Modigraf 1 mg granulat do sporz. zaw. doustnej

1 saszetka zawiera 0,2 mg lub 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Preparat zawiera laktozę.

Lek immunosupresyjny z grupy makrolidów, inhibitor kalcyneuryny. Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów limfokin. W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2. Po podaniu w postaci granulatu, takrolimus szybko wchłania z przewodu pokarmowego, osiągając C_max w czasie 2-2,5 h. Średnia dostępność biologiczna takrolimusu w postaci kapsułek wynosi 20% do 25% i jest o około 20% większa w przypadku granulatu. Obecność pokarmu zmniejsza stopień i szybkość wchłaniania leku, szczególnie po spożyciu posiłku z dużą zawartością tłuszczu. W przypadku posiłku z dużą zawartością węglowodanów wpływ pokarmu na wchłanianie preparatu jest mniejszy. Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym w pełnej krwi, co pozwala ocenić ogólnoustrojową ekspozycję na lek. W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami. W osoczu w znacznym stopniu (>98,8%) wiąże się z białkami osocza. Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie, głównie z udziałem CYP3A4. Jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. T_0,5 takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych osób średni T_0,5 w pełnej krwi wynosi około 43 h. U dorosłych z przeszczepioną wątrobą wynosi 11,7 h w porównaniu do 15,6 h u dorosłych pacjentów z przeszczepioną nerką. U dzieci po przeszczepieniach T_0,5 leku wynosi około 12 h. Zwiększony klirens przyczynia się do krótszego okresu półtrwania u biorców przeszczepów. Lek jest wydalany prawie całkowicie w postaci metabolitów, głównie z kałem, tylko w 2% z moczem.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych i dzieci, będących biorcami alogenicznych przeszczepów nerki, wątroby lub serca. Leczenie w przypadkach odrzucenia przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi preparatami immunosupresyjnymi u dorosłych i dzieci.

Nadwrażliwość na takrolimus lub na pozostałe składniki preparatu. Nadwrażliwość na inne makrolidy.

W związku z koniecznością podjęcia leczenia, można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia działań niepożądanych leku (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (<37 tyg.), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka, która z czasem ustępuje samoistnie. Takrolimus jest wydzielany do mleka kobiecego - kobiety przyjmujące preparat nie powinny karmić piersią. W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ na płodność samców, spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników.

Leczenie preparatem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ze względu na ryzyko odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus, pacjent powinien otrzymywać jeden preparat z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana preparatu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa. Podczas zamiany na jakikolwiek inny preparat zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym preparat podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawkowanie preparatu należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi. Zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, by upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego.
Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki. Dorośli: leczenie należy rozpocząć od dawki 0,2-0,3 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Jeśli kliniczny stan pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć podawanie dożylne w dawce 0,05-0,1 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 h. Dzieci: leczenie należy rozpocząć od dawki 0,3 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli kliniczny stan pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć podawanie dożylne w dawce początkowej 0,075-0,1 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 h. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci: zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu, w niektórych przypadkach można odstawić jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych i stosować terapię dwulekową opartą na takrolimusie. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby. Dorośli: leczenie należy rozpocząć od dawki 0,1-0,2 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć około 12 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli kliniczny stan pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć podawanie dożylne w dawce 0,01-0,05 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 h. Dzieci: leczenie należy rozpocząć od dawki 0,3 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli kliniczny stan pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć podawanie dożylne w dawce początkowej 0,05 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 h. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci: zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu, w niektórych przypadkach można odstawić jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych i stosować monoterapię opartą na takrolimusie. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu serca. Dorośli: takrolimus można stosować jednocześnie z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie leczenia takrolimusem) lub, alternatywnie, u stabilnych klinicznie pacjentów bez indukcji przeciwciałami. Po indukcji przeciwciałami, doustne leczenie preparatem należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 5 dni od zakończenia zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli kliniczny stan pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć podawanie dożylne w dawce 0,01-0,02 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 h. Opublikowano także inny schemat dawkowania, który polega na podawaniu takrolimusu doustnie w ciągu 12 h od zabiegu przeszczepienia - schemat ten stosowano jedynie u pacjentów, u których nie stwierdzano niewydolności narządów (np. niewydolności nerek); w tych przypadkach leczenie rozpoczynano od dawki początkowej takrolimusu wynoszącej 2-4 mg/dobę, podając jednocześnie mykofenolan mofetylu i kortykosteroidy lub syrolimus i kortykosteroidy. Dzieci: takrolimus stosowano z indukcją przeciwciałami lub bez. U pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od dożylnego podawania leku, zalecana dawka początkowa wynosi 0,03-0,05 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w ciągłym wlewie przez 24 h, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, wynoszącego 15-25 ng/ml. Należy zmienić drogę podania na podanie doustne, gdy tylko jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia. Pierwsza dawka stosowana w leczeniu doustnym powinna wynosić 0,3 mg/kg mc./dobę, a podawanie należy rozpocząć 8-12 h po zaprzestaniu wlewu dożylnego. Po indukcji przeciwciałami, gdy podawanie takrolimusu rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka początkowa wynosi 0,1-0,3 mg/kg mc./dobę, w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci: zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Zmiana leczenia preparatem w postaci granulatu (Modigraf) na preparat w postaci kaps. (Prograf). U stabilnych pacjentów z przeszczepem alogenicznym leczonych takrolimusem w postaci granulatu, u których wymagana jest zmiana na leczenie preparatem w postaci kaps. (Prograf), przyjmowanym także 2 razy dobę, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Jeżeli nie jest to możliwe, całkowitą dobową dawkę preparatu Prograf należy zaokrąglić w górę, do najbardziej zbliżonej dawki możliwej do podania; większą część dawki podawać rano, a mniejszą wieczorem. Podobnie u pacjentów, u których zmieniono leczenie preparatem Prograf kapsułki na leczenie preparatem Modigraf granulat, całkowita dobowa dawka preparatu Modigraf powinna być taka sama jak całkowita dobowa dawka preparatu Prograf. Jeżeli zmiana leczenia przy zachowaniu takiej samej dawki nie jest możliwa, całkowitą dobową dawkę preparatu Modigraf należy zaokrąglić w dół, do najbardziej zbliżonej całkowitej dobowej dawki możliwej do podania z saszetek 0,2 mg i 1 mg. Całkowitą dobową dawkę preparatu Modigraf granulat należy podawać w 2 równych dawkach. Jeżeli przyjmowanie równych dawek nie jest możliwe, większą dawkę przyjmuje się rano, a mniejszą wieczorem. Nie wolno używać tylko części zawartości saszetki preparatu Modigraf. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczyć przed zmianą leczenia i w ciągu 1 tygodnia po zmianie terapii; należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że podobna ogólnoustrojowa ekspozycja na lek pozostała utrzymana. Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem. Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Leczenie takrolimusem można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podawanie takrolimusu. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 h po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie na stosowanie takrolimusu należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego. W epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W przypadku nasilenia działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Przeszczepienie nerek lub wątroby. Zarówno u dorosłych i dzieci w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię takrolimusem w granulacie stosowanym 2 razy na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w pierwotnej immunosupresji. Przeszczepienie serca: u dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie granulatu, leczenie należy rozpocząć od dawki 0,15 mg/ kg mc./dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych (rano i wieczorem). U dzieci po zmianie terapii na stosowanie takrolimusu leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej 0,2-0,3 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Inne przeszczepy alogeniczne: brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu takrolimusu w granulacie (Modigraf) u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita. Preparat Prograf, u pacjentów po przeszczepieniu płuc, stosowano doustnie w dawce początkowej 0,1-0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Dostosowywanie dawki w szczególnych populacjach pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki preparatu w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Pacjenci rasy czarnej mogą wymagać większych dawek leku w celu uzyskania skutecznych stężeń niż pacjenci rasy kaukaskiej. Na ogół dzieciom należy podawać dawki 1¹/₂-2 razy większe niż dawki stosowane u dorosłych w celu osiągnięcia zbliżonych stężeń we krwi. Monitorowanie stężenia leku we krwi. Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucenia i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów wraz z monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi. Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania stosuje się metody immunologiczne do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy oznaczać około 12 h po podaniu dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki. Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Najmniejsze stężenia we krwi należy oznaczać około 2 razy w tygodniu w początkowym okresie po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego; należy je również monitorować, gdy obserwuje się kliniczne objawy działania toksycznego lub ostre odrzucenie przeszczepu, w czasie zmiany leczenia preparatem Modigraf na leczenie preparatem Prograf kaps., po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu związków, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Analiza danych z badań klinicznych sugeruje, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia skuteczne takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić kliniczny stan pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie 5-20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10-20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. Następnie, w okresie leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie 5-15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerkami i sercem.
Dobową dawkę leku podaje się doustnie 2 razy na dobę, rano i wieczorem. Na ogół leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podawania leku doustnie. W razie potrzeby dawkowanie takrolimusu można rozpocząć od podawania granulatu, po zawieszeniu go w wodzie, przez sondę nosowo-żołądkową. W celu uzyskania maksymalnego wchłaniania granulat należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 h przed posiłkiem lub po upływie 2-3 h po posiłku. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie masy ciała pacjenta, wykorzystując najmniejszą możliwą ilość saszetek. Zawiesinę (maksymalnie 50 ml, w zależności od masy ciała) przygotowuje się w filiżance, używając 2 ml wody (w temp. pokojowej) na 1 mg takrolimusu. Nie należy używać naczyń z PVC. Granulat dodaje się do wody i miesza. Nie zaleca się używania innych płynów lub naczyń do opróżniania saszetek. Zawiesinę można podać po wciągnięciu jej do strzykawki lub połknąć bezpośrednio. Ma ona słodki smak dzięki zawartości laktozy. Następnie filiżanki należy raz przepłukać taką samą ilością wody, jaką użyto do przygotowania zawiesiny i wypić wodę. Zawiesinę należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie leku bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie (patrz ChPL Prograf 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w dawce wynoszącej około ¹/₅ zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu Modigraf granulat u pacjentów w stanie krytycznym, których dotychczas leczono produktami Prograf lub Advagraf. Obserwowano przypadki błędnego stosowania leków zawierających takrolimus, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę preparatu leczniczego zawierającego takrolimus w postaci o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepu lub innych działań niepożądanych, które mogły być następstwem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjenci powinni otrzymywać jeden lek zawierający takrolimus, zgodnie z właściwym dla tego produktu dobowym schematem dawkowania; zamiana produktu leczniczego lub schematu dawkowania powinna się odbywać wyłącznie pod wnikliwym nadzorem transplantologa. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, stężenie elektrolitów (szczególnie potasu), wskaźniki czynności wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu; w razie stwierdzenia klinicznie istotnych zaburzeń, należy rozważyć zmianę schematu leczenia immunosupresyjnego. Jeżeli jednocześnie z takrolimusem przyjmuje się substancje, które mogą wywoływać interakcje, zwłaszcza silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna lub ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi, aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ekspozycję na takrolimus. W czasie leczenia należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego, ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji mogących zmniejszyć zarówno stężenie takrolimusu we krwi, jak i działanie lecznicze takrolimusu. Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność stosując takrolimus u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę. Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas. Takrolimus przyjmowany w skojarzeniu z niektórymi lekami o działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne (należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje). Natychmiast po wystąpieniu budzących podejrzenie objawów podmiotowych lub przedmiotowych perforacji przewodu pokarmowego, należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia. Ze względu na to, że stężenie takrolimusu we krwi może znacząco się zmienić podczas biegunki, zaleca się dodatkowe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi podczas epizodów biegunki. U pacjentów leczonych takrolimusem rzadko obserwowano przerost komór serca lub przegrody, opisywanych jako kardiomiopatie, w większości przypadków zmiany te były odwracalne i występowały, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi były o wiele większe niż zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono wcześniej stwierdzoną chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie, zaburzenie czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Z tego względu, wszystkich pacjentów z grupy dużego ryzyka, którzy są poddawani znacznej immunosupresji, należy monitorować stosując procedury, takie jak echokardiografię lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 mies., a następnie po 9-12 mies.). W razie pojawienia się nieprawidłowości, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i powodować częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na takrolimus. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barra (EBV). Skojarzone leczenie preparatami immunosupresyjnymi, takimi jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab) podawanymi jednocześnie, zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV. U pacjentów, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV opisywano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia preparatem, należy wykonać badania serologiczne w celu wykrycia przeciwciał EBV-VCA. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia zakażenia EBV z zastosowaniem metody PCR. Dodatni wynik EBV-PCR może się utrzymywać przez wiele miesięcy i per se nie wskazuje na chorobę limfoproliferacyjną lub chłoniaka. Podobnie, jak w przypadku stosowania innych silnych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia wtórnego nowotworu. Podobnie, jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych nowotworów skóry, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (UV), przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kosmetyków z filtrami o wysokim wskaźniku, chroniącymi przed promieniowaniem UV. Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi są narażeni na większe ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Należy do nich nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często następstwem silnego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów, które lekarz musi uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku pogorszenia się czynności nerek lub objawów neurologicznych u pacjentów poddanych immunosupresji. Jeżeli u pacjentów leczonych takrolimusem wystąpią objawy wskazujące na PRES (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii), takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. metodą MR). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe, jak również natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego leczenia takrolimusem, po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA); wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak: zakażenie parwowirusem B19, choroba zasadnicza lub jednoczesne stosowanie leku wywołującego PRCA. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów rasy innej niż biała oraz u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń immunologicznych (np. ponowna transplantacja, stwierdzenie alloprzeciwciał anty-HLA) jest ograniczone. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki. Lek zawiera laktozę - pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku. Nie zaleca się stosowania preparatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i (lub) skuteczności.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Modigraf zmniejsza mechanizm obronny organizmu (układu immunologicznego), który nie będzie tak
dobrze zwalczał zakażenia. Dlatego jeżeli przyjmuje się Modigraf, można być bardziej podatnym na
zakażenia.

Mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane, w tym reakcje alergiczne i anafilaktyczne (bardzo ciężki
rodzaj reakcji alergicznej z omdleniem i trudnościami w oddychaniu, które wymagają natychmiastowej
pomocy lekarza). W czasie stosowania leku Modigraf zgłaszano łagodne i złośliwe zmiany nowotworowe.

Zgłaszano przypadki aplazji czysto czerwonokrwinkowej (znaczne zmniejszenie liczby czerwonych
krwinek), agranulocytozy (znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek) i niedokrwistości hemolitycznej
(zmniejszenie liczby czerwonych krwinek w wyniku ich nieprawidłowego rozpadu).
Dokładnie nie wiadomo, jak często występują te działania niepożądane.

Działania niepożądane występujące bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- zwiększenie stężenia cukru we krwi, cukrzyca, zwiększenie stężenia potasu we krwi
- bezsenność
- drżenie mięśniowe, ból głowy
- zwiększone ciśnienie tętnicze krwi
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
- biegunka, nudności
- zaburzenia czynności nerek

Działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zmniejszenie liczby komórek krwi (płytek krwi, krwinek czerwonych lub krwinek białych),
  zwiększenie liczby krwinek białych, zmiany liczby krwinek czerwonych (widoczne w badaniach krwi)
- zmniejszenie stężenia magnezu, fosforu, potasu, wapnia lub sodu we krwi, zatrzymanie płynów w
  organizmie, zwiększenie stężenia kwasu moczowego lub tłuszczów we krwi, zmniejszenie apetytu,
  zwiększenie kwasowości krwi, inne zaburzenia elektrolitowe (widoczne w badaniach krwi)
- objawy lęku, stany splątania i dezorientacja, depresja, zmiany nastroju, koszmary senne, omamy,
  zaburzenia umysłowe
- drgawki, zaburzenia świadomości, mrowienie i drętwienie (czasem bolesne) rąk i stóp, zawroty głowy,
  zaburzona zdolność pisania, zaburzenia układu nerwowego
- niewyraźne widzenie, zwiększona wrażliwość na światło, schorzenia oczu
- dzwonienie w uszach
- zmniejszony przepływ krwi w naczyniach serca, przyspieszone bicie serca
- krwotok, częściowe lub całkowite zablokowanie naczyń krwionośnych, zmniejszone ciśnienie tętnicze
   krwi
- skrócenie oddechu, zmiany w tkance płucnej, gromadzenie się płynu w opłucnej, zapalenie gardła,
  kaszel, objawy grypopodobne
- choroby żołądka, takie jak stany zapalne lub owrzodzenie powodujące ból brzucha lub biegunkę,
  krwawienie w żołądku, zapalenie lub owrzodzenie jamy ustnej, gromadzenie się płynu w jamie
  brzusznej, wymioty, bóle brzucha, niestrawność, zaparcia, oddawanie wiatrów, wzdęcia i rozdęcia,
  luźne stolce
- zaburzenia przewodów żółciowych, zażółcenie skóry w wyniku schorzeń wątroby, uszkodzenie
  komórek wątroby i zapalenie wątroby
- swędzenie, wysypka, wypadanie włosów, trądzik, nadmierne pocenie
- ból stawów, kończyn, pleców i stóp, kurcze mięśni
- niewydolność nerek, zmniejszone wytwarzanie moczu, utrudnione lub bolesne oddawanie moczu
- ogólne osłabienie, gorączka, zatrzymanie płynu w organizmie, dolegliwości bólowe i dyskomfort,
   zwiększona aktywność enzymu fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie masy ciała, zaburzenia
   zdolności odczuwania temperatury ciała
- zaburzenia czynności przeszczepionego narządu

Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100
pacjentów):
- zmiany parametrów krzepnięcia krwi i krwawienia, zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek
  (widoczne w badaniach krwi)
- odwodnienie, niezdolność do oddania moczu
- nieprawidłowe wyniki badania krwi, zmniejszenie stężenia białek lub cukru, zwiększenie stężenia
   fosforanów, zwiększenie aktywności enzymu dehydrogenazy mleczanowej
- śpiączka, krwawienie do mózgu, udar, porażenie i niedowład, zaburzenia mózgowe, zaburzenia
  mowy i zaburzenia wysławiania, kłopoty z pamięcią
- zmętnienie soczewki oka, osłabienie słuchu
- nieregularne bicie serca, zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, zaburzenia serca,
  powiększenie serca, silniejsze bicie serca, nieprawidłowy wynik badania EKG, nieprawidłowe tętno
  i częstość akcji serca
- powstawanie zakrzepów w żyłach kończyn, wstrząs
- trudności w oddychaniu, zaburzenia układu oddechowego, astma
- niedrożność jelita, zwiększona aktywność enzymu amylazy we krwi, powrót treści żołądkowej do
  przełyku, opóźnione opróżnianie żołądka
- zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło słoneczne
- schorzenia stawów
- bolesne miesiączki i nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe
- niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, zwiększona wrażliwość na ciepło i zimno,
   uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie lub złe samopoczucie, zmniejszenie masy ciała

Działania niepożądane występujące rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów):
- niewielkie, krwawe wybroczyny na skórze w wyniku tworzenia się zakrzepów
- zwiększone napięcie mięśni
- ślepota, głuchota
- zbieranie się płynu wokół serca
- silne duszności
- torbiel trzustki
- utrudniony przepływ krwi przez wątrobę
- poważne schorzenia z występowaniem łuszczących zmian na skórze, ustach, oczach, narządach
  płciowych, nadmierne owłosienie
- pragnienie, upadek, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zmniejszenie ruchliwości, owrzodzenia

Działania niepożądane występujące bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000
pacjentów):
- nużliwość mięśni
- nieprawidłowy scyntygram serca
- niewydolność wątroby
- bolesne oddawanie moczu z zawartością krwi
- zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży mogą wystąpić takie same działania niepożądane jak u dorosłych.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Jednoczesne stosowanie substancji, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi - zaleca się monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi, jeśli jednocześnie podaje się leki z tej grupy lub leki, które mają wpływ na stężenie takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie dawki takrolimusu w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus. Leki zwiększające stężenie takrolimusu we krwi: leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol), erytromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) - jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów; słabsze interakcje obserwowano z następującymi lekami: klotrymazol, klarytromycyna, jozamycyna, nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil, danazol, etynyloestradiol, omeprazol i nefazodon. W badaniach prowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mykonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, troleandomycyna. Obserwowano, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania. Lanzoprazol i cyklosporyna mogą hamować CYP3A4 pośredniczący w metabolizmie takrolimusu i tym samym zwiększać stężenie takrolimusu we krwi. Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z innymi substancjami czynnymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe). Inne możliwe rodzaje interakcji, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus dotyczą leków pobudzających motorykę przewodu pokarmowego (takich jak metoklopramid i cyzapryd), cymetydyny i leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu. Leki zmniejszające stężenie takrolimusu we krwi: ryfampicyna, fenytoina, dziurawiec zwyczajny - stosowanie tych leków może wymagać zwiększenia dawki takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów. Informowano o istotnych klinicznie interakcjach z fenobarbitalem. Podtrzymujące dawki kortykosteroidów zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu podawane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Wpływ takrolimusu na metabolizm innych leków. Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4 - jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych leków. Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem, ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne - nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu, a także należy zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną. Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i zwiększać okres półtrwania pentobarbitalu i fenazonu. Takrolimus podawany jednocześnie z preparatami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, kotrimoksazol, NLPZ, gancyklowir lub acyklowir) może nasilać toksyczne działanie tych leków. Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu jednocześnie z takrolimusem. Ponieważ podczas leczenia takrolimusem może wystąpić lub nasilić się istniejąca wcześniej hiperkaliemia, należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amyloryd, triamteren lub spironolakton). Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego podczas leczenia takrolimusem szczepienia mogą być mniej skuteczne - należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe lub atenuowane drobnoustroje.

Astellas Pharma Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16C
02-092 Warszawa
22-545-11-11
www.astellas.com/pl/