Multaq 400 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 400 mg dronedaronu (w postaci chlorowodorku). Preparat zawiera laktozę (w postaci laktozy jednowodnej).

Lek przeciwarytmiczny. Ma właściwości elektrofizjologiczne typowe dla wszystkich czterech klas leków przeciwarytmicznych wg klasyfikacji Vaughana i Williamsa. Dronedaron wykazuje zdolność blokowania licznych kanałów jonowych, hamując przepływ jonów potasowych (włączając IK(Ach), IKur, IKr, IKs), a dzięki temu wydłuża czas trwania potencjału czynnościowego serca i okresu refrakcji (klasa III). Hamuje także przepływ sodu (klasa Ib) i wapnia (klasa IV). Dronedaron w sposób niekompetycyjny przeciwdziała również aktywacji receptorów adrenergicznych (klasa II). Dronedaron zmniejsza częstość akcji serca w modelach zwierzęcych. Wydłuża czas trwania cyklu Wenckebacha oraz odstępów AH, PQ i QT. Lek nie wywiera wyraźnego wpływu, lub wydłuża w niewielkim stopniu odstęp QTc, ale bez zmian w zakresie odstępu HV i QRS. Wydłuża czas trwania okresu efektywnej refrakcji przedsionka i węzła przedsionkowo-komorowego. Okres efektywnej refrakcji komór był nieznacznie wydłużony wykazywał niewielki związek z częstością fali zwrotnej. Dronedaron obniża ciśnienie tętnicze krwi, kurczliwość mięśnia sercowego (dP/dt max) i zmniejsza zużycie tlenu przez mięsień sercowy, nie wywołując zmian frakcji wyrzutowej lewej komory. Powoduje rozkurcz naczyń krwionośnych w obrębie tętnic wieńcowych (w wyniku aktywacji szlaku tlenku azotu) i tętnicach obwodowych. Dronedaron wykazuje pośrednie działanie adrenolityczne i częściowe działanie antagonistyczne wobec bodźców adrenergicznych. Zmniejsza zmiany ciśnienia krwi w odpowiedzi na adrenalinę za pośrednictwem receptorów α-adrenergicznych oraz odpowiedź na izoproterenol za pośrednictwem receptorów β₁- i β₂-adrenergicznych. Dronedaron dobrze wchłania się po podaniu doustnym (co najmniej 70%). Ze względu na metabolizm pierwszego przejścia bezwzględna dostępność biologiczna leku (podawanego z pokarmem) wynosi tylko 15%. Równoczesne przyjmowanie pokarmu zwiększa dostępność biologiczną dronedaronu średnio 2- do 4-krotnie. Po przyjęciu leku z pokarmem C_max dronedaronu i głównego metabolitu (N-debutylodronedaronu) jest osiągane w ciągu 3-6 h. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 4-8 dni leczenia. Wiązanie dronedaronu i N-debutylo dronedaronu z białkami osocza wynosi odpowiednio 99,7% i 98,5% i nie ma charakteru wysycalnego. Oba związki wiążą się głównie z albuminami. Lek jest intensywnie metabolizowany, głównie przy udziale CYP3A4, do N-debutylodronedaronu, który wykazuje aktywność farmakodynamiczną, ale siła działania metabolitu jest 3-10-krotnie słabsza niż dronedaronu. Ok. 6% dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów (nie stwierdzono obecności niezmienionej substancji czynnej w moczu), a 84% wydalane jest z kałem, głównie w postaci metabolitów. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji dronedaronu i N-debutylodronedaronu wynosi odpowiednio 25-30 h i 20-25 h.

Lek wskazany jest w utrzymywaniu rytmu zatokowego po skutecznej kardiowersji u dorosłych, stabilnych klinicznie pacjentów z napadowym lub przetrwałym migotaniem przedsionków. Ze względu na profil bezpieczeństwa, lek powinien być przepisywany dopiero po rozważeniu alternatywnych sposobów leczenia. Nie wolno podawać leku pacjentom z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory oraz pacjentom z niewydolnością serca obecną lub występującą w wywiadzie.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Blok przedsionkowo-komorowy IIst. lub IIIst., całkowity blok odnogi pęczka przedsionkowo-komorowego (Hisa), blok dystalny, zaburzenia czynności węzła zatokowego, zaburzenia przewodzenia śródprzedsionkowego lub zespół chorego węzła zatokowego (z wyjątkiem osób z wszczepionym stymulatorem serca). Bradykardia <50 uderzeń/min. Utrwalone migotanie przedsionków trwające ≥6 mies. (lub o nieznanym czasie trwania), gdy próby przywrócenia rytmu zatokowego nie są już rozważane przez lekarza. Niestabilność hemodynamiczna. Niewydolność serca lub zaburzenia czynności skurczowej lewej komory występujące obecnie lub w wywiadzie. Pacjenci z objawami toksyczności dotyczącej wątroby oraz płuc związanej z wcześniejszym stosowaniem amiodaronu. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon i rytonawir. Jednoczesne stosowanie leków, które mogą wywołać częstoskurcz typu torsades de pointes, takie jak: fenotiazyny, cyzapryd, beprydyl, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, terfenadyna, niektóre antybiotyki makrolidowe podawane doustnie (takie jak erytromycyna), leki przeciwarytmiczne klasy I i III. Odstęp QTc wg Bazetta ≥500 milisekund. Ciężka niewydolność wątroby. Ciężka niewydolność nerek (CCr <30 ml/min). Jednoczesne stosowanie dabigatranu.

Nie zaleca się stosowania leku w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia preparatem i przez 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem stosowania preparatu lekarz przepisujący lek powinien potwierdzić, że kobiety w wieku rozrodczym nie są w ciąży. Nie wiadomo, czy dronedaron i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka u noworodków/niemowląt. Należy zalecić kobietom, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia preparatem oraz przez 7 dni (około 5 okresów półtrwania) po przyjęciu ostatniej dawki. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie preparatem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści ze stosowania leku dla pacjentki. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu dronedaronu na płodność.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte i kontrolowane tylko pod nadzorem specjalisty. Podawanie leku można rozpocząć w warunkach ambulatoryjnych. Przed rozpoczęciem podawania konieczne jest zaprzestanie leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy I i III (np. flekainid, propafenon, chinidyna, dyzopiramid, dofetylid, sotalol, amiodaron). Dostępne dane na temat optymalnego czasu, w jakim można dokonać zmiany leku z amiodaronu na dronedaron są ograniczone. Należy wziąć pod uwagę, że amiodaron może wykazywać długie działanie po odstawieniu ze względu na długi T_0,5. Jeśli rozważa się zmianę leku, należy jej dokonywać pod nadzorem lekarza specjalisty. Dorośli: zalecana dawka wynosi 400 mg 2 razy na dobę. Lek przyjmować należy w następujący sposób: 1 tabl. podczas porannego posiłku oraz 1 tabl. podczas wieczornego posiłku. Leku nie należy przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym. W przypadku pominięcia 1 dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze i nie powinien stosować dawki podwójnej. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w wieku ≥75 lat, ze współistniejącymi innymi schorzeniami należy regularnie monitorować objawy kliniczne niewydolności serca i EKG. W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym w grupie zdrowych ochotników stwierdzono większe stężenia substancji czynnej w osoczu kobiet w podeszłym wieku, zmiana dawki nie jest jednak konieczna. Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają zmiany dawki; lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CCr <30 ml/min); pozostali pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawki. Dotychczas nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłku, popijając wodą. Tabletki nie można podzielić na równe dawki.

Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta podczas podawania dronedaronu poprzez systematyczną ocenę czynności serca, wątroby i płuc. W przypadku nawrotu migotania przedsionków należy rozważyć odstawienie dronedaronu. Konieczne jest monitorowanie równocześnie stosowanych leków, takich jak digoksyna i leki przeciwzakrzepowe. Pacjenci, u których migotanie przedsionków utrwaliło się w trakcie leczenia. Zaleca się systematyczne wykonywanie EKG, przynajmniej co 6 mies.; jeżeli u pacjentów leczonych preparatem migotanie przedsionków utrwali się, lek należy odstawić. Pacjenci z niewydolnością serca lub zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory występującymi obecnie lub w wywiadzie. Pacjentów należy dokładnie przebadać celem wykrycia objawów zastoinowej niewydolności serca. Pacjentów należy poinformować, aby poradzili się lekarza, jeśli pojawią się u nich objawy podmiotowe lub przedmiotowe niewydolności serca, takie jak zwiększenie masy ciała, obrzęki lub nasilona duszność. W przypadku wystąpienia niewydolności serca należy przerwać stosowanie leku. Pacjentów należy obserwować celem wykrycia rozwoju zaburzeń czynności skurczowej lewej komory w trakcie leczenia. Jeśli wystąpi zaburzenie czynności skurczowej lewej komory, należy przerwać stosowanie leku. Pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych. U pacjentów z chorobą tętnic wieńcowych należy regularnie monitorować objawy kliniczne niewydolności serca i EKG, aby wykryć wczesne objawy niewydolności serca. W wytycznych ESC i ACC/AHA/HRS dronedaron ma zalecenie klasy IA u pacjentów z napadowym/przetrwałym migotaniem przedsionków i chorobą wieńcową. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥75 lat, z licznymi współistniejącymi schorzeniami, należy regularnie monitorować objawy kliniczne niewydolności serca i EKG. Kobiety w wieku rozrodczym i ciąża. Nie zaleca się stosowania dronedaronu w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia dronedaronem i przez 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem stosowania dronedaronu lekarz przepisujący lek powinien potwierdzić, że kobiety w wieku rozrodczym nie są w ciąży. Uszkodzenia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia oraz po tygodniu i po miesiącu od rozpoczęcia leczenia dronedaronem należy wykonać próby czynnościowe wątroby, a następnie powtarzać badania co miesiąc przez 6 mies., w miesiącu 9. i 12., a następnie okresowo. W przypadku zwiększenia aktywności AlAT do wartości ≥3 razy GGN, badanie należy powtórzyć w ciągu 48 do 72 h. W przypadku potwierdzenia wartości AIAT ≥3 razy GGN, należy odstawić dronedaron. Należy wykonać odpowiednie badania i starannie monitorować stan kliniczny pacjenta do czasu powrotu wartości AlAT do wartości uznanych za prawidłowe. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi wszelkich objawów uszkodzenia wątroby (takich jak: utrzymujące się i wcześniej nie występujące bóle brzucha, jadłowstręt, nudności, wymioty, gorączka, złe samopoczucie, uczucie zmęczenia, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu lub świąd). Postępowanie w przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu. Zaleca się pomiar stężenia kreatyniny w osoczu przed leczeniem oraz po 7 dniach od rozpoczęcia stosowania dronedaronu. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi, pomiar ten należy powtórzyć po kolejnych 7 dniach. Jeśli nie stwierdzono dalszego wzrostu stężenia kreatyniny w osoczu, uzyskany wynik należy przyjąć jako nową wartość wyjściową, mając na uwadze fakt, że dronedaron może wywoływać takie zmiany. Jeżeli jednak stężenie kreatyniny w osoczu w dalszym ciągu wzrasta, należy rozważyć dalsze badania i przerwanie leczenia. Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi nie musi prowadzić do zaprzestania leczenia ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. W przypadku większych wzrostów stężenia kreatyniny lub wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi (przypuszczalnie w mechanizmie hipoperfuzji, wtórnie do rozwoju zastoinowej niewydolności serca) należy przerwać leczenie dronedaronem. Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek i rozważenie przeprowadzenia dalszych niezbędnych badań. Zaburzenia elektrolitowe. Ponieważ u pacjentów z hipokaliemią leki przeciwarytmiczne mogą być nieskuteczne lub wykazywać działanie proarytmogenne, przed rozpoczęciem stosowania dronedaronu należy wyrównać ewentualne niedobory potasu i magnezu. Wydłużenie QT. Działanie farmakologiczne dronedaronu może prowadzić do umiarkowanego wydłużenia odstępu QTc wg Bazetta (ok. 10 ms), związanego z wydłużeniem okresu repolaryzacji. Opisane zmiany są wynikiem działania terapeutycznego dronedaronu, a nie objawem toksyczności. Podczas leczenia zaleca się wykonywanie badań kontrolnych, w tym EKG. Jeżeli odstęp QTc wg Bazetta wynosi ≥500 ms, należy przerwać stosowanie dronedaronu. Działanie proarytmogenne może jednak pojawić się w określonych sytuacjach, jak jednoczesne stosowanie leków sprzyjających zaburzeniom akcji serca i (lub) zaburzenia elektrolitowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Ze względu na ryzyko śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc) pacjentów z objawami toksyczności płucnej (duszność lub suchy kaszel bez odkrztuszania) należy poddać wnikliwej ocenie klinicznej. W przypadku potwierdzenia toksyczności płucnej leczenie należy przerwać. Interakcje. Stosowanie dronedaronu u pacjentów przyjmujących digoksynę powoduje zwiększenie jej stężenia w osoczu, a w konsekwencji wywołuje objawy podmiotowe i przedmiotowe działania toksycznego digoksyny. Zaleca się monitorowanie parametrów klinicznych, biologicznych i EKG oraz zmniejszenie dawki digoksyny o połowę. Możliwe jest również synergistyczne działanie na czynność serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Należy zachować ostrożność stosując równocześnie β-adrenolityki lub antagonistów wapnia, które działają hamująco na węzeł zatokowy i przedsionkowo-komorowy. Podawanie tych leków należy rozpoczynać od niewielkiej dawki, którą należy stopniowo zwiększać jedynie po ocenie EKG. U pacjentów, którzy w chwili rozpoczynania stosowania dronedaronu otrzymują antagonistów wapnia lub β-adrenolityki, należy wykonać EKG i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednie leki przeciwzakrzepowe zgodnie z klinicznymi wytycznymi odnośnie leczenia migotania przedsionków. U pacjentów leczonych antagonistami witaminy K po rozpoczęciu stosowania dronedaronu należy ściśle monitorować międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), zgodnie z zaleceniami zawartymi w materiałach informacyjnych dotyczących stosowania tych produktów. Nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina czy dziurawiec zwyczajny. Należy zachować ostrożność podając statyny. Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej i dawek podtrzymujących statyn, monitorując pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia objawów klinicznych toksycznego działania na mięśnie. Należy ostrzec pacjentów o konieczności unikania napojów zawierających sok grejpfrutowy podczas stosowania dronedaronu. Substancje pomocnicze. 1 tabl. zawiera 41,65 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) - lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

U pacjentów przyjmujących ten lek opisano następujące działania niepożądane:

Jeśli wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, pacjent powinien
niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, ponieważ może potrzebować pilnej pomocy
medycznej.

Bardzo często (mogą występować u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- Stan, w którym serce nie jest w stanie w odpowiedni sposób pompować krwi do całego organizmu,
  (zastoinowa niewydolność serca). W badaniach klinicznych to działanie niepożądane obserwowano
  z podobną częstością u pacjentów otrzymujących lek MULTAQ i u pacjentów otrzymujących
  placebo. Objawy obejmują obrzęk stóp lub nóg, trudności w oddychaniu podczas leżenia lub
  spania, duszność podczas poruszania się lub zwiększenie masy ciała.

Często (mogą występować u 1 na 10 pacjentów)
- Biegunka, wymioty (jeżeli są ciężkie mogą prowadzić do wystąpienia zaburzeń czynności nerek).
- Wolne bicie serca.

Niezbyt często (mogą występować u 1 na 100 pacjentów)
- Zapalenie płuc (połączone z bliznowaceniem i tworzeniem się zgrubień w płucach). Objawy
  obejmują duszność lub suchy kaszel.

Rzadko (mogą występować u 1 na 1000 pacjentów)
- Zaburzenia czynności wątroby, w tym zagrażająca życiu niewydolność wątroby. Objawy obejmują
  ból lub dyskomfort okolic brzucha, utratę apetytu, nudności, wymioty, zażółcenie skóry lub
  białkówek oczu (żółtaczka), nietypowe zaciemnienie barwy moczu, uczucie zmęczenia
  (szczególnie w połączeniu z innymi objawami wymienionymi powyżej), świąd.
- Reakcje alergiczne, w tym obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła.

Inne obserwowane działania niepożądane:
Bardzo często
- zmiany w wynikach określonego badania krwi: stężenie kreatyniny we krwi,
- zmiany w zapisie EKG (elektrokardiogram), polegające na wydłużeniu odstępu QTc.

Często
- zaburzenia układu trawiennego w postaci niestrawności, biegunki, nudności, wymiotów i bólu
  brzucha,
- uczucie zmęczenia,
- zaburzenia skórne w postaci wysypki lub swędzenia,
- zmiana w wynikach badań krwi sprawdzających czynność wątroby.

Niezbyt często
- inne zaburzenia skórne w postaci zaczerwienienia skóry lub egzemy (zaczerwienienie,
  swędzenie, uczucie pieczenia lub powstawanie pęcherzy),
- zwiększona wrażliwość skóry na słońce,
- zmiany odczuwania smaku.

Rzadko
- utrata odczuwania smaku,
- zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń, w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń
  krwionośnych).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Dronedaron metabolizowany jest głównie przez CYP3A4 - substancje hamujące i indukujące CYP3A4 wykazują potencjalne interakcje z dronedaronem. Ponieważ dronedaron wykazuje umiarkowane działanie hamujące CYP3A4, niewielkie działanie hamujące CYP2D6 i silne działanie hamujące aktywność glikoproteiny P, może on potencjalnie wywoływać interakcje z lekami będącymi substratami glikoproteiny P, CYP3A4 i CYP2D6. W warunkach in vitro dronedaron i (lub) jego metabolity hamują białka transportowe z grupy organicznych transporterów anionów organicznych polipeptydów transportujących aniony i organicznych transporterów kationów. Dronedaron nie hamuje w znaczącym stopniu CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 i CYP2B6. Należy oczekiwać potencjalnych interakcji farmakodynamicznych z β-adrenolitykami, antagonistami wapnia i naparstnicą. Stosowanie leków wywołujących zaburzenia rytmu typu torsades de pointes, takich jak fenotiazyny, cyzapryd, beprydyl, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki makrolidowe podawane doustnie (takie jak erytromycyna), terfenadyna oraz leki przeciwarytmiczne klasy I i III jest przeciwwskazane ze względu na potencjalne ryzyko działania proarytmogennego. U pacjentów już przyjmujących β-adrenolityki w momencie rozpoczęcia leczenia dronedaronem, należy wykonać EKG i w razie potrzeby dostosować dawkę β-adrenolityku. Zaleca się monitorowanie kliniczne, EKG i biologiczne, a dawkę digoksyny należy zmniejszyć o połowę. Ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4) podawany przez kilka dni w dawce dobowej 200 mg zwiększał 17-krotnie ilość dronedaronu we krwi. Z tego powodu jednoczesne stosowanie ketokonazolu i innych silnych inhibitorów CYP3A4 (itrakonazol, worykonazol, posakonazol, rytonawir, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon) jest przeciwwskazane. Erytromycyna, doustny makrolid, może powodować zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes, w związku z czym jest przeciwwskazana. Antagoniści wapnia, tj. diltiazem i werapamil, są substratami i (lub) inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanej sile działania. Dzięki hamowaniu akcji serca, werapamil i diltiazem wywoływać mogą również potencjalne interakcje farmakodynamiczne z dronedaronem. Z uwagi na interakcje farmakokinetyczne i możliwe interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia hamujących aktywność węzła zatokowego i przedsionkowo-komorowego (tj. werapamil i diltiazem) jednocześnie z dronedaronem. Podawanie wspomnianych leków należy rozpoczynać od niewielkiej dawki, którą należy zwiększać jedynie po wykonaniu EKG. U pacjentów, którzy w chwili rozpoczynania podawania dronedaronu przyjmują już antagonistów wapnia, należy wykonać EKG i w razie potrzeby skorygować dawkę antagonisty wapnia. Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania także mogą zwiększać stężenie dronedaronu we krwi. Ryfampicyna - induktor CYP3A4 - (600 mg raz na dobę) zmniejszała o 80% stężenie dronedaronu we krwi bez większych zmian stężenia jego czynnego metabolitu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny i innych leków o silnym działaniu indukującym CYP3A4, takich jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, czy dziurawiec zwyczajny. W badaniu in vitro MAO brała udział w metabolizmie czynnego metabolitu dronedaronu. Nie wiadomo, na ile istotna klinicznie jest ta obserwacja. Podczas jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu w dawce 150 mg raz na dobę i 400 mg dronedaronu 2 razy na dobę, nastąpiło zwiększenie AUC_0-24 i C_max dabigatranu o odpowiednio 100% i 70%. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów z migotaniem przedsionków; równoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Dronedaron może zwiększać stężenie statyn we krwi będących substratami CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P. Dronedaron (400 mg 2 razy na dobę) zwiększa stężenie symwastatyny i pochodnej kwasowej symwastatyny odpowiednio 4-krotnie i 2-krotnie. Przewiduje się, że dronedaron potencjalnie może także zwiększać stężenie lowastatyny w tym samym stopniu, co pochodnej kwasowej symwastatyny. Stwierdzano słabą interakcję pomiędzy dronedaronem a atorwastatyną (ok. 1,7 raza większe narażenie na atorwastatynę). Stwierdzono też słabą interakcję pomiędzy dronedaronem a statynami transportowanymi przez OATP, takimi jak rozuwastatyna (1,4-krotne zwiększenie narażenia na rozuwastatynę). W badaniach klinicznych nie uzyskano danych wskazujących na jakiekolwiek potencjalne zagrożenia bezpieczeństwa w przypadku podawania dronedaronu jednocześnie ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4. Jednak spontanicznie zgłaszano przypadki rabdomiolizy podczas podawania dronedaronu w skojarzeniu ze statyną (w szczególności symwastatyną) i dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ze statynami. Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej i dawek podtrzymujących statyn zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania oraz wyników badań kontrolnych objawów klinicznych toksycznego wpływu na mięśnie. Dronedaron może zwiększać stężenia w osoczu leków immunosupresyjnych (takrolimusu, syrolimusu, ewerolimusu i cyklosporyny). W przypadku jednoczesnego stosowania z dronedaronem należy monitorować ich stężenia osoczowe i odpowiednio zmienić dawkę. Nie stwierdzono zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu i lewonorgestrelu u zdrowych kobiet, którym podawano dronedaron (800 mg 2 razy na dobę) i doustne preparaty antykoncepcyjne. Należy przerwać stosowanie leków zawierających sotalol przed rozpoczęciem podawania dronedaronu. Dronedaron może zwiększać stężenie we krwi ß-adrenolityków metabolizowanych przez CYP2D6. Preparaty te wykazują również potencjalne interakcje farmakodynamiczne z dronedaronem. Dronedaron w dawce dobowej 800 mg zwiększał stężenie metoprololu 1,6-krotnie, a propranololu 1,3-krotnie (czyli w znacznie mniejszym stopniu niż 6-krotne różnice obserwowane między osobami z wolnym i nasilonym tempem metabolizmu przy udziale CYP2D6). W badaniach klinicznych bradykardia występowała częściej w przypadku skojarzonego podawania dronedaronu i ß-adrenolityków. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania dronedaronu i ß-adrenolityków. Podawanie wspomnianych leków należy rozpoczynać od niewielkiej dawki, którą należy stopniowo zwiększać jedynie po ocenie EKG. U pacjentów, którzy w chwili rozpoczynania stosowania dronedaronu otrzymują ß-adrenolityki, należy wykonać EKG i w razie potrzeby zmodyfikować ich dawkę. Ponieważ dronedaron wykazuje słabe działanie hamujące CYP2D6, prawdopodobnie wywiera on niewielki wpływ na leki przeciwdepresyjne metabolizowane przez CYP2D6. Dronedaron (400 mg 2 razy na dobę) zwiększał stężenie digoksyny 2,5-krotnie hamując transport za pośrednictwem glikoproteiny P. Glikozydy naparstnicy wykazują również potencjalne interakcje farmakodynamiczne z dronedaronem. Możliwy jest synergistyczny wpływ na akcję serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie stężenia glikozydów naparstnicy i (lub) nasilenie zaburzeń żołądkowo-jelitowych, wskazujących na ich działanie toksyczne w przypadku jednoczesnego stosowania dronedaronu z pochodnymi naparstnicy. Należy zmniejszyć o około 50% dawkę digoksyny, ściśle monitorować stężenie digoksyny w surowicy oraz wykonywać kliniczne badania kontrolne i EKG. Dronedaron prawdopodobnie zwiększa ekspozycję na rywaroksaban (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P), dlatego jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko krwawień; nie zaleca się jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i dronedaronu. Dronedaron może zwiększać ekspozycję na apiksaban (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P). Jednak nie jest wymagane dostosowanie dawki apiksabanu w przypadku jednoczesnego podawania z preparatami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P, takimi jak dronedaron. W badaniach in vivo ekspozycja na edoksaban (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) była zwiększona po podaniu jednocześnie z dronedaronem. Dawkę edoksabanu należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami w ChPL edoksabanu. Dronedaron (600 mg 2 razy na dobę) zwiększał 1,2-krotnie stężenie S-warfaryny (substrat CYP2C9) bez wpływu na R-warfarynę i zwiększał jedynie 1,07-krotnie wartość INR. Obserwowano jednakże istotne klinicznie zwiększenie INR (≥5) u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe, występujące zazwyczaj w ciągu 1 tyg. od rozpoczęcia stosowania dronedaronu. U pacjentów leczonych antagonistami witaminy K po rozpoczęciu stosowania dronedaronu należy ściśle monitorować INR zgodnie z zaleceniami dotyczących stosowania tych leków. Nie stwierdzono interakcji dronedaronu i losartanu. Potencjalne interakcje dronedaronu i innych antagonistów receptora angiotensyny II są mało prawdopodobne. Dronedaron 400 mg 2 razy na dobę nie zwiększa stężenia teofiliny (substrat CYP1A2) we krwi w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano interakcji pomiędzy dronedaronem a metforminą, substratem OCT1 i OCT2. Dronedaron nie wpływa na farmakokinetykę omeprazolu, substratu CYP 2C19. Dronedaron nie wpływa na farmakokinetykę klopidogrelu i jego czynnego metabolitu. Pantoprazol (40 mg raz na dobę) nie wykazywał znaczącego wpływu na farmakokinetykę dronedaronu. Sok grejpfrutowy (inhibitor CYP3A4) w ilości 300 ml przyjmowany 3 razy na dobę powodował 3-krotne zwiększenie stężenia dronedaronu we krwi. Należy unikać napojów zawierających sok grejpfrutowy podczas stosowania dronedaronu.

Sanofi Sp. z o.o.
ul. Marcina Kasprzaka 6
01-211 Warszawa
22-280-00-00
www.sanofi.pl