Mercaptopurinum VIS 50 mg tabletki

1 tabl. zawiera 50 mg 6-merkaptopuryny. Preparat zawiera laktozę.

Lek cytostatyczny, analog puryny. Merkaptopuryna jest nieaktywnym prolekiem. Metabolity 6-merkaptopuryny hamują syntezę de novo puryny i interkonwersję nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaniny są również wbudowywane w kwasy nukleinowe, co przyczynia się do cytotoksycznego działania leku. Biodostępność doustnej 6-merkaptopuryny wykazuje istotną zmienność indywidualną, która prawdopodobnie jest wynikiem efektu pierwszego przejścia. Biodostępność wynosi średnio 16% podanej dawki (5 - 37%). T_0,5 6-merkaptopuryny wynosi ok. 90 ±30 min, T_0,5 aktywnych metabolitów wynosi ok. 5 h. Nieznaczne ilości leku mogą przenikać do płynu mózgowo-rdzeniowego. Główną drogą eliminacji leku jest przemiana metaboliczna. Nerki eliminują ok. 7% niezmienionej 6-merkaptopuryny w ciągu 12 h od podania leku. Głównym enzymem katalizującym lek jest oksydaza ksantynowa, pod wpływem której jest on przekształcany w nieaktywny metabolit, kwas 6-tiomoczowy, wydalany z moczem.

W celu wywołania remisji i w leczeniu podtrzymującym w ostrej białaczce limfoblastycznej i ostrej białaczce mieloblastycznej. Przewlekła białaczka granulocytowa. Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna.

Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża. Ciężka leukopenia (podanie 6-merkaptopuryny należy opóźnić jeśli: liczba krwinek białych jest mniejsza niż 1500/µl, liczba neutrofilów jest mniejsza niż 200/µl). Ciężka trombocytopenia (podanie 6-merkaptopuryny należy opóźnić jeśli, liczba płytek jest mniejsza niż 75000/µl). Aplazja szpiku. Ciężka niewydolność nerek (GFR mniejszy niż 60 ml/min przed rozpoczęciem terapii). Ciężka niewydolność wątroby.

Ze względu na możliwe właściwości teratogenne i embriotoksyczne w okresie ciąży i laktacji nie należy rozpoczynać leczenia merkaptopuryną. Ciężarne kobiety, którym podawano 6-merkaptopurynę rodziły zdrowe dzieci, ale odnotowano również przypadki przedwczesnych urodzeń, poronień i wady rozwojowe. O ile to możliwe, powinno się unikać stosowania 6-merkaptopuryny podczas ciąży, szczególnie w I trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć potencjalne ryzyko dla płodu i oczekiwane korzyści dla matki. Zaleca się odpowiednie środki antykoncepcyjne, jeżeli którykolwiek z partnerów leczony jest merkaptopuryną. Matki otrzymujące preparat nie powinny karmić piersią. Płodność. Wpływ terapii 6-merkaptopuryną na płodność u ludzi jest generalnie nie znana. Istnieją raporty, że terapia 6-merkaptopuryną w okresie dzieciństwa i dojrzewania nie wpływa na płodność. W trakcie terapii może wystąpić przemijająca oligospermia.

Doustnie. Przyjmowanie leku powinno rozpoczynać się w warunkach szpitalnych lub w specjalistycznych poradniach pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu tego typu leków. Terapia białaczek u dorosłych i dzieci: zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg mc. na dobę lub 50-75 mg /m² pc. na dobę. Dawka i czas leczenia zależą od rodzaju i dawkowania innych leków cytotoksycznych stosowanych jednocześnie. W przypadku braku efektu terapeutycznego w okresie 4 tyg., dawkę można stopniowo zwiększać do dawki maksymalnej - 5 mg/ kg mc. na dobę. Gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie z allopurinolem, tiopurinolem i oksypurinolem należy zmniejszyć do 1/4 dawkę 6-merkaptopuryny. Wielkość dawki iczas podawania należy ustalać indywidualnie. Leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego: dawka wynosi 1-1,5 mg/kg mc./dobę. Szczególne grupy pacjentów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby u tych pacjentów, a w wypadku zaburzenia ich czynności należy rozważyć zmniejszenie dawki merkaptopuryny. U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Sposób podawania. Tabletki stosować po posiłku, popijać wodą. Podczas dzielenia tabletki nie należy dopuszczać do rozprzestrzeniania ich pyłu lub drobin oraz nie wolno dotykać ich gołą ręką.

Ze względu na ryzyko zahamowania czynności szpiku podczas indukcji remisji należy codziennie wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi, a podczas leczenia podtrzymującego należy uważnie monitorować parametry hematologiczne z częstotliwością zależną od stanu pacjenta. W przypadku nadmiernego spadku ilości leukocytów i płytek krwi należy natychmiast przerwać leczenie, gdyż ich ilość nadal zmniejsza się po zakończeniu leczenia. Zahamowanie czynności szpiku jest odwracalne. Po odpowiednio wczesnym odstawieniu merkaptopuryny czynność szpiku wraca do normy. Podczas wywoływania remisji ostrej białaczki szpikowej u pacjenta może wystąpić zahamowanie czynności szpiku i ważne jest, aby dostępne było odpowiednie zaplecze do podjęcia leczenia wspomagającego. Depresyjne działanie leku na szpik kostny może powodować zwiększone narażenie na infekcje, opóźnienie gojenia i krwawienie z dziąseł. Zalecane jest przestrzeganie prawidłowej higieny jamy ustnej i zakończenie zabiegów stomatologicznych przed rozpoczęciem terapii 6-merkaptopuryną. Ze względu na zwiększone ryzyko infekcji w czasie stosowania 6-merkoptopuryny, w uzasadnionych przypadkach należy rozważyć stosowanie profilaktycznej antybiotykoterapii. Ze względu na zmniejszenie prawidłowej odpowiedzi immunologicznej możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionki - podczas stosowania leku pacjentów nie należy szczepić szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Pacjenci z wrodzonym niedoborem enzymu - metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) mogą być bardzo wrażliwi na działanie 6-merkaptopuryny i może u nich wystąpić gwałtowne zahamowanie czynności szpiku. Jednoczesne stosowanie leków hamujących TPMT, takich jak olsasalazyna, mesalazyna czy sulfasalazyna nasila zahamowanie czynności szpiku kostnego. Dodatkowo u pacjentów z rozpoznaną małą aktywnością TPMT zaleca się zmniejszyć dawkę leku do 25% dawki rutynowo stosowanej ze względu na znaczne nasilenie toksyczności z mielosupresją. Merkaptopuryna uszkadza wątrobę i dlatego należy co tydzień monitorować parametry czynności wątroby, tzn. AspAT, AlAT i bilirubinę. Częstsze monitorowanie zalecane jest u tych pacjentów, u których wcześniej zdiagnozowano chorobę wątroby lub którym podawano inne leki hepatotoksyczne. Lek należy odstawić w wypadku wystąpienia żółtaczki. W czasie wywoływania remisji, kiedy występuje szybki rozpad (liza) komórek krwi, należy monitorować poziomy kwasu moczowego we krwi i w moczu. Istnieje ryzyko nadmiernego zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi i (lub) nadmiernego wydalania kwasu moczowego oraz wystąpienia nefropatii moczanowej. Zwykle występuje oporność krzyżowa pomiędzy 6-merkaptopuryną a 6-tioguaniną. Dawkowanie 6-merkaptopuryny należy zmniejszyć jeżeli lek ten podawany jest z innymi lekami, które w sposób pośredni lub bezpośredni hamują czynność szpiku. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu merkaptopurynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego.  Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny)  należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD) (niezarejestrowane wskazanie), przy czym stosowanie merkaptopuryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie merkaptopuryną. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS. Obserwowano zwiększenie liczby aberracji chromosomalnych w limfocytach obwodowych u pacjentów z białaczką, u pacjenta z rakiem jasnokomórkowym nerek, który otrzymał nie ustaloną dawkę 6-merkaptopuryny i u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych dawkami 0,4-1 mg/kg mc./dobę. Należy brać pod uwagę potencjalnie rakotwórczy wpływ 6-merkaptopuryny na DNA (2 przypadki ostrej białaczki nielimfatycznej u pacjentów, którzy otrzymywali lek w skojarzeniu z innymi lekami podczas leczenia innych chorób niż nowotworowe; przypadek ostrej białaczki nielimfatycznej u pacjenta leczonego z powodu zgorzelinowego, ropnego zapalenia skóry; przypadek ostrej białaczki szpikowej u pacjenta z chorobą Hodgkin`sa stosującego 6-merkaptopurynę w skojarzeniu z innymi lekami; przypadek przewlekłej białaczki szpikowej u pacjentki 12,5 roku po leczeniu 6-merkaptopuryną z powodu miastenia gravis). W czasie stosowania leku należy okresowo przeprowadzać badania składu morfologicznego krwi, liczby płytek krwi oraz parametrów czynności wątroby i nerek. W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych takich jak: zmniejszenie liczby granulocytów, płytek krwi, należy zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić lek. U pacjentów leczonych 6-merkaptopuryną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami, występuje większa podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze oraz bakteryjne, w tym poważne lub nietypowe zakażenia, oraz reaktywacja wirusowa. U tych pacjentów choroby zakaźne i powikłania mogą być cięższe niż u pacjentów niepoddawanych terapii. Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć wcześniejsze zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (varicella zoster, VZV) lub narażenie na tego wirusa. Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną, jeśli to konieczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW B). Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną w przypadkach, gdy w badaniach serologicznych uzyskano wynik dodatni. U pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę w związku z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) zgłaszano przypadki sepsy neutropenicznej. U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem 6-merkaptopuryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Pacjentom w podeszłym wieku, dzieciom oraz chorym z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek zaleca się podawanie najmniejszych zalecanych dawek. Ze względu na możliwe działanie rakotwórcze 6-merkaptopuryna powinna być stosowana ze szczególną ostrożnością u pacjentów nienowotworowych. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.Możliwe działania niepożądane.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów MedDra, a w
każdej grupie - według częstości występowania, od najczęstszych do najrzadziej występujących:
- bardzo często: występują częściej niż u 1 na 10 pacjentów;
- często: występują u 1 do 10 na 100 pacjentów ;
- niezbyt często: występują u 1 do 10 na 1000 pacjentów;
- rzadko: występują u 1 do 10 na 10 000 pacjentów;
- bardzo rzadko: występują rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów;
- częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

W czasie leczenia 6-merkaptopuryną często występuje leukopenia (mniejsza od normy liczba
leukocytów) i trombocytopenia (mniejsza od normy liczba płytek krwi), rzadko: niedokrwistość
megaloblastyczna (obecność we krwi i szpiku dużych niedojrzałych krwinek czerwonych) i
makrocytarna (krwinki czerwone są większe niż prawidłowe), bardzo rzadko: niewydolność szpiku, z
częstością nieznaną: ostra białaczka mieloblastyczna (nadmierny przyrost mieloblastów czyli
niedojrzałych krwinek białych) - związek z terapią 6-merkaptopuryną wymaga potwierdzenia.
Zaburzenia te mogą pojawić się po wielu tygodniach, a nawet miesiącach od chwili zakończenia
terapii 6-merkaptopuryną. Zahamowanie czynności szpiku jest podstawowym objawem toksycznego
działania 6-merkaptopuryny. Może utrzymywać się dość długo po odstawieniu leku i ma często
związek z aktywnością enzymu metylotransferazy tiopurynowej (TPMT).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych;
W czasie leczenia 6-merkaptopuryną często występuje hyperurykemia - zwiększone stężenie kwasu
moczowego we krwi i (lub) hyperurykozuria – zwiększone wydalanie kwasu moczowego z moczem
oraz napad dny moczanowej. Nagromadzenie kwasu moczowego jest wynikiem niszczenia komórek i
uwolnienia z nich substancji zwanych purynami. Lekarz zastosuje odpowiednie leczenie. Rzadko
obserwowano krystalurię (obecność kryształów w moczu)i hematurię (krew w moczu) oraz bardzo
rzadko niewydolność nerek zwłaszcza po stosowaniu dużych dawek

Zaburzenia układu metabolizmu i odżywiania:
Często obserwowano nudności (zwłaszcza w początkowym okresie leczenia), wymioty, utratę apetytu.
Rzadko występują zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego i jamy ustnej, biegunki,
owrzodzenia jamy ustnej, zwiększenie stężenia amylazy w wynikach badania krwi, ostre zapalenie
trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często obserwowano żółtaczkę (zażółcenie skóry i białkówek oczu), a także zwiększenie stężenia:
bilirubiny związanej, transaminaz i fosfatazy alkalicznej. Zaburzenia czynności wątroby i żółtaczka
cholestatyczna (wywołana przeszkodą w odpływie żółci) zwykle szybko ustępują po przerwaniu
leczenia. Rzadko występuje zapalenie wątroby, bardzo rzadko niewydolność wątroby (w tym
martwica komórek) i nadciśnienie wrotne (zwiększenie ciśnienia w żyle wrotnej dochodzącej do
wątroby).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej w czasie stosowania 6-merkaptopuryny pojawiają się rzadko.
Rzadko obserwowanymi zmianami skórnymi było zaczerwienienie skóry, zmiany grudkowe, zmiany o
typie liszaja oraz syndrom Sweet’a. Bardzo rzadko występuje wyłysienie, rumień na dłoniach i
stopach, przebarwienie.
Obserwowano również rzadko: zmniejszoną odporność na infekcje; bardzo rzadko: uczulenie na
światło, zmęczenie, hipoglikemię wczesnoporanną, , gorączkę polekową; z częstością nie znaną:
zapalenie płuc, półpasiec, zapalenie żył oraz reakcje z nadwrażliwości.
Odnotowano bardzo rzadko niepłodność męską, która ustaje po zaprzestaniu leczenia.
Inne działania niepożądane obejmują:
Rzadko (występują u mniej niż 1 na 1000 pacjentów)
• różne rodzaje nowotworów, w tym nowotworów krwi, układu limfatycznego i raka skóry.

Jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów niepożądanych należy, powiedzieć o tym
lekarzowi lub niezwłocznie zgłosić się do szpitala:

Jakikolwiek objaw wskazujący na gorączkę lub zakażenie (ból gardła, ból w jamie ustnej lub
problemy z oddawaniem moczu).

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-
309, e-mail:[email protected]
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Merkaptopuryna hamuje przeciwzakrzepowe działanie warfaryny. Allopurinol, tiopurinol i oksypurinol, poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, utleniającej 6- merkaptopurynę do nieczynnego metabolitu, przedłuża i nasila działanie leku, dlatego w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania należy zmniejszyć do 1/4 dawkę 6-merkaptopuryny. Pochodne aminosalicylowe (olsalazyna, mesalazyna, sulfalazyna) hamują enzym TPMT - powinny być podawane ostrożnie pacjentom leczonym merkaptopuryną. Posiłki i kotrimoksazol zmniejszają wchłanianie 6-merkaptopuryny podanej doustnie. Jednoczesne stosowanie środków o działaniu hepatotoksycznym i 6-merkaptopuryny może powodować nasilenie hepatotoksycznego działania obu leków. Podobnie jednoczesne stosowanie 6-merkaptopuryny z innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak: glikokortykosteroidy, azatiopryna, chlorambucil, cyklosporyna i inne, może zwiększyć ryzyko infekcji i prawdopodobnego rozwoju wtórnych nowotworów w przyszłości. Leki hamujące syntezę DNA np. hydroksymocznik lub cytarabina mogą w pewnych warunkach antagonizować przeciwbiałaczkowe działanie 6-merkaptopuryny.

Przedsiębiorstwo Produkcji Farmaceutycznej Hasco-Lek S.A.
ul. Żmigrodzka 242 E
51-131 Wrocław
71-352-95-22
[email protected]
www.hasco-lek.pl