Metex PEN 15 mg roztwór do wstrzykiwań

1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności: 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu; 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu; 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu; 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu; 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu; 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu; 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu; 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu.

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, antagonista kwasu foliowego. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Leśniowskiego-Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego ani znaczenia zewnątrzkomórkowego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem. Biodostępność po podaniu podskórnym, dożylnym lub domięśniowym wynosi ok. 100%. Metotreksat w 50% wiąże się z białkami surowicy. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia (szczególnie w postaci poliglutaminianów) mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące w wątrobie, nerkach i szczególnie śledzionie. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6-7 h (wykazuje znaczną zmienność - 3-17 h). T_0,5 może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Ok. 10% dawki metabolizowane jest w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Lek wydalany jest w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki; ok. 5-20% metotreksatu i 1-5% hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią.

Czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów; wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na NLPZ jest niewystarczająca; umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych; choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Nadużywanie alkoholu. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość. Ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności. Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy. Ciąża i karmienie piersią. Równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania USG w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. U ludzi lek ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, OUN lub kończyn). Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.), w porównaniu z ok. 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych przy dawkach powyżej 30 mg/tydz. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania leku przed zapłodnieniem. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. W trakcie leczenia preparatem oraz przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży. Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Nie wiadomo, czy lek występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 mies. od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania leku i przez 3 mies. po jego zakończeniu. Lek wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność; powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.

Podskórnie. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna, metotreksat należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania leku mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt w ChPL. Metotreksat powinny być przepisywane wyłącznie przez lekarzy, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Fachowy personel medyczny przepisujący lub wydający metotreksat  do stosowania w leczeniu chorób zapalnych powinien: przekazać pacjentowi/opiekunowi wyczerpujące i jasne instrukcje dotyczące dawkowania jeden raz w tygodniu; podczas wystawiania/realizowania każdej nowej recepty za każdym razem upewnić się, czy pacjent/opiekun rozumie, że lek należy stosować jeden raz w tygodniu; wspólnie z pacjentem/opiekunem ustalić, w który dzień tygodnia pacjent będzie przyjmował metotreksat; poinformować pacjenta/opiekuna o objawach przedawkowania i wskazać, że w przypadku podejrzenia przedawkowania należy jak najszybciej zasięgnąć porady medycznej. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu. Dorośli. Reumatoidalne zapalenie stawów. Dawka początkowa wynosi 7,5 mg raz w tygodniu. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg/tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg preparatu na tydzień. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4-8 tyg. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów. W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5-10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie ok. 2-6 tyg. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dawka maksymalna. W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. Choroba Leśniowskiego-Crohna. Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8-12 tyg. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Dzieci i młodzież. Dzieci i młodzieży <16 rż., z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów: 10-15 mg/m² pc. raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² pc. raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania preparatu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie. Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie metotreksatu u dzieci w wieku <3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z bieżącymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem należy rozważyć zmniejszenie dawki. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy zachować ostrożność podczas stosowania leku. Schemat modyfikacji dawkowania zależy od klirensu kreatyniny (CCr): CCr ≥60 ml/min - dawka 100%; CCr 30-59 ml/min - dawka 50%; CCr <30 ml/min - nie stosować preparatu. Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące >5 mg/dl (85,5 μmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu; konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstawienie metotreksatu. Sposób podania. Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu automatycznym (trójetapowym lub dwuetapowym) może być podawany wyłącznie podskórnie. Preparat wyłącznie do jednorazowego użycia.

Stosowanie metotreksatu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwmetabolicznych. Należy wyraźnie poinformować pacjentów/opiekunów, że preparat podaje się jeden raz w tygodniu (zaleca się ustalenie konkretnego dnia w tygodniu), a nie codziennie. W przypadku wystąpienia objawów przedawkowania metotreksatu, pacjent powinien jak najszybciej zasięgnąć porady medycznej. Podczas leczenie należy nadzorować stan pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu należy wykonać następujące badania: morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek; jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę. W trakcie leczenia. Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie, następnie co 2 tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych 6 miesięcy, a następnie przynajmniej co 3 miesiące. Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. 1. Badanie jamy ustnej i gardła w zakresie zmian błon śluzowych. 2. Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i badaniem płytek krwi - znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub płytek krwi oznacza konieczność natychmiastowego odstawienia leku i włączenie odpowiedniego leczenia wspomagającego; należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia; u pacjentów równocześnie przyjmujących leki o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i płytki krwi. 3. Próby wątrobowe - leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości w wynikach prób wątrobowych, innych nieinwazyjnych badaniach oceniających stopień zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby. U 13-20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się zwiększania aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych. Występują przypadki marskości, gdzie aktywność aminotransferaz pozostaje w granicach normy. W związku z tym, w celu kontroli stanu wątroby, oprócz prób wątrobowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne. Wykonanie biopsji wątroby należy rozważać w każdym przypadku indywidualnie, uwzględniając choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją u pacjenta. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne spożywanie alkoholu w przeszłości, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w przeszłości, dodatni wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń czynności wątroby, cukrzycę, otyłość i wcześniejsze narażenie na leki lub substancje o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy podawać innych leków o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu. U pacjentów przyjmujących równocześnie inne leki o działaniu hepatotoksycznym należy częściej wykonywać próby wątrobowe. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności, gdyż w trakcie leczenia metotreksatem występowały pojedyncze przypadki marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz. 4. Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu, aby monitorować czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów zagrożonych zaburzeniem czynności nerek (np. w podeszłym wieku) należy częściej wykonywać badania kontrolne. Jest to szczególnie istotne w przypadku równoczesnego stosowania innych leków wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub potencjalnie prowadzących do zaburzenia krwiotworzenia. Odwodnienie może również nasilać działania toksyczne metotreksatu. 5. Ocena układu oddechowego: należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zaburzenia czynności płuc i w razie konieczności, wykonać badania czynnościowe płuc. U pacjentów z rozpoznaniem choroby płuc konieczna jest szybka diagnostyka i w razie konieczności, odstawienie metotreksatu. Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odpluwania) lub nieswoiste zapalenie płuc podczas leczenia metotreksatem mogą sugerować obecność niebezpiecznych zmian chorobowych - w razie ich wystąpienia konieczne jest przerwanie leczenia i odpowiednie postępowanie diagnostyczne. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Opisywano również przypadki śmiertelne. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie. Choroby płuc, wywołane przez metotreksat nie zawsze były całkowicie odwracalne. Choroba może wystąpić niezależnie od wielkości dawki. Dodatkowo podczas stosowania metotreksatu zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego, to zdarzenie może być związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. 6. Metotreksat wpływa na układ odpornościowy, przez co może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. U pacjentów leczonych małymi dawkami metotreksatu może wystąpić chłoniak złośliwy. W takim przypadku należy przerwać leczenie. Jeśli nie występują objawy samoistnej regresji chłoniaka, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego. Stwierdzono, że równoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną. U niektórych pacjentów stosujących metotreksat zaobserwowano nadwrażliwość na światło objawiającą się nasiloną reakcją związaną z oparzeniem słonecznym. Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane z medycznego punktu widzenia. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić siebie przed intensywnym światłem słonecznym. W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcja „z przywołania”). Ekspozycja na promieniowanie UV podczas leczenia metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu - konieczna jest ścisła obserwacja objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze. Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działania toksycznego wymagającego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit zagrożonej zgonem. Preparaty witaminowe lub inne preparaty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Metotreksat należy stosować jedynie w ciężkiej, opornej na leczenie, powodującej niesprawność łuszczycy, nie odpowiadającej na inne metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badania wycinka i (lub) po konsultacji dermatologicznej. Encefalopatię/leukoencefalopatię zgłaszano u pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie metotreksatem i nie można wykluczać ich występowania w przypadku leczenia metotreksatem we wskazaniach innych niż onkologiczne. Odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. W czasie leczenia i po jego zakończeniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania, brak miesiączki oraz zaburzenia płodności (wpływ na spermatogenezę i oogenezę); wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Przed podaniem leku, konieczne jest potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży. Kobiety dojrzałe płciowo w czasie leczenia i co najmniej przez 6 mies. po jego zakończeniu, bezwzględnie powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Stosowanie leku u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane, ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej. Lek zawiera <1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstości
podawania leku. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić już po podaniu niewielkich
dawek, konieczne jest wykonywanie regularnych badań lekarskich. Tak więc lekarz powinien
wykonywać badania w celu wykluczenia nieprawidłowości parametrów krwi (np. mała liczba
białych krwinek, płytek krwi, chłoniak) oraz zmian w wątrobie i nerkach.

Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z poniższych
objawów, ponieważ mogą one wskazywać na wystąpienie ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu
działań niepożądanych, które wymagają pilnego podjęcia określonego leczenia:

- uporczywy suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka; mogą to być objawy
  zapalenia płuc [często]
- krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z krwią; może to być objaw krwawienia z płuc
  [nie znana]
- objawy uszkodzenia wątroby np. zażółcenie skóry i białek oczu; metotreksat może
  powodować przewlekłe uszkodzenie wątroby (marskość wątroby), tworzenie blizn w tkance
  wątroby (zwłóknienie wątroby), tłuszczowe zwyrodnienie wątroby [wszystkie niezbyt często],
  zapalenie wątroby (ostre zapalenie wątroby) [rzadko] i niewydolność wątroby [bardzo rzadko]
- objawy uczulenia takie jak wysypka skórna, w tym swędzące zaczerwienienie skóry,
  obrzęk dłoni, stóp, kostek, twarzy, ust, jamy ustnej lub gardła (który może powodować
  problemy z przełykaniem lub oddychaniem) i pacjent może mieć wrażenie, że wkrótce
  zemdleje; mogą to być objawy ciężkich reakcji uczuleniowych lub wstrząsu anafilaktycznego
  [rzadko]
- objawy uszkodzenia nerek takie jak obrzęk dłoni, kostek lub stóp lub zmiana częstości
  oddawania moczu lub zmniejszenie objętości (skąpomocz) lub brak moczu (bezmocz);
  mogą to być objawy niewydolności nerek [rzadko]
- objawy zakażenia np. gorączka, dreszcze, bolesność, ból gardła; metotreksat może
  zwiększać podatność na zakażenia. Mogą wystąpić ciężkie zakażenia takie jak określony
  rodzaj zapalenia płuc (zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii) i zatrucie krwi
  (posocznica) [rzadko]
- objawy, takie jak osłabienie jednej strony ciała (udar) lub ból, obrzęk, zaczerwienienie
  i nietypowe uczucie ciepła w jednej z nóg (zakrzepica żył głębokich); Może do tego dojść
  w przypadku, gdy przemieszczony skrzep zablokuje naczynie krwionośne (zdarzenie
  zakrzepowo-zatorowe) [rzadko]
- gorączka i ciężkie pogorszenie ogólnego stanu zdrowia lub nagła gorączka, której
  towarzyszy ból gardła lub jamy ustnej lub zaburzenia oddawania moczu; metotreksat
  może powodować ostre zmniejszenie liczby określonych białych krwinek (agranulocytoza)
  i ciężkie zahamowanie czynności szpiku [bardzo rzadko]
- nieoczekiwane krwawienie, np. krwawienie z dziąseł, krew w moczu, w wymiotach lub
  pojawienie się krwawych wybroczyn, mogą to być objawy znacznego zmniejszenia liczby
  płytek krwi w przebiegu ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego [bardzo rzadko]
- objawy, takie jak nasilony ból głowy z towarzyszącą gorączką, sztywność karku,
  nudności, wymioty, dezorientacja i wrażliwość na światło mogą wskazywać na zapalenie
  opon mózgowych (ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych) [bardzo rzadko]
- u pacjentów chorujących na raka i otrzymujących leczenie metotreksatem zgłaszano
  występowanie określonych zaburzeń czynności mózgu (encefalopatia/leukoencefalopatia).
  stosowania metotreksatu w leczeniu innych chorób. Do objawów tego typu zaburzeń
  czynności mózgu należą odmienny stan psychiczny, zaburzenia ruchu (ataksja),
  zaburzenia wzroku i pamięci [nie znana]
- ciężka wysypka skórna lub pęcherze na skórze (mogą występować również w jamie
  ustnej, oczach i na narządach płciowych); mogą to być objawy zespołu Stevensa-Johnsona
  lub zespołu oparzenia skóry (martwica toksyczno-rozpływna naskórka/zespół Lyella) [bardzo
  rzadko]

Poniżej podano inne działania niepożądane, które mogą wystąpić:

Bardzo często: może wystąpić częściej niż u 1 pacjenta na 10
- zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, mdłości, zmniejszenie apetytu, ból
  brzucha,
- nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych (AST, ALAT, bilirubina, fosfataza zasadowa).

Często: mogą wystąpić u 1 pacjenta na 10
- owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, biegunka,
- wysypka, zaczerwienienie skóry, swędzenie,
- ból głowy, zmęczenie, senność,
- zmniejszone wytwarzanie komórek krwi prowadzące do zmniejszenia liczby krwinek białych
  i (lub) czerwonych i (lub) płytek krwi.

Niezbyt często: mogą wystąpić u 1 pacjenta na 100
- zapalenie gardła,
- zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki, czarne lub smołowate stolce, krwawienie i wrzody
  z przewodu pokarmowego,
- reakcje przypominające oparzenia słoneczne spowodowane zwiększoną wrażliwością skóry na
  światło słoneczne, wypadanie włosów, zwiększenie liczby guzków reumatoidalnych,
  owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń krwionośnych, wysypka podobna do
  opryszczki, pokrzywka,
- ujawnienie się cukrzycy,
- zawroty głowy, splątanie, depresja,
- zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy,
- zmniejszenie liczby wszystkich komórek krwi i płytek krwi,
- stan zapalny i owrzodzenie pęcherza moczowego lub pochwy, upośledzenie czynności nerek,
  zaburzenia oddawania moczu,
- ból stawów, ból mięśni, zmniejszenie masy kostnej.

Rzadko: mogą wystąpić u 1 pacjenta na 1 000
- zapalenie dziąseł,
- nasilona pigmentacja skóry, trądzik, niebieskie plamki na skórze na skutek krwawień z naczyń
  krwionośnych (podbiegnięcia krwawe, wybroczyny), alergiczne zapalenie naczyń
  krwionośnych,
- zmniejszenie stężenia przeciwciał we krwi,
- zakażenie (w tym utajone zakażenie przewlekłe), zaczerwienienie oczu (zapalenie spojówek),
- zmiany nastroju (wahania nastroju),
- zaburzenia widzenia,
- zapalenie worka otaczającego serce, nagromadzenie płynu w osierdziu, utrudnienie napełniania
  serca spowodowane płynem w worku otaczającym serce,
- niskie ciśnienie krwi,
- wytworzenie się tkanki bliznowatej w płucach (zwłóknienie płuc), duszność i astma oskrzelowa,
  nagromadzenie płynu w worku wokół płuca,
- złamania przeciążeniowe,
- zaburzenia elektrolitowe,
- gorączka, upośledzenie gojenia się ran.

Bardzo rzadko: mogą wystąpić u 1 pacjenta na 10 000
- ostre toksyczne rozdęcie jelita grubego (toksyczne rozdęcie okrężnicy),
- nasilenie pigmentacji paznokci, zapalenie naskórka (ostra zanokcica), głębokie zakażenie
  mieszków włosowych (czyraczność), widoczne powiększenie niewielkich naczyń
  krwionośnych,
- ból, utrata siły mięśniowej lub uczucie drętwienia lub mrowienia lub odczuwanie słabszej niż
  zwykle reakcji na bodźce, zmiany smaku (metaliczny posmak), drgawki, porażenie, odczyn
  oponowy,
- osłabienie widzenie, niezapalna choroba oka (retinopatia),
- zmniejszenie popędu seksualnego, impotencja, powiększenie piersi u mężczyzn, zaburzenia
  wytwarzania nasienia (oligospermia), zaburzenia miesiączkowania, upławy,
- powiększenie węzłów chłonnych (chłoniak),
- zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja krwinek białych).

Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
- podwyższona liczba niektórych krwinek białych,
- krwawienie z nosa,
- białkomocz,
- uczucie zmęczenia,
- uszkodzenia kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych),
- niszczenie tkanki w miejscu wstrzyknięcia,
- zaczerwienienie i łuszczenie się skóry,
- opuchlizna.

Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie
łagodne miejscowe reakcje skórne (takie jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, odbarwienie, świąd,
silne swędzenie, ból), malejące podczas leczenia.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapaleniem jamy ustnej. Pomimo, że działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnego spożywania alkoholu i równoczesnego stosowania innych leków hepatotoksycznych. Pacjentów równocześnie przyjmujących leki hepatotoksyczne (np. leflunomid) należy objąć ścisłą obserwacją. Należy również brać pod uwagę powyższe działania w przypadku skojarzonego stosowania leków wywołujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retinoidy, sulfasalazyna). Skojarzone stosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii oraz objawów hepatotoksycznych. Skojarzone stosowanie metotreksatu i retinoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzyko objawów hepatotoksycznych. Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania) mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu flory jelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii. Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą, w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne leki wiążące białka, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Równoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe i pirazole [fenylobutazon]) mogą powodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przyjąć, że w efekcie nastąpi zwiększenie stężenia leku w surowicy i nasilenie działań toksycznych na układ krwiotwórczy. Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i NLPZ lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. W przypadku stosowania leków o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę na możliwość znacznego upośledzenia hematopoezy. Jednoczesne podawanie metamizolu i metotreksatu może nasilać hematotoksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku; należy unikać skojarzonego leczenia. Równoczesne stosowanie leków powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu. Zatem zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Preparaty witaminowe lub inne preparaty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Generalnie, nie przewiduje się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonego stosowania z innymi lekami przeciwreumatycznymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna). Cyklosporyna może zwiększyć skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Ponadto istnieje biologiczne prawdopodobieństwo nadmiernego zmniejszenia odporności i związanych z nią powikłań. Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może poprawiać skuteczność metotreksatu i nasilać działania niepożądane wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę - tego rodzaju działania niepożądane obserwowano sporadycznie. Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu - w przypadku skojarzonego stosowania konieczne może być zmniejszenie dawki. Równoczesne stosowanie inhibitorów pomp protonowych (np. omeprazolu lub pantoprazolu) może prowadzić do następujących interakcji: równoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do wydłużenia wydalania metotreksatu przez nerki; równoczesne stosowanie z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydorksymetotreksatu; w jednym przypadku opisywano bóle i drżenie mięśniowe. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas równoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).

medac GmbH Sp. z o.o., Oddział w Polsce
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
22-430-00-30
[email protected]
www.medac.pl