionymi treścią ropną (patrz wyżej „Zmiany skórne” w punkcie 4)
- Reakcja alergiczna (nadwrażliwość)
- Odwodnienie (zmniejszenie ilości płynów w organizmie)
- Niewyraźne widzenie
- Obrzęk wokół oczu
- Zaburzenia widzenia (patrz wyżej „Problemy z oczami” w punkcie 4)
- Zmiany sposobu pompowania krwi przez serce (zaburzenia czynności lewej komory) (patrz
  wyżej „Choroby serca” w punkcie 4)
- Czynność serca, która jest wolniejsza niż zakres prawidłowy i (lub) zmniejszenie częstości akcji
  serca
- Miejscowy obrzęk tkanek
- Stany zapalne płuc (zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc)
- Rany lub owrzodzenia w jamie ustnej, zapalenie błon śluzowych
- Zaczerwienienie, pierzchnięcie lub pękanie skóry
- Zaczerwienienie, ból rąk lub stóp
- Obrzęk twarzy
- Zapalenie błon śluzowych
- Uczucie osłabienia
- Zaburzenia dotyczące nerwów, mogące powodować ból, utratę czucia lub mrowienie w
  dłoniach i stopach lub osłabienie mięśni (neuropatia obwodowa)

Częste działania niepożądane, które mogą objawiać się w wynikach badań laboratoryjnych:
- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (anemia), nieprawidłowa aktywność kinazy
  fosfokreatynowej, enzymu obecnego głównie w sercu, mózgu i mięśniach szkieletowych.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- Obrzęk oka wskutek przedostawania się płynu poza układ naczyń (chorioretinopatia) (patrz
  wyżej „Problemy z oczami” w punkcie 4)
- Obrzęk nerwów znajdujących się w tylnej części oka (obrzęk tarczy nerwu wzrokowego) (patrz
  wyżej „Problemy z oczami” w punkcie 4)
- Oddzielenie się błony światłoczułej znajdującej się w tylnej części oka (siatkówka) od
  wspomagających ją warstw (odwarstwienie siatkówki) (patrz wyżej „Problemy z oczami”
  w punkcie 4)
- Zator żyły odprowadzającej krew z oka (niedrożność naczyń żylnych siatkówki) (patrz wyżej
  „Problemy z oczami” w punkcie 4)
- Zmniejszenie skuteczności pompowania krwi przez serce, co powoduje skrócenie oddechu,
  skrajne zmęczenie, obrzęk kostek i nóg (niewydolność serca)
- Perforacja żołądka lub jelit
- Zapalenie jelit (zapalenie okrężnicy)
- Uszkodzenie mięśni mogące powodować ból mięśni i uszkodzenie nerek (rabdomioliza)

Częstość nieznana (częstość nie może zostać oszacowana na podstawie dostępnych danych):
- Nieregularne bicie serca (blok przedsionkowo-komorowy)

Działania niepożądane, gdy Mekinist i dabrafenib są przyjmowane jednocześnie
Gdy Mekinist i dabrafenib są przyjmowane jednocześnie, u pacjenta może wystąpić każde
z wymienionych powyżej działań niepożądanych, chociaż ich częstość może się zmienić (zwiększyć
się lub zmniejszyć).

Mogą również wystąpić dodatkowe działania niepożądane spowodowane przyjmowaniem
dabrafenibu jednocześnie z lekiem Mekinist.
Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów,
po raz pierwszy lub jeśli nasilą się objawy już występujące.

Należy zapoznać się z ulotką dołączoną do opakowania dabrafenibu w celu uzyskania
szczegółowych informacji o możliwych działaniach niepożądanych podczas przyjmowania tego
leku.

Działania niepożądane mogące wystąpić podczas stosowania leku Mekinist razem z dabrafenibem są
następujące:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Zapalenie nosa i gardła
- Zmniejszony apetyt
- Ból głowy
- Zawroty głowy
- Wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie)
- Krwawienie, w różnych miejscach ciała, które może być łagodne lub poważne (krwotok)
- Kaszel
- Ból brzucha
- Zaparcie
- Biegunka
- Nudności, wymioty
- Wysypka, suchość skóry, swędzenie, zaczerwienienie skóry
- Ból stawów, ból mięśni lub ból dłoni i stóp
- Skurcze mięśni
- Brak energii, uczucie osłabienia
- Dreszcze
- Obrzęk dłoni lub stóp (obrzęki obwodowe)
- Gorączka
- Choroba grypopodobna

Bardzo częste działania niepożądane mogące objawiać się w wynikach badań laboratoryjnych
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi odnoszących się do wątroby

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Zakażenie układu moczowego
- Działania na skórę, w tym zakażenie skóry (zapalenie tkanki łącznej), zapalenie mieszków
  włosowych w skórze, zmiany chorobowe paznokci takie jak zmiany w łożysku paznokcia, ból
  paznokci, zakażenie i obrzęk oskórka, wysypka skórna z wypełnionymi ropą pęcherzami,
  płaskonabłonkowy rak skóry (rodzaj raka skóry), brodawczak (rodzaj guza skóry, zazwyczaj
  niegroźnego), zmiany brodawkopodobne, zwiększona wrażliwość skóry na słońce (patrz także
  „Zmiany skórne” wyżej w punkcie 4)
- Odwodnienie (małe stężenie wody lub płynów)
- Nieostre widzenie, problemy ze wzrokiem, zapalenie oka (zapalenie błony naczyniowej oka)
- Mniej skuteczna praca serca
- Niskie ciśnienie krwi (hipotensja)
- Miejscowy obrzęk tkanek
- Duszność
- Suchość jamy ustnej
- Ból w jamie ustnej lub owrzodzenia w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
- Zmiany trądzikopodobne
- Zgrubienie zewnętrznej warstwy skóry (hiperkeratoza), obszary grubej, łuszczącej się lub
  pękającej skóry (rogowacenie popromienne), pierzchnięcie lub pękanie skóry
- Wzmożone pocenie się, nocne poty
- Nieprawidłowa utrata lub ścieńczenie włosów
- Zaczerwienienie i ból dłoni i stop
- Zapalenie warstwy tłuszczowej pod skórą (zapalenie tkanki podskórnej)
- Zapalenie błony śluzowej
- Obrzęk twarzy
- Zaburzenia dotyczące nerwów, mogące powodować ból, utratę czucia lub mrowienie w
  dłoniach i stopach lub osłabienie mięśni (neuropatia obwodowa)

Częste działania niepożądane, które mogą objawiać się w wynikach badań laboratoryjnych
- Mała liczba krwinek białych
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), płytek krwi (komórek
  wspomagających krzepnięcie krwi) i pewnego rodzaju krwinek białych (leukopenia)
- Małe stężenie sodu (hiponatremia) lub fosforanu (hipofosfatemia) we krwi
- Zwiększenie poziomu cukru we krwi
- Zwiększenie poziomu fosfokinazy kreatynowej, enzymu znajdującego się głównie w sercu,
  mózgu i mięśniach szkieletowych
- Zwiększenie poziomu pewnych substancji (enzymów) wytwarzanych przez wątrobę

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- Wystąpienie nowego raka skóry (czerniaka)
- Wykwity skórne
- Reakcja alergiczna (nadwrażliwość)
- Zmiany dotyczące oczu, w tym obrzęk oka spowodowany przesiękiem płynu
  (chorioretinopatia), oddzielenie się wrażliwej na światło błony w tylnej części oka (siatkówki)
  od podtrzymujących ją warstw (odwarstwienie siatkówki) i obrzęk wokół oczu
- Czynność serca, która jest wolniejsza niż zakres prawidłowy i (lub) zmniejszenie częstości akcji
  serca
- Nieinfekcyjne zapalenie płuc
- Zapalenie trzustki
- Zapalenie jelit (zapalenie okrężnicy)
- Niewydolność nerek
- Zapalenie nerek
- Choroba zapalna obejmująca przede wszystkim skórę, płuca, oczy i węzły chłonne (sarkoidoza)
- Nieregularne bicie serca (blok przedsionkowo-komorowy)
- Wypukłe, bolesne, czerwone lub ciemnoczerwonawofioletowe plamy lub owrzodzenia na
  skórze, występujące głównie na ramionach, nogach, twarzy i szyi, z gorączką (objawy ostrej
  gorączkowej dermatozy neutrofilowej)

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów)
- Perforacja żołądka lub jelit

Częstość nieznana (częstość nie może zostać oszacowana na podstawie dostępnych danych):
- Zapalenie mięśnia sercowego, które może powodować duszność, gorączkę, kołatania serca i ból
  w klatce piersiowej.
- Zapalenie i łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Z uwagi na to, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez deacetylację z udziałem enzymów hydrolitycznych (np. karboksyloesteraz), wpływ innych leków na jego farmakokinetykę w drodze interakcji metabolicznych jest mało prawdopodobny. Nie można wykluczyć interakcji z innymi preparatami poprzez te enzymy hydrolityczne; może to wpływać na ekspozycję na trametynib. Trametynib jest in vitro substratem nośnika błonowego P-gp. Ponieważ nie można wykluczyć, że silne zahamowanie aktywności wątrobowej P-gp spowoduje zwiększenie stężenia trametynibu, zaleca się ostrożność podając trametynib jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem). Na podstawie danych in vitro i in vivo, prawdopodobieństwo znaczącego wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych leków poprzez interakcję z enzymami lub nośnikami CYP jest niewielkie. Trametynib może przejściowo hamować substraty białka oporności raka piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w jelicie, co można zminimalizować zachowując odstęp 2 h między podaniem tych leków i trametynibu. Na podstawie danych klinicznych nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, gdy są one podawane jednocześnie z monoterapią trametynibem. Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, dane dotyczące interakcji można odnaleźć w ChPL dabrafenibu. Pacjenci powinni przyjmować trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 2 h po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie trametynibu.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/