Methofill 10 mg tabletki

1 tabl. zawiera 2,5 mg lub 10 mg metotreksatu. Tabl. zawierają laktozę.

Metotreksat zalicza się do antagonistów kwasu foliowego, leków cytotoksycznych określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego, ani w jakim zakresie wpływa to na zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem. Tkanki o dużej zdolności proliferacji, takie jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, nabłonek skóry i błona śluzowa, są na ogół bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Proliferacja komórek jest zwykle większa w nowotworach złośliwych niż w prawidłowej tkance, a zatem metotreksat może wywierać długotrwały wpływ na rozrost nowotworowy bez powodowania nieodwracalnego uszkodzenia prawidłowej tkanki. W łuszczycy proliferacja komórek nabłonka jest znacznie zwiększona w porównaniu z prawidłową skórą. Ta różnica szybkości proliferacji komórek jest punktem wyjścia do stosowania metotreksatu w szczególnie ciężkiej, uogólnionej, opornej na leczenie łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów. Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Przy podawaniu w małych dawkach (7,5 mg/m² do 80 mg/m² pc., średnia dostępność biologiczna metotreksatu wynosi około 70%, ale możliwe są znaczne różnice między- i wewnątrzosobnicze (25-100%). Maksymalne stężenie w surowicy występuje w ciągu 1-2 h. Metotreksat w 50% wiąże się z białkami osocza. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia (szczególnie w postaci poliglutaminianów) mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące w wątrobie, nerkach i szczególnie w śledzionie. W przybliżeniu 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Lek jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki w mechanizmie przesączania kłębuszkowego i czynnego wydalania w kanalikach proksymalnych. Ok. 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią. Występuje w dużym stopniu w krążeniu wątrobowo-jelitowym. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6-7 h, jednak występuje znaczna zmienność (3-17 h). T_0,5 może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Eliminacja u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest znacznie opóźniona. Obecnie nie jest znany wpływ zaburzeń czynności wątroby na wydalanie.

Czynna postać reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych; ciężka postać łuszczycy pospolitej, szczególnie plackowatej, która nie może być odpowiednio leczona za pomocą standardowych terapii a także łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych. Podtrzymująco w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. ALL) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 3 lat i starszych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl). Nadużywanie alkoholu. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Ccr< 30 ml/min). Istniejące zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość. Ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i HIV. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej i znane czynne owrzodzenia przewodu pokarmowego. Ciąża we wskazaniach nieonkologicznych. Karmienie piersią. Jednoczesne stosowanie żywych szczepionek.

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 mies. po jego zakończeniu, należy udzielić jej porady medycznej dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. Zgłaszano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, OUN lub kończyn). Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (< 30 mg/tydz.), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (< 30 mg/tydz.), w porównaniu z ok. 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych przy dawkach > 30 mg/tydz. Stosowanie leku jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. W trakcie leczenia metotreksatem oraz przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (< 30 mg/tydz.). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 mies. od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania leku i przez 3 mies. po jego zakończeniu. Płodność. Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność; powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. W przypadku wskazań onkologicznych, kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się, jeśli to możliwe, skonsultowanie się z poradnią genetyczną przed rozpoczęciem leczenia, a mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej możliwości zachowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ metotreksat może działać genotoksycznie w wyższych dawkach.

Doustnie. Choroby reumatologiczne i dermatologiczne. Lek powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Lek należy przyjmować wyłącznie raz w tygodniu. Błędy w dawkowaniu metotreksatu w leczeniu chorób zapalnych mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień oraz określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Dawkę i czas trwania leczenia ustala się indywidualnie na podstawie obrazu klinicznego stanu zdrowia pacjenta i tolerancji metotreksatu. Leczenie czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów, ciężkiej łuszczycy i ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów jest leczeniem długotrwałym. Nie należy przekraczać dawki tygodniowej wynoszącej 25 mg. Dawki > niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Dodatkowo wskazana jest jednoczesna suplementacja kwasu foliowego w dawce 5 mg dwa razy w tygodniu (z wyjątkiem dnia podania). Reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych. Zalecana dawka początkowa to 7,5 - 15 mg raz na tydzień. W zależności od indywidualnej aktywności choroby i tolerancji przez pacjenta, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po około 4-8 tyg. Po osiągnięciu pożądanego efektu leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Ciężka postać Łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych. Zaleca się podanie dawki testowej wynoszącej 2,5-5 mg na tydzień przed rozpoczęciem leczenia w celu wykrycia wczesnych działań niepożądanych. Jeśli po tygodniu wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych są prawidłowe, można rozpocząć leczenie. Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień. Dawkę metotreksatu należy zwiększać stopniowo, ale na ogół dawka tygodniowa nie powinna być większa niż 25 mg. Zazwyczaj stosowana dawka to 10–25 mg, przyjmowana raz na tydzień. Dawki > niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Zwykle odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po około 4-8 tyg. Po osiągnięciu pożądanego efektu leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. Ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci > 3 lat, młodzieży i dorosłych. Małe dawki metotreksatu stosowane są w leczeniu podtrzymującym ALL w ramach złożonych protokołów w połączeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Leczenie powinno być zgodne z zatwierdzonymi protokołami terapeutycznymi. Pojedyncza dawka mieści się w zakresie 20-40 mg/m² pc., podawana raz na tydzień. Jeśli metotreksat jest podawany w schemacie z lekami w chemioterapii, dawka powinna uwzględniać toksyczność pozostałych leków stosowanych w schemacie. Dawki większe należy podawać pozajelitowo. Specjalne grupy pacjentów. Należy zachować szczególną ostrożność stosując metotreksat u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej), i rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zmniejszoną czynność wątroby i nerek oraz małe rezerwy kwasu foliowego związane z wiekiem. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów w kierunku ewentualnych wczesnych objawów toksyczności. Należy zachować ostrożność stosując metotreksat u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i odpowiednio dostosować dawkę (Ccr ≥ 60 ml/min. - 100% dawki, Ccr 30-59 ml/min. - 50 % dawki, Ccr < 30 ml/min. – nie stosować metotreksatu). Należy zachować szczególną ostrożność bądź wykluczyć stosowanie metotreksatu u pacjentów z istotną chorobą wątroby, obecną lub w wywiadzie, zwłaszcza spowodowaną spożyciem alkoholu. Jeśli stężenie bilirubiny wynosi >5 mg/dl, stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane. T_0,5 metotreksatu może ulec czterokrotnemu wydłużeniu u pacjentów z nagromadzeniem płynów w trzeciej przestrzeni, dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki, a w niektórych przypadkach nawet odstawienie metotreksatu. Wielkość zmniejszenia dawki należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 3 lat, ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa są niewystarczające dla tej grupy pacjentów. Sposób podania. Tabl. przyjmować raz na tydzień, w tym samym dniu każdego tygodnia. Lek można przyjmować z jedzeniem lub bez.

Lekarz przepisujący lek powinien określić dzień przyjęcia na recepcie. Lekarz przepisujący powinien upewnić się, że pacjenci rozumieją, że metotreksat należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Pacjentów należy poinstruować, jak ważne jest przestrzeganie przyjmowania dawek raz na tydzień. Pacjenci muszą być odpowiednio monitorowani podczas leczenia, aby objawy możliwych skutków toksycznych lub działań niepożądanych można było wykryć i ocenić z minimalnym opóźnieniem. Dlatego metotreksat powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy, których wiedza i doświadczenie obejmuje leczenie antymetabolitami lub pod nadzorem takich lekarzy. Szczególnie ścisłe monitorowanie pacjenta jest wskazane po wcześniejszej radioterapii (zwłaszcza miednicy), zaburzeniach czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii), pogorszeniu stanu ogólnego, a także w podeszłym wieku oraz u bardzo małych dzieci. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, lekarz prowadzący powinien szczegółowo poinformować pacjentów o ryzyku (w tym wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawach toksyczności) oraz o zalecanych środkach bezpieczeństwa. Należy poinformować pacjentów, że muszą natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy przedawkowania i że objawy przedawkowania wymagają monitorowania (w tym regularnych badań laboratoryjnych). Dawki większe niż 20 mg (10 ml) na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, a zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na opóźnione wydalanie metotreksatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, osoby takie należy leczyć ze szczególną ostrożnością i tylko małymi dawkami metotreksatu. Metotreksat należy stosować tylko z dużą ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zwłaszcza jeśli jest/była związana z alkoholem. Zgłaszano, że u ludzi metotreksat powoduje upośledzenie płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki w trakcie i przez krótki okres po przerwaniu leczenia, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie jego podawania. Efekty te wydają się odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Metotreksat powoduje u ludzi embriotoksyczność, poronienia i wady rozwojowe płodu. Dlatego z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na reprodukcję, utratę ciąży i wrodzone wady rozwojowe. W przypadku wskazań nieonkologicznych przed zastosowaniem metotreksatu należy potwierdzić brak ciąży. Jeśli leczone są kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia i przez co najmniej sześć mies. po nim należy stosować skuteczną antykoncepcję. Przed rozpoczęciem leczenia lub wznowieniem leczenia po okresie rekonwalescencji należy wykonać badania: morfologia krwi z rozmazem krwi i płytki krwi, enzymy wątrobowe, bilirubina, albumina w surowicy, RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy wykluczyć gruźlicę oraz wirusowe zapalenie wątroby typu B i C. Podczas leczenia poniższe badania należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie co dwa tyg. przez miesiąc. Później, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, co najmniej raz w miesiącu przez kolejne sześć miesięcy, a następnie co najmniej co trzy miesiące. W przypadku zwiększenia dawki należy wziąć pod uwagę zwiększenie częstości monitorowania. Szczególnie pacjentów w podeszłym wieku należy monitorować w krótkich odstępach czasu w kierunku wczesnych objawów toksyczności. Do tych badań należą: badanie jamy ustnej i gardła w kierunku zmian błony śluzowej; pełna morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi (Zahamowanie czynności hematopoezy wywołane przez metotreksat może wystąpić nagle i po pozornie bezpiecznych dawkach; każde znaczne zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi sugeruje natychmiastowe przerwanie leczenia i odpowiednie leczenie wspomagające. Należy zachęcać pacjentów do zgłaszania lekarzowi wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na zakażenie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie hematotoksyczne preparaty lecznicze należy ściśle monitorować morfologię krwi i liczbę płytek krwi); testy czynnościowe wątroby. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. U 13-20% pacjentów opisywano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego GGN. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie oraz (rzadziej) marskość wątroby, mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące u pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymującą się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszą styczność z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać innych hepatotoksycznych preparatów, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki hepatotoksyczne należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby, bez okresowego zwiększenia aktywności transaminaz. Czynność nerek należy monitorować za pomocą badań czynności nerek i analizy moczu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy, dawkę należy zmniejszyć. Jeśli Ccr < 30 ml/min, nie należy podawać metotreksatu. Nie należy rozpoczynać leczenia umiarkowanie dużymi i dużymi dawkami metotreksatu przy wartościach pH moczu poniżej 7,0. Alkalizację moczu należy badać poprzez powtarzane monitorowanie pH (wartość większa lub równa 6,8) przez co najmniej pierwsze 24 h po rozpoczęciu podawania metotreksatu. Pacjentów należy obserwować w kierunku objawów zaburzeń czynności płuc, a w razie potrzeby należy wykonać badania czynności płuc. Objawy płucne (szczególnie suchy, nieproduktywny kaszel) lub niespecyficzne zapalenie płuc, które występuje podczas leczenia metotreksatem, mogą być oznaką potencjalnie niebezpiecznego uszkodzenia i wymagają przerwania leczenia oraz starannego monitorowania. Chociaż obraz kliniczny jest zmienny, pacjenci z chorobami płuc wywołanymi przez metotreksat zwykle mają gorączkę, kaszel, duszność lub hipoksemię. Aby wykluczyć zakażenie, należy wykonać RTG klatki piersiowej. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często w połączeniu z eozynofilią krwi. Zgłaszano przypadki zgonów. Pacjentów należy poinformować o zagrożeniach związanych z zapaleniem płuc i zalecić, aby w przypadku wystąpienia uporczywego kaszlu lub duszności natychmiast skontaktowali się z lekarzem. Ponadto zgłaszano krwawienie pęcherzykowe podczas stosowania metotreksatu we wskazaniach reumatologicznych i powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń i innymi chorobami współistniejącymi. W przypadku podejrzenia krwawienia pęcherzykowego należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań w celu potwierdzenia rozpoznania. Należy przerwać stosowanie metotreksatu u pacjentów z objawami płucnymi i wykonać natychmiastowe badanie (w tym RTG klatki piersiowej) w celu wykluczenia zakażenia i guzów. Jeśli podejrzewana jest choroba płuc wywołana przez metotreksat, należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami i nie wznawiać leczenia metotreksatem. Objawy płucne wymagają szybkiej diagnozy i przerwania leczenia metotreksatem. Choroby płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie płuc, mogą wystąpić nagle i w dowolnym momencie leczenia. Nie zawsze są całkowicie odwracalne i były już obserwowane przy wszystkich dawkach (w tym przy małych dawkach 7,5 mg (3,75 ml) na tydzień). Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, które również może zakończyć się zgonem. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ze strony płuc, należy wziąć pod uwagę możliwość zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Szczególną ostrożność należy zachować również w przypadku nieaktywnych zakażeń przewlekłych (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ponieważ może dojść do aktywacji tych zakażeń. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki dlatego należy spodziewać się zwiększonych stężeń w przypadku zaburzeń czynności nerek, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Jeśli istnieje możliwość wystąpienia zaburzeń czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku), monitorowanie powinno odbywać się w krótszych odstępach czasu. Dotyczy to w szczególności przypadków jednoczesnego podawania leków, które wpływają na eliminację metotreksatu, powodują uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub mogą prowadzić do zaburzeń hematopoezy. W przypadku obecności czynników ryzyka, w tym łagodnych zaburzeń czynności nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z NLPZ. Odwodnienie może również nasilać toksyczność metotreksatu. Ze względu na wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienia i wpływać na wyniki badań immunologicznych. Nie należy wykonywać jednoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą wystąpić chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeśli chłoniaki nie ustąpią samoistnie, należy rozpocząć leczenie cytotoksyczne. U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Dolegliwości powodujące odwodnienie, takie jak wymioty, biegunka lub zapalenie jamy ustnej, mogą zwiększać toksyczność w wyniku podwyższonego stężenia substancji czynnej. W takim przypadku leczenie metotreksatem należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. Ważne jest, aby określić jakiekolwiek zwiększenie stężenia substancji czynnej w ciągu 48 h leczenia, ponieważ w przeciwnym razie może wystąpić nieodwracalne działanie toksyczne metotreksatu. Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami działania toksycznego i wymagać przerwania leczenia. W przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit i zgon z powodu perforacji jelita. W przypadku wystąpienia krwawych wymiotów, czarnych stolców lub krwi w stolcu, leczenie należy przerwać. Jeśli wystąpi ostra toksyczność metotreksatu, pacjenci mogą wymagać leczenia kwasem folinowym. U pacjentów z rzs lub łuszczycą, suplementacja kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczne działanie metotreksatu, np. objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie jamy ustnej, łysienie i podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Przed rozpoczęciem suplementacji kwasem foliowym zaleca się sprawdzenie poziomu witaminy B12, szczególnie u osób dorosłych w wieku > 50 lat, ponieważ spożycie kwasu foliowego może maskować jej niedobór. Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić nawroty zapalenia skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcje przypominające). Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas narażenia na promieniowanie UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Po pojedynczej lub wielokrotnych dawkach metotreksatu zgłaszano ciężkie, czasami śmiertelne reakcje skórne, w tym martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (zespół Lyella) lub zespół Stevensa Johnsona. Ponieważ u pacjentów z chorobą nowotworową leczonych metotreksatem występowały przypadki encefalopatii/leukoencefalopatii, nie można tego wykluczyć również u pacjentów ze wskazaniami nienowotworowymi. U pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). PML może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Tabletki te zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli nagle wystąpi świszczący oddech, trudności w
oddychaniu, obrzęk powiek, twarzy lub warg, wysypka lub świąd (zwłaszcza dotyczące całego
ciała).

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z działań
niepożądanych wymienionych poniżej:

− problemy z oddychaniem (w tym ogólne uczucie choroby, suchy, drażniący kaszel,
   duszność, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej lub gorączka)
− plucie lub kaszel krwią*
− poważne łuszczenie lub powstawanie pęcherzy na skórze
− nietypowe krwawienia (w tym krwawe wymioty), siniaki lub krwawienie z nosa
− nudności, wymioty, dyskomfort w jamie brzusznej lub ciężka biegunka
− owrzodzenia jamy ustnej
− czarne lub smoliste stolce
− krew w moczu lub kale
− małe czerwone plamy na skórze
− gorączka, ból gardła, objawy grypopodobne
− żółte zabarwienie skóry (żółtaczka) lub ciemny mocz
− ból lub trudności w oddawaniu moczu
− pragnienie i (lub) częste oddawanie moczu
− drgawki (konwulsje)
− utrata przytomności
− niewyraźne lub ograniczone widzenie
− silne zmęczenie
   *Zgłaszano w przypadku metotreksatu stosowanego u pacjentów z podstawową chorobą
     reumatologiczną.

Zgłaszano również następujące działania niepożądane:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
− utrata apetytu, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność, zapalenie i owrzodzenie jamy
   ustnej i gardła
− badanie krwi wykazujące podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
− zakażenia
− zmniejszenie wytwarzania krwinek ze zmniejszeniem liczby białych i (lub) czerwonych
   krwinek i (lub) płytek krwi (leukocytopenia, niedokrwistość, trombocytopenia)
− ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy
− zapalenie płuc z suchym kaszlem, dusznością i gorączką
− biegunka
− wysypka skórna, zaczerwienienie i świąd skóry

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
− chłoniak (guzek w obrębie szyi, pachwiny lub pach z towarzyszącym bólem pleców,
   utratą masy ciała lub nocnymi potami)
− ciężkie reakcje alergiczne
− cukrzyca
− depresja
− zawroty głowy, splątanie, drgawki
− uszkodzenie płuc
− wrzody i krwawienie z przewodu pokarmowego
− choroby wątroby, obniżona zawartość białek krwi
− pokrzywka, reakcja skórna w silnym świetle, brązowe przebarwienia skóry, wypadanie
   włosów, zwiększona liczba guzków reumatycznych, półpasiec, bolesna łuszczyca,
   powolne gojenie się ran
− ból stawów lub mięśni, osteoporoza (osłabienie kości)
− choroba nerek, stan zapalny lub owrzodzenie pęcherza (ewentualnie z obecnością krwi w
   moczu), bolesne oddawanie moczu
− zapalenie i owrzodzenia pochwy

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób):
− zaburzenie krwi charakteryzujące się pojawieniem się bardzo dużych krwinek
   czerwonych (niedokrwistość megaloblastyczna)
− wahania nastroju
− osłabienie ruchów, również ograniczone tylko do lewej lub prawej strony ciała
− ciężkie zaburzenia widzenia
− zapalenie osierdzia, nagromadzenie płynu w worku osierdziowym
− niskie ciśnienie krwi, zakrzepy
− zapalenie migdałków, zatrzymanie oddechu, astma
− zapalenie trzustki, zapalenie przewodu pokarmowego, krwawe stolce, zapalenie dziąseł,
   niestrawność
− ostre zapalenie wątroby
− przebarwienie paznokci, trądzik, czerwone lub fioletowe plamy spowodowane krwawieniem z
   naczyń krwionośnych
− nasilenie łuszczycy podczas leczenia promieniami UV
− zmiany skórne przypominające oparzenia słoneczne lub zapalenie skóry po radioterapii
− złamania kości
− niewydolność nerek, zmniejszenie lub brak wytwarzania moczu, nieprawidłowe poziomy
   elektrolitów we krwi
− upośledzone wytwarzanie plemników, zaburzenia miesiączkowania

Bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób):
− wirusowe, grzybicze lub bakteryjne zakażenia ogólnoustrojowe,
− poważne zaburzenie szpiku kostnego (niedokrwistość), obrzęk węzłów chłonnych
− zaburzenia limfoproliferacyjne (nadmierny wzrost białych krwinek)
− bezsenność
− ból, osłabienie mięśni, zmiany zmysłu smaku (metaliczny smak), zapalenie błony
   otaczającej mózg powodujące paraliż lub wymioty,
   uczucie drętwienia lub mrowienia/mniejsza niż zwykle wrażliwość na bodźce
− zaburzenia ruchu mięśni używanych do produkcji mowy, trudności w mówieniu, zaburzenia
   mowy, uczucie senności lub zmęczenia, uczucie dezorientacji, dziwne odczucia w głowie,
   obrzęk mózgu, dzwonienie w uszach
− zaczerwienienie oczu, uszkodzenie siatkówki oka
− gromadzenie się płynu w płucach, zakażenia płuc
− krwawe wymioty, ciężkie powikłania ze strony przewodu pokarmowego
− niewydolność wątroby
− zakażenia paznokci, oddzielenie płytki paznokcia od łożyska paznokcia, czyraki,
   poszerzenie drobnych naczyń krwionośnych, uszkodzenie naczyń krwionośnych skóry,
   alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych
− białko w moczu
− utrata popędu płciowego, problemy z erekcją, upławy, niepłodność, powiększenie
   piersi u mężczyzn (ginekomastia)
− gorączka

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
− patologiczna zmiana istoty białej mózgu (leukoencefalopatia)
− krwotoki
− krwawienie z płuc*
− zaczerwienienie i złuszczanie skóry
− uszkodzenie kości szczęki (wtórne do nadmiernego wzrostu białych krwinek)
− obrzęk
   *Zgłaszano w przypadku metotreksatu stosowanego u pacjentów z podstawową chorobą
     reumatologiczną.

Metotreksat może zmniejszać liczbę białych krwinek, a tym samym osłabiać obronę
immunologiczną. W przypadku zauważenia jakichkolwiek objawów zakażenia, takich jak gorączka
lub wyraźne pogorszenie ogólnego stanu zdrowia lub gorączka z miejscowymi objawami zakażenia,
takimi jak ból gardła/zapalenie gardła lub jamy ustnej lub problemy z oddawaniem moczu, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem. Zostanie wykonane badanie krwi, aby sprawdzić, czy nie
występuje zmniejszenie liczby białych krwinek (agranulocytoza). Ważne jest, aby poinformować
lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach.

Metotreksat może powodować poważne (czasami zagrażające życiu) działania niepożądane. Dlatego
lekarz przeprowadzi badania, aby sprawdzić, czy nie występują jakiekolwiek zmiany krwi (np. mała
liczba białych krwinek, mała liczba płytek krwi, chłoniaki), nerek lub wątroby.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i NLPZ lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. Pacjenci przyjmujący leki potencjalnie hepatotoksyczne podczas leczenia metotreksatem (np. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) powinni być ściśle monitorowani w kierunku nasilenia hepatotoksyczności. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania alkoholu. Regularne spożywanie alkoholu i podawanie dodatkowych leków o działaniu hepatotoksycznym zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia hepatotoksycznych działań niepożądanych metotreksatu. Podawanie dodatkowych hematotoksycznych preparatów (np. metamizol) zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkich hematotoksycznych działań niepożądanych metotreksatu. Należy wziąć pod uwagę interakcje farmakokinetyczne między metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszone stężenie metotreksatu w surowicy) i 5-fluoruracylem (wydłużony okres półtrwania 5-fluoruracylu). Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne amidopiryny, sulfonamidy, diuretyki tiazydowe, doustne leki hipoglikemizujące, doksorubicyna i p-aminobenzoesan wypierają metotreksat z wiązania z albuminami surowicy, a tym samym zwiększają jego biodostępność i toksyczność (pośrednie zwiększenie dawki). Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą również zmniejszać cewkowe wydzielanie metotreksatu, a tym samym powodować pośrednie zwiększenie dawki. Antybiotyki, takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna, mogą w indywidualnych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu i spowodować zwiększenie jego stężenia w surowicy, któremu towarzyszy toksyczność hematologiczna i żołądkowo jelitowa. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania, mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub mogą zaburzać jego krążenie jelitowo-wątrobowe, ze względu na hamowanie rozwoju fauny jelitowej i metabolizmu metotreksatu przez bakterie. W przypadku (wcześniejszego) leczenia preparatami, które mogą powodować działania niepożądane w obrębie szpiku kostnego (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zaburzeń hematopoezy. Jednoczesne stosowanie leków, które mogą powodować niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoksazol) może powodować zwiększenie toksyczności metotreksatu. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z istniejącym wcześniej niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony, jednoczesne podawanie leków zawierających kwas folinowy lub preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Połączenie metotreksatu i sulfasalazyny może nasilać działanie metotreksatu, ponieważ sulfasalazyna hamuje syntezę kwasu foliowego. Może to powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, chociaż w kilku badaniach obserwowano to jedynie u pojedynczych pacjentów. Cyklosporyna może zwiększać skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje ryzyko nadmiernej immunosupresji oraz ryzyko limfoproliferacji po jednoczesnym zastosowaniu tych leków. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Jednoczesne podawanie metotreksatu i omeprazolu powodowało opóźnienie wydalania metotreksatu przez nerki. W jednym przypadku, w którym metotreksat był skojarzony z pantoprazolem, doszło do zahamowania wydalania metabolitu 7-hydroksymetotreksatu przez nerki i wystąpiły bóle mięśni oraz dreszcze. Stosowanie prokarbazyny podczas leczenia dużymi dawkami metotreksatu zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń lub czynności nerek Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje z kofeiną, czarna herbata), ponieważ działanie metotreksatu może ulegać osłabieniu wskutek możliwej interakcji między metotreksatem i metyloksantynami na receptorach adenozyny. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Szczególnie w przypadku operacji ortopedycznych, w których ryzyko zakażenia jest wysokie, należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego metotreksatem i lekami o działaniu immunomodulującym. Cholestyramina może zwiększać pozanerkową eliminację metotreksatu poprzez zakłócanie krążenia jelitowo-wątrobowego. Należy wziąć pod uwagę możliwość opóźnienia klirensu metotreksatu podczas stosowania w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Radioterapia podczas stosowania metotreksatu może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich lub kości. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Dlatego podczas jednoczesnego leczenia metotreksatem należy monitorować stężenie teofiliny w surowicy. Skojarzone podawanie merkaptopuryny i metotreksatu może zwiększyć biodostępność merkaptopuryny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania jej metabolizmu. Ze względu na możliwy wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki szczepień i testów (procedury immunologiczne w celu oceny reakcji immunologicznej). Podczas leczenia metotreksatem należy unikać jednoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]