Methotrexat-Ebewe 1 g/10 ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 mg metotreksatu. 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 100 mg metotreksatu. Preparaty zawierają sód.

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, antagonista kwasu foliowego, inhibitor reduktazy dihydrofolianowej - enzymu katalizującego przejście dihydrofolianu w biologicznie czynny kwas tetrahydrofoliowy. Wynikiem inhibicji enzymu jest zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych prowadzące do śmierci komórek, zwłaszcza szybko rosnących (komórki nowotworowe, szpiku, płodowe, błony śluzowej jamy ustnej, jelita, pęcherza moczowego). Jeśli istnieją różnice w dynamice wzrostu komórki nowotworowej i komórek prawidłowych leczenie metotreksatem może prowadzić do zniszczenia komórek nowotworowych bez nieodwracalnego uszkodzenia komórek prawidłowych. W łuszczycy działanie leku opiera się na większej niż u osób zdrowych szybkości wzrostu nabłonka skóry. Po podaniu parenteralnym lek wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenie po podaniu domięśniowym osiągane jest po 30 - 60 minutach. W surowicy metotreksat związany jest z białkami w 50%. Lek podany parenteralnie nie przenika w ilościach terapeutycznych przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym. Lek kumuluje się w płynach wysiękowych w opłucnej i otrzewnej, co powoduje opóźnioną eliminacje leku z organizmu. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi od 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub otrzymujących niskodawkową terapię przeciwnowotworową (mniej niż 30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 8 do 15 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, a proces ten jest zależny od dawkowania i drogi podania. Po podaniu dożylnym 80% do 90% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym. Zachodzi także ograniczone wydalanie z żółcią, sięgające nie więcej niż 10% podanej dawki.

Nowotwory złośliwe: ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) włącznie z białaczką oponową, nieziarniczy chłoniak złośliwy, rak piersi, rak jądra, rak jajnika, nowotwory głowy i szyi, drobnokomórkowy raka płuca, nabłoniak kosmówkowy złośliwy, mięsaki kości. Oporna na leczenie łuszczyca.

Nadwrażliwość na metotreksat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby. Uszkodzenie wątroby (spowodowane nadużywaniem alkoholu lub inne przewlekłe choroby wątroby). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr <30 ml/min) dla małych dawek metotreksatu (<100 mg/m² pc.). Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CCr <60 ml/min) dla średnich i dużych dawek metotreksatu (>100 mg/m² pc.). Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Ciężkie i (lub) czynne ostre zakażenia. Zaburzenia czynności układu odpornościowego. Nadużywanie alkoholu. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy. Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych). Okres karmienia piersią.

Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży we wskazaniach nieonkologicznych. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 mies. po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania USG w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w I trymestrze ciąży. Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, OUN lub kończyn), wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu. Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (<30 mg/tydz.), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Jeżeli jednak stosowanie metotreksatu jest w okresie ciąży jest bezwzględnie konieczne lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia, konieczne jest poinformowanie pacjentki o możliwym ryzyku dla płodu. Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie I trymestru. Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego stosowanie leku w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. W trakcie leczenia preparatem oraz przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży. Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Nie wiadomo, czy lek występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 mies. od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania leku i przez 3 mies. po jego zakończeniu. Lek wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność; powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne.

Zależnie od rozpoznania klinicznego i schematu chemioterapii lek może być podawany domięśniowo, dożylnie (bolus lub wlew), dokanałowo i dotętniczo. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Dawkowanie oparte jest na masie ciała lub powierzchni ciała pacjenta, z wyjątkiem podania dokanałowego, gdzie maksymalna zalecana dawka wynosi 15 mg, a zalecane maksymalne stężenie 5 mg/ml. Duże dawki (większe niż 100 mg) podawane są zwykle we wlewie dożylnym przez okres nie dłuższy niż 24 h. Część dawki można podać jako wstępne szybkie wstrzyknięcie. Schematy dawkowania w zależności od zastosowania klinicznego mogą być bardzo zróżnicowane, szczególnie w przypadku dawek większych niż 150 mg/m² pc. Stosując takie dawki, należy podać pacjentowi folinian wapnia w celu ochrony przed toksycznym działaniem metotreksatu na komórki prawidłowe. Schematy dawkowania ochronnego folinianu wapnia zależą od podanej dawki metotreksatu. Zwykle stosuje się do 150 mg w dawkach podzielonych, w ciągu 12-24 h, we wstrzyknięciu domięśniowym, w dożylnym wstrzyknięciu, albo we wlewie dożylnym lub doustnie i następnie 12-25 mg domięśniowo, dożylnie lub 15 mg doustnie, co 6 h przez następne 48 h. Leczenie osłonowe rozpoczyna się z opóźnieniem 8 do 24 h od rozpoczęcia wlewu z metotreksatem. Jeśli zastosowano mniejsze dawki metotreksatu (mniej niż 100 mg), wystarczy podać doustnie 15 mg folinianu wapnia co 6 h przez 48 do 72 h. Podane niżej schematy dawkowania metotreksatu należy traktować jedynie jako przykłady. Białaczka: 3,3 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi raz na dobę przez 4–6 tyg.; 2,5 mg/kg mc. co 2. tydz.; 30 mg/m² pc./tydz. w leczeniu podtrzymującym; schemat z zastosowaniem dużych dawek między 1 i 12 g/m² pc. (dożylnie 1-6 h), powtarzany co 1-3 tyg.; 20 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi raz w tyg. Rak piersi: 40 mg/m² pc. dożylnie w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi w 1. dniu lub w 1. i 3. lub w 1. i 8. lub 3 razy w roku. Nabłoniak kosmówkowy złośliwy: 15-30 mg w ciągu doby przez 5 dni z przerwami w leczeniu wynoszącymi jeden tydzień lub więcej. Łuszczyca. W leczeniu chorób skóry metotreksat wolno stosować tylko raz w tygodniu. Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień oraz określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Zalecana początkowa dawka w łuszczycy wynosi 7,5 mg raz w tyg. Niezgodne z tym zaleceniem dawkowanie może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem. Efekt terapeutyczny osiągany jest zwykle w ciągu 4-6 tyg. lub dłużej, a stan pacjenta poprawia się w ciągu następnych 8-10 tyg. lub dłużej. Jeśli po 6 tyg. nie zostanie uzyskany efekt terapeutyczny, a jednocześnie nie obserwuje się działania toksycznego, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg/tydzień. Zwykle optymalna dawka tygodniowa wynosi 10-25 mg. W celu wykrycia jakichkolwiek objawów idiosynkrazji, tydzień przed rozpoczęciem leczenia można podać jedną dawkę, tzw. początkową dawkę testową. Należy kontrolować czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem, a następnie co 2-4 mies. w trakcie terapii. Większe dawki wymagają uważnego długotrwałego monitorowania możliwych działań toksycznych na wątrobę, szpik kostny i płuca. W trakcie terapii metotreksatem jednocześnie należy podawać kwas foliowy (1-2 mg na dobę) lub folinowy (2,5-5 mg raz na tydzień, 8-12 h po podaniu metotreksatu), aby zmniejszyć ryzyko długotrwałych działań toksycznych metotreksatu. Paracetamol lub kwas acetylosalicylowy można stosować z metotreksatem wyłącznie z zachowaniem ostrożności, gdyż stosowane jednocześnie często powodują zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia te rzadziej występują podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Sposób podania. Roztwór metotreksatu do iniekcji można rozcieńczyć w odpowiednim rozcieńczalniku pozbawionym środków konserwujących, takim jak roztwór glukozy (5%) lub roztwór chlorku sodu (0,9%).

Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu) podczas leczenia metotreksatem, należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Pacjentów należy poinformować o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem i związanym z nim ryzykiem (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego). Podczas leczenia metotreksatem należy oznaczać jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Metoreksat może powodować zaburzenia krwi i układu chłonnego. Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Ze względu na działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy również unikać spożywania alkoholu. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, gdyż podczas leczenia metotreksatem notowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń leku w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację leku. W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i NLPZ. Zaburzenia prowadzące do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilić w ten sposób jego działanie toksyczne. W takim wypadku należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów. W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi. Podczas leczenia preparatem nie należy jednocześnie wykonywać szczepień żywymi szczepionkami. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Powikłania płucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak kaszel (również suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego. Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień. Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). U niektórych pacjentów stosujących metotreksat zaobserwowano nadwrażliwość na światło objawiającą się nasiloną reakcją związaną z oparzeniem słonecznym. Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane z medycznego punktu widzenia. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić siebie przed intensywnym światłem słonecznym. Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu; może również wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z zakażeniami. Jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznanym lub potwierdzonym laboratoryjnie zespołem niedoboru odporności. Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie. Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzących do zgonu. U pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). PML może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu. Szczególne informacje dotyczące leczenia nowotworów. W leczeniu choroby nowotworowej podawanie metotreksatu należy kontynuować tylko wtedy, gdy możliwa korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego. U pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną metotreksat może wywoływać ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony na skutek rozpadu komórek białaczkowych). Należy pamiętać, że stosowanie leków o działaniu mielotoksycznym, a także napromienianie obejmujące szpik kostny, może spowodować zmniejszenie rezerwy szpikowej. Skutkiem tego możliwe jest zwiększenie wrażliwości szpiku na działanie metotreksatu i nasilone hamowanie czynności układu krwiotwórczego. W razie konieczności podczas długotrwałego leczenia metotreksatem należy wykonywać badanie szpiku. U pacjentów poddawanych wcześniej napromienianiu czaszki opisywano rozwój leukoencefalopatii po podawaniu metotreksatu drogą dożylną. Przewlekła leukoencefalopatia występowała również u pacjentów bez wcześniejszego napromieniania czaszki, którzy otrzymywali wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia. Wykazano, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe leczenie metotreksatem zwiększa częstość leukoencefalopatii. Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu (uszkodzenie OUN, podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia). Obserwowano przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych o różnym nasileniu, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar, u pacjentów (głównie młodzieży i młodych dorosłych) otrzymujących dokanałowo metotreksat w skojarzeniu z cytarabiną podawaną dożylnie. Podczas leczenia metotreksatem w dużych dawkach obserwowano objawy przemijającego ostrego zespołu neurologicznego, który może objawiać się zaburzeniami zachowania, miejscowymi objawami czuciowo-ruchowymi (włącznie z przemijającą utratą wzroku) i nieprawidłowymi odruchami. Dokładna przyczyna takich zaburzeń nie jest znana. Nie dowiedziono dotąd korzyści ze stosowania schematów terapeutycznych zawierających duże dawki metotreksatu w leczeniu chorób nowotworowych spoza zatwierdzonych wskazań. U pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami metotreksat może powodować zespół rozpadu guza. Powikłaniu temu można zapobiec lub je złagodzić przez wdrożenie odpowiedniego, podtrzymującego postępowania farmakologicznego. Radioterapia stosowana w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać następujące badania: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi, aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa), stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy, badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny), serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C), badanie w celu wykluczenia gruźlicy (jeśli to wskazane klinicznie), zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej. Wskazane może być badanie czynności płuc, jeśli u pacjenta podejrzewa się chorobę płuc lub jeśli dostępne są odpowiednie odniesieniowe wyniki pierwszego badania. Konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy, zależnie do stosowanej dawki lub schematu leczenia, zwłaszcza w trakcie i po zakończeniu terapii metotreksatem w dużej dawce. Można w ten sposób znacząco zmniejszyć działanie toksyczne i śmiertelność związaną z leczeniem metotreksatem. Szczególnie uważnie należy kontrolować stan pacjentów po wcześniejszej terapii cisplatyną, z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, odwodnionych, ze zmniejszonym pH moczu lub z zaburzeniami czynności nerek, gdyż istnieje u nich ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub stężenie to zmniejsza się z opóźnieniem. Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 h od rozpoczęcia leczenia metotreksatem, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne. Po terapii metotreksatem (w dawce od 100 mg/m² pc.) należy przeprowadzić ochronne (ratunkowe) leczenie folinianem wapnia. Zależnie od podawanej dawki metotreksatu i czasu trwania infuzji, konieczne mogą być różne dawki folinianu wapnia w celu zapobiegania ciężkim toksycznym działaniom niepożądanym po zastosowaniu metotreksatu. Ratunkowe podawanie folinianu wapnia należy rozpocząć w ciągu 42 do 48 godzin po podaniu metotreksatu. Stężenie metotreksatu w surowicy należy skontrolować co najmniej po 24, 48 i 72 h i, w razie konieczności, kontynuować oznaczenia w celu ustalenia, jak długo trzeba podawać folinian wapnia. Podczas leczenia należy stale (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tygodniu) kontrolować morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi i leukocytów. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z zastosowaniem dużej dawki metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być powyżej minimalnych wartości określonych w odpowiednim schemacie leczenia (leukocytów od 1000 do 1500/μl, zaś płytek krwi od 50 000 do 100 000/ μl). Nadir liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występuje na ogół od 5 do 13 dni po dożylnym podaniu metotreksatu (powrót do wartości prawidłowych następuje po 14-28 dniach). Leukopenia i neutropenia mogą sporadycznie mieć dwie fazy: pierwszą w dniach od 4. do 7. oraz drugą po 12-21 dniach. Należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu. U 13-20% pacjentów leczonych metotreksatem stwierdza się przemijające, 2-3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferaz, które zazwyczaj nie jest podstawą do zmiany schematu leczenia. Jednak utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może być objawem ciężkiego toksycznego działania na wątrobę. Jeśli zwiększona aktywność enzymów wątrobowych utrzymuje się, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. U pacjentów z długotrwałymi zaburzeniami czynności wątroby metotreksat należy odstawić. Ocena aktywności enzymów nie pozwala na wiarygodne prognozowanie morfologicznych zmian w wątrobie, tzn. nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz może rozwinąć się zwłóknienie lub (rzadziej) marskość wątroby, wykrywane w badaniu histologicznym. W celu wczesnego wykrycia możliwych zaburzeń wydalania metotreksatu, zaleca się skontrolowanie stężenia kreatyniny, mocznika i elektrolitów w 2. i 3. dniu stosowania leku, zwłaszcza w dużej dawce. W razie stwierdzenia zaburzeń czynności nerek (tj. znaczące działania niepożądane po poprzednim leczeniu metotreksatem lub zatrzymanie moczu), należy oznaczyć klirens kreatyniny. Zastosowanie dużych dawek (>100 mg/m² pc.) jest możliwe tylko przy prawidłowej wartości klirensu kreatyniny (CCr >80 mg/ml). Jeśli wartość CCr jest zmniejszona, dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Nie należy stosować średnich i dużych dawek metotreksatu, jeśli klirens jest <60 ml/min. Nie należy rozpoczynać leczenia metotreksatem przy pH moczu <7,0. Przez co najmniej 24 h od rozpoczęcia stosowania metotreksatu należy badać alkaliczność moczu poprzez powtarzane pomiary pH (wartości ≥6,8). Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest >2 mg/dl i CCr <30 ml/min, leczenia metotreksatem nie należy rozpoczynać. Zaburzenia czynności nerek lub graniczna czynność nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) wymagają częstszego badania, zwłaszcza wtedy, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne leki, które mogą zaburzać jego wydalanie, powodować uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. Podczas infuzji metotreksatu należy kontrolować wydalanie i pH moczu. Jeśli metotreksat stosowany jest w dużej dawce, bezwzględnie konieczne jest dożylne podawanie wystarczającej ilości płynów oraz zapewnienie pH moczu ≥7 (alkalizacja moczu) w celu zmniejszenia toksycznego działania na nerki i zapobieganiu rozwojowi niewydolności nerek. Należy codziennie badać jamę ustną i gardło w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów poddawanych uprzednio intensywnym naświetlaniom, w gorszym stanie ogólnym, a także w młodym lub podeszłym wieku. Częstsze kontrole mogą być konieczne: na początku leczenia, po zmianie dawki metotreksatu, w sytuacjach zwiększonego ryzyka podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (tj. odwodnienie, zaburzenia czynności nerek, podawanie dodatkowych leków lub zwiększenie dawki innych leków jednocześnie stosowanych, np. NLPZ). Leczenie metotreksatem dzieci wymaga szczególnej ostrożności i powinno przebiegać według schematów opracowanych dla tej grupy pacjentów. U dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfatyczną dożylne stosowanie metotreksatu w średniej dawce (1 g/m² pc.) może mieć ciężkie działanie neurotoksyczne (powodować uszkodzenie układu nerwowego), objawiające się zazwyczaj uogólnionymi lub częściowymi napadami drgawkowymi. U pacjentów z takimi objawami w badaniach z zastosowaniem obrazowania obserwowano leukoencefalopatię i (lub) zwapnienia w małych naczyniach. Stosowanie metotreksatu u osób w podeszłym wieku również wymaga ostrożności. Należy często badać, czy nie występują u nich wczesne objawy toksyczności. Nie oceniono w pełni farmakologii klinicznej metotreksatu u osób w podeszłym wieku. Dawkę metotreksatu należy dostosować do osłabionej na skutek wieku pacjenta czynności wątroby i nerek. Dla pacjentów w starszym wieku (od 55 r.ż.) opracowano częściowo zmodyfikowane schematy leczenia, np. ostrej białaczki limfoblastycznej. Szczególne informacje dotyczące leczenia łuszczycy. Metotreksat powinien być podawany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarzy z wiedzą i doświadczeniem obejmującym stosowanie leków cytotoksycznych z grupy antymetabolitów. Należy wyraźnie poinformować pacjentów/opiekunów, że preparat podaje się jeden raz w tygodniu (zaleca się ustalenie konkretnego dnia w tygodniu), a nie codziennie. Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (z ryzykiem zgonu) metotreksat należy stosować tylko w przypadku łuszczycy o ciężkim, przewlekłym i powodującym inwalidztwo przebiegu, niereagującej odpowiednio na inne metody leczenia. Przewlekła hepatotoksyczność występowała zazwyczaj po długotrwałym leczeniu (na ogół po co najmniej 2 latach) i po podaniu całkowitej dawki skumulowanej >1,5 g. W badaniach z udziałem pacjentów z łuszczycą wykazano, że działanie toksyczne na wątrobę wiąże się z całkowitą dawką skumulowaną i nasila je nadużywanie alkoholu, otyłość, cukrzyca i zaawansowany wiek. W bioptatach wątroby pobranych po długotrwałym stosowaniu metotreksatu stwierdzano zmiany histologiczne, opisywano również zwłóknienie i marskość. W obecności czynników ryzyka (tj. zaburzenia czynności nerek, nawet graniczne) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ ze względu na możliwość nasilenia działania toksycznego. Ostrożnie stosować u pacjentów w podeszłym wieku. Dawkę metotreksatu należy dostosować ze względu na starszy wiek i zmniejszoną czynność wątroby i nerek. Leczenie metotreksatem dzieci i młodzieży powinien rozpoczynać i kontrolować specjalista z odpowiednim doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób objętych wskazaniami do stosowania. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać te same badania co w przypadku leczenia nowotworów. Podczas leczenia należy wykonywać (co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta mniej-więcej co miesiąc; częstsze badania kontrolne mogą być konieczne podczas zmiany dawki lub w razie stwierdzenia zwiększonego stężenia metotreksatu). 1 Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. 2. Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek. 3. Badania czynności wątroby. Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. U 13-20% pacjentów opisywano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu 2 lub 3-krotnie przekraczającego GGN. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie oraz (rzadziej) marskość wątroby, mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące u pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymującą się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszą styczność z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia nie należy podawać innych hepatotoksycznych preparatów, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne preparaty należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. 4.Kontrolowanie czynności nerek. W czasie leczenia należy kontrolować czynność nerek (w razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu lub przestać stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl i CCr <20 ml/min). W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne leki, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub mogą działać szkodliwie na układ krwiotwórczy. 5. Należy zebrać wywiad w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc, a w razie podejrzenia choroby płuc (np. śródmiąższowego zapalenia płuc) zlecić badanie ich czynności. Stosowanie cytostatyków u osób poddawanych szczepieniu żywymi szczepionkami wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zakażenia. Dlatego u pacjentów leczonych metotreksatem należy unikać stosowania żywych szczepionek. Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonych metotreksatem pacjentów szczepionych przeciwko ospie. Cytostatyki mogą osłabiać powstawanie przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie. Preparat przed podaniem dokanałowym należy rozcieńczyć. Zalecane maksymalne stężenie wynosi 5 mg/ml. Koncentrat. 1 ml koncentratu zawiera około 11,15 mg (0,48 mmol) sodu. Fiolka 5 ml zawiera 55,75 mg sodu, co odpowiada 2,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Fiolka 10 ml zawiera 111,5 mg sodu, co odpowiada 5,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Fiolka 50 ml zawiera 557,5 mg sodu w fiolce, co odpowiada 27,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Roztwór do wstrzykiwań. Fiolka 1 ml zawiera około 3,74 mg sodu, co odpowiada 0,19 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Fiolka 5 ml zawiera około 18,7 mg sodu, co odpowiada 0,95% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Preparat może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu roztworu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z ChPL stosowanego rozcieńczalnika.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może mieć działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi nagle świszczący oddech,
trudności w oddychaniu, obrzęk powiek, twarzy lub warg, wysypka lub świąd (zwłaszcza
obejmujące całe ciało).

Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią wymienione niżej działania
niepożądane:
- dolegliwości płucne (objawem może być ogólne złe samopoczucie, suchy, drażniący kaszel,
  skrócenie oddechu, duszność podczas spoczynku, ból w klatce piersiowej lub gorączka);
- silne łuszczenie się skóry lub powstawanie pęcherzy na skórze;
- niewyjaśnione krwawienie (w tym krwawe wymioty) lub powstawanie siniaków;
- ciężka biegunka;
- owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej;
- czarne lub smoliste stolce;
- krew w moczu lub w kale;
- drobne czerwone plamki na skórze;
- gorączka;
- zażółcenie skóry (żółtaczka);
- ból lub trudności w oddawaniu moczu;
- uczucie pragnienia i (lub) częste oddawanie moczu;
- napady padaczkowe (drgawki);
- utrata przytomności;
- nieostre widzenie lub zaburzenia widzenia;
- krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z krwią (zgłaszane podczas stosowania metotreksatu
  u pacjentów z zasadniczą chorobą reumatyczną).

Inne możliwe działania niepożądane

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób):
- zmniejszona odporność na zakażenia
- zapalenie gardła
- zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), zmniejszenie liczby krwinek białych
  (leukopenia)
- ból głowy, zawroty głowy
- kaszel
- utrata apetytu
- biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty
- wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT), fosfatazy zasadowej
- zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
- zmniejszenie klirensu kreatyniny
- łysienie
- zmęczenie, złe samopoczucie

Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób):
- półpasiec
- niedokrwistość, (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi
  (pancytopenia), całkowity lub prawie całkowity brak granulocytów (agranulocytoza)
- zahamowanie czynności szpiku kostnego
- senność
- uczucie drętwienia lub mrowienia lub odczuwanie słabszej niż zwykle reakcji na bodźce
- zapalenie spojówek
- powikłania płucne na skutek śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych
  (mogą prowadzić do zgonu), ostry obrzęk płuc
- wysypka, rumień, świąd, owrzodzenie skóry
- wrażliwość na światło

Niezbyt często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób):
- zakażenia oportunistyczne (zagrażające życiu)
- chłoniak złośliwy
- reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego
- zahamowanie czynności układu odpornościowego
- cukrzyca
- depresja
- niedowład połowiczy
- splątanie
- napady drgawek
- encefalopatia/leukoencefalopatia
- zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych
- zwłóknienie płuc, wysięk płucny
- owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit
- krwotok
- zapalenie trzustki
- toksyczne działanie na wątrobę
- stłuszczenie wątroby
- przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby
- zmniejszenie stężenia albumin w surowicy
- wykwity na skórze, opryszczkopodobne wykwity na skórze
- zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)
- pokrzywka
- zwiększona pigmentacja skóry
- guzki pometotreksatowe
- zaburzenia gojenia się ran
- bolesność zmian łuszczycowych
- bóle stawów, bóle mięśni
- osteoporoza
- nefropatia, niewydolność nerek
- zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego
- krwiomocz
- zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz
- wady wrodzone u płodu
- zapalenie i owrzodzenie pochwy
- gorączka

Rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
- posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem)
- niedokrwistość megaloblastyczna
- zmiany nastroju, przemijające zaburzenia postrzegania
- niedowład
- zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja
- mielopatia (po podaniu dolędźwiowym)
- zaburzenia widzenia (również ciężkie)
- ciężka zakrzepica naczyń siatkówki
- niedociśnienie tętnicze
- zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie
  żył, zakrzepica żył głębokich)
- zapalenie gardła
- zatrzymanie oddechu
- zatorowość płucna
- zapalenie jelit
- zapalenie dziąseł
- smoliste stolce
- ostre zapalenie wątroby
- trądzik
- wybroczyny
- rumień wielopostaciowy
- rumieniowe wysypki skórne
- nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej
- złamania kości z przeciążenia
- zwiększone stężenie kwasu moczowego mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia

Bardzo rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób):
- zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej
- kryptokokoza, histoplazmoza, nokardioza
- zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in. zapalenie płuc)
- rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej
- zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii
- zespół rozpadu guza (u pacjentów leczonych z powodu choroby nowotworowej)
- niedokrwistość aplastyczna
- eozynofilia, neutropenia
- limfadenopatia
- zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja krwinek białych)
- hipogammaglobulinemia
- miastenia
- ból w kończynach
- zaburzenia smaku (metaliczny posmak)
- ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym
- objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bez zakażenia (porażenie, wymioty)
- zaburzenia nerwów czaszkowych
- obrzęk okołooczodołowy
- zapalenie brzegów powiek
- łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego
- światłowstręt
- przemijająca ślepota, utrata wzroku
- zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy
- przewlekła obturacyjna choroba płuc
- reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami widocznymi
  w badaniach czynności płuc
- krwawe wymioty
- ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby
- czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica
- krwiomocz, białkomocz
- śmierć płodu
- zaburzenia wytwarzania plemników, zaburzenia wytwarzania komórek jajowych
- niepłodność
- zaburzenia cyklu miesiączkowego
- utrata libido
- impotencja
- upławy
- ginekomastia
- dreszcze

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- zapalenie płuc
- uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B
- zaostrzenie wirusowego zapalenia wątroby typu C
- neurotoksyczność
- zlepne zapalenie pajęczynówki
- porażenie poprzeczne
- stupor
- ataksja
- otępienie
- zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego
- ból w klatce piersiowej
- niedotlenienie
- krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zasadniczą
  chorobą reumatyczną)
- niezakaźne zapalenie otrzewnej
- perforacja jelita
- zapalenie języka
- ostre rozdęcie okrężnicy
- polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)
- zapalenie skóry
- zaczerwienienie i łuszczenie się skóry
- nasilenie zmian łuszczycowych po jednoczesnej ekspozycji na promieniowanie UV
- owrzodzenie skóry (u pacjentów z łuszczycą)
- opuchlizna
- martwica kości
- martwica kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych)
- rak skóry (u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy)
- retinopatia
- zaburzenia układu moczowo-płciowego
- niszczenie tkanki w miejscu wstrzyknięcia

Jeśli u pacjenta wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, należy natychmiast
zgłosić to lekarzowi, gdyż konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji
przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.

Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry
spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia).

Po podaniu domięśniowym mogą wystąpić działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia (odczucie
pieczenia) lub uszkodzenie (powstawanie ropnia jałowego, uszkodzenie tkanki tłuszczowej).

Działania niepożądane związane szczególnie z podaniem dokanałowym
Ciężkie: chemicznie wywołane zapalenie pajęczynówki, objawiające się bólem głowy, pleców,
ramion, sztywnością karku i gorączką.
Podostre: obejmować mogą niedowład (zwykle przemijający), porażenie dolnych kończyn, porażenie
nerwów, zaburzenia móżdżkowe.
Przewlekłe: leukodystrofia manifestująca się podrażnieniem, splątaniem, bezładem, spastycznością
i czasami drgawkami, otępieniem, sennością, śpiączką, oraz rzadko śmiercią. Dowiedziono, że
równoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe stosowanie metotreksatu zwiększa częstość
leukodystrofii.
Opisano też inne dodatkowe reakcje o udowodnionym lub prawdopodobnym związku ze stosowaniem
metotreksatu, jak osteoporozę, nieprawidłową morfologię krwinek czerwonych (zwykle
„megaloblastyczna”), cukrzycę, inne zmiany metaboliczne i nagłą śmierć.

Działanie rakotwórcze, mutagenne i zaburzenia płodności
Wykazano, że metotreksat uszkadza chromosomy w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach
szpiku kostnego człowieka, a działanie to było przemijające i odwracalne. U pacjentów leczonych
metotreksatem powyższe właściwości mogą powodować zwiększenie ryzyka rozwoju nowotworu
(zwykle chłoniak, zazwyczaj odwracalny), jednak nie ma wystarczających dowodów na
sformułowanie ostatecznych wniosków. Stwierdzono, że metotreksat w czasie leczenia i przez krótki
okres po zaprzestaniu podawania leku u ludzi powoduje zaburzenia płodności, oligospermię,
zaburzenia miesiączkowania oraz brak miesiączki.
Ponadto, metotreksat wywiera szkodliwe działanie na zarodek, prowadzi do poronień i występowania
wad u płodów. Dlatego pacjenta w wieku rozrodczym należy poinformować o możliwym szkodliwym
wpływie na rozród.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Zastosowanie podtlenku azotu (gazu rozweselającego) wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta. Jednoczesne podawanie leków, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może zwiększyć toksyczność metotreksatu. Z drugiej strony jednoczesne stosowanie leków, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Duże dawki folinianu wapnia mogą wpłynąć na skuteczność metotreksatu podawanego dokanałowo. Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie leków o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, retinoidy [np. etretynat], sulfasalazyna) może zwiększyć ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone z leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu - jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. Leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD) oraz NLPZ nie należy podawać przed lub w trakcie stosowania dużych dawek metotreksatu. W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że NLPZ, w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Metotreksat w małych dawkach można stosować razem z NLPZ, ale wyłącznie z zachowaniem ostrożności. U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i DMARD (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii. Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. U pacjentów z ostrą białaczką limfocytową obserwowano zmniejszenie stężenia fenytoiny w osoczu podczas indukcji leczenia obejmującego (oprócz prednizonu) winkrystynę, 6-merkaptopurynę i dużą dawkę metotreksatu z folinianem wapnia. Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu może spowodować pancytopenię. Podawanie prokarbazyny w trakcie terapii z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie lub zahamowanie nerkowej eliminacji metotreksatu. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej i dużych dawek metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Radioterapia w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Jednoczesne stosowanie dożylnie podawanej cytarabiny może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych. Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny - należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny w osoczu. Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotrekastu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol. Przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Następujące leki mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne. Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem. Jednoczesne stosowanie dużych dawek metotreksatu i chemioterapeutyków o potencjalnym działaniu toksycznym na nerki (tj. cisplatyna) może nasilić działanie nefrotoksyczne. Należy pamiętać, że wcześniejsze podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (tj. pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, cytostatyki) może być przyczyną znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego podczas leczenia metotreksatem. Stosowanie dodatkowo leków o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy zwiększa prawdopodobieństwo ciężkich działań hematotoksycznych metotreksatu. Jednoczesne podawanie metamizolu i metotreksatu może nasilać hematotoksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zatem unikać jednoczesnego podawania tych leków. Podczas jednoczesnego stosowania triamterenu opisywano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek. Jednoczesne stosowanie lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba preparaty należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Alkaloidy Vinca mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenia metotreksatu i poliglutaminianów metotreksatu. Amiodaron powodował wrzodziejące uszkodzenie skóry u pacjentów otrzymujących metotreksat w leczeniu łuszczycy. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. U niektórych pacjentów z łuszczycą notowano raka skóry podczas stosowania metotreksatu i PUVA. Łączenie metotreksatu z chlorowodorkiem chloropromazyny, droperydolem, idarubicyną, chlorowodorkiem metoklopramidu, roztworem heparyny, solą sodową fosforanu prednizolonu i chlorowodorkiem prometazyny powoduje wytrącanie się osadu lub zmętnienie roztworu.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl