Mysimba 8 mg+90 mg tabletki o przedł. uwalnianiu

1 tabl. zawiera 8 mg chlorowodorku naltreksonu oraz 90 mg chlorowodorku bupropionu. Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciw otyłości o działaniu ośrodkowym. Mechanizmy neurochemiczne leżące u podłoża działania hamującego łaknienie wywieranego przez skojarzenie naltrekson + bupropion nie są dokładnie poznane. Naltrekson jest antagonistą receptora opioidowego μ. Bupropion jest słabym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny. Obie substancje czynne oddziałują na dwa główne obszary mózgu, konkretnie na jądro łukowate podwzgórza i mezolimbiczny dopaminergiczny układ nagrody. W jądrze łukowatym podwzgórza bupropion pobudza neurony wykazujące ekspresję proopiomelanokortyny (POMC) do uwalniania melanotropiny-alfa (α-MSH), która z kolei wiąże się z receptorami melanokortyny 4 (MC4-R) i pobudza je. Równocześnie z uwolnieniem α-MSH neurony POMC uwalniają β-endorfinę będącą endogennym agonistą receptora opioidowego μ. Związanie β-endorfiny z receptorami opioidowymi μ na neuronach POMC jest punktem zamykającym pętlę sprzężenia zwrotnego ujemnego na neuronach POMC i prowadzi do zmniejszenia uwalniania α-MSH. Wysunięto hipotezę, że blokowanie tej hamującej pętli sprzężenia zwrotnego przez naltrekson ułatwia silniejszą i bardziej długotrwałą aktywację neuronów POMC, amplifikując w ten sposób wpływ bupropionu na bilans energetyczny. Naltrekson i bupropion mogą wywierać większe niż addytywne działanie w tej okolicy mózgu, zmniejszając ilość spożywanego pokarmu kiedy podawane są w skojarzeniu. Po jednorazowym podaniu doustnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek zdrowym ochotnikom C_max naltreksonu osiągane było po ok. 2 h, a bupropionu - po ok. 3 h. Nie stwierdzono żadnych różnic biodostępności naltreksonu ani bupropionu w zależności od tego, czy substancje te podawane były w skojarzeniu, czy każda z nich podawana była z osobna. Naltrekson i bupropion dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (>90% podanej dawki). Naltrekson ulega silnemu efektowi pierwszego przejścia ograniczającemu jego biodostępność ogólnoustrojową - do krążenia ogólnego dociera w postaci niezmienionej jedynie 5-6% podanej dawki. Stopień wiązania z białkami osocza nie jest duży i wynosi 21% dla naltreksonu i 84% dla bupropionu. Po jednorazowym podaniu doustnym skojarzenia naltrekson + bupropion średni T_0,5 naltreksonu wynosi ok. 5 h, a bupropionu - ok. 21 h. Naltrekson jest metabolizowany głównie do 6-beta-naltreksolu przez dehydrogenazy dihydrodiolowe (DD1, DD2 i DD4) oraz do innych metabolitów, które powstają pod wpływem -O-metylotransferaz katecholowych (COMT) oraz glukuronidów przez UGT1A1 i UGT2B7. Ani naltrekson, ani 6-beta-naltreksol nie są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450. Naltrekson i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (37-60% podanej dawki). Bupropion jest w znacznej części metabolizowany do 3 metabolitów farmakologicznie czynnych: hydroksybupropionu, treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu. Metabolity te cechują się dłuższym T_0,5 eliminacji niż bupropion i w większym zakresie ulegają kumulacji. Głównym izoenzymem zaangażowanym w generowanie hydroksybupropionu jest CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 odgrywają mniejszą rolę. Z kolei powstawanie treohydrobupropionu pośredniczone jest przez dehydrogenazę 11-beta-hydroksysteroidową typu 1. Szlak metaboliczny odpowiedzialny za generowanie erytrohydrobupropionu nie został zidentyfikowany. Bupropion i jego metabolity hamują aktywność CYP2D6. Stopień wiązania z białkami osocza hydroksybupropionu jest podobny do bupropionu (84%), natomiast dwa pozostałe metabolity cechują się mniej więcej o połowę mniejszym stopniem wiązania. Po podaniu doustnym 87% dawki wydala się w moczu, a 10% - w kale; w postaci niezmienionej - 0,5%. Przy podawaniu skojarzenia naltrekson + bupropion 2 razy na dobę, naltrekson nie ulega kumulacji, natomiast 6-beta-naltreksol - tak. Opierając się na T_0,5 6-beta-naltreksolu można oszacować, że jego stężenie osiąga stan stacjonarny w ciągu ok. 3 dni. Metabolity bupropionu (oraz w mniejszym stopniu niezmetabolizowany bupropion) ulegają kumulacji, a ich stężenia osiągają stan stacjonarny w ciągu ok. tygodnia.

Lek jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej w celu obniżenia masy ciała u pacjentów dorosłych (w wieku ≥18 lat) z wyjściową wartością wskaźnika masy ciała (BMI) wynoszącą: ≥30 kg/m² (otyłość); ≥27 kg/m² do <30 kg/m² (nadwaga), jeśli u pacjenta występuje jedna lub więcej chorób związanych z otyłością (np. cukrzyca typu 2, dyslipidemia, wyrównane nadciśnienie tętnicze). Lek należy odstawić po 16 tygodniach stosowania, jeśli masa ciała pacjenta nie uległa obniżeniu o co najmniej 5% początkowej masy ciała.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Niewyrównane nadciśnienie tętnicze. Padaczka obecnie lub napady drgawek w wywiadzie. Guz nowotworowy w OUN. Okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osoby uzależnionej. Choroba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie. Przyjmowanie bupropionu lub naltreksonu w innym wskazaniu aniżeli obniżenie masy ciała. Żarłoczność psychiczna lub jadłowstręt psychiczny - występujące obecnie lub w przeszłości. Uzależnienie od opioidów w tym od leków zawierających opioidy, pacjenci leczeni agonistami opioidów stosowanymi w uzleżnieniu od opioidów (np. metadonu, buprenorfiny) oraz okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu opioidów u osoby uzależnionej. Przyjmowanie inhibitorów MAO (od odstawienia inhibitorów MAO do rozpoczęcia przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion powinno upłynąć co najmniej 14 dni). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Schyłkowa niewydolność nerek.

Leku nie należy stosować w okresie ciąży, u kobiet próbujących zajść w ciążę oraz w okresie karmienia piersią. Brak danych dotyczących wpływu skojarzonego stosowania naltreksonu i bupropionu na płodność. W przypadku bupropionu badania nie wykazały toksycznego wpływu na rozrodczość. Naltrekson podawany doustnie szczurom w dawce stanowiącej około 30-krotność dawki dostarczanej w skojarzeniu naltrekson + bupropion powodował znamienny wzrost liczby ciąż urojonych i zmniejszenie częstości zachodzenia w ciążę. Nie wiadomo, czy powyższe obserwacje mają jakiekolwiek przełożenie na płodność u ludzi.

Doustnie. Dorośli. Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać w okresie 4 tyg. w następujący sposób: I tydz. leczenia - 1 tabl. rano; II tydz. leczenia: 1 tabl. rano i 1 tabl. wieczorem; III tydz. leczenia: 2 tabl. rano i 1 tabl. wieczorem; IV tydz. leczenia i następne: 2 tabl. rano i 2 tabl. wieczorem. Maksymalna zalecana dawka dobowa leku to 2 tabl. 2 razy na dobę. Konieczność dalszego stosowania leku należy zweryfikować po 16 tyg., a następnie weryfikować raz w roku. W przypadku pominięcia dawki, nie należy jej później przyjmować, a kolejną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku powyżej 65 lat lek należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów w wieku powyżej 75 lat stosowanie jest niezalecane. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stosowanie leku jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek maksymalna zalecana dawka dobowa skojarzenia naltrekson + bupropion wynosi 2 tabl. (jedna tabl. rano i jedna tabl. wieczorem). Zaleca się, aby pacjenci z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego rozpoczęli leczenie od 1 tabl. przyjmowanej rano przez 1. tydz. leczenia i zwiększyli dawkę do 1 tabl. rano i 1 tabl. wieczorem od 2. tygodnia. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zmniejszenie dawki nie jest konieczne. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u osób, u których występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku, należy oznaczyć szacunkowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie leku jest przeciwwskazane. Nie zaleca się stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim maksymalna dobowa dawka skojarzenia naltrekson + bupropion to 2 tabl. (1 tabl. rano i 1 tabl. wieczorem). Zaleca się, aby pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim rozpoczęli leczenie od 1 tabl. przyjmowanej rano przez 1. tydzień leczenia i zwiększyli dawkę do 1 tabl. rano i 1 tabl. wieczorem od 2. tygodnia. Stopień zaburzeń czynności wątroby należy ocenić na podstawie skali Child-Pugha. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Leku nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, najlepiej podczas posiłku. Tabletek nie należy przecinać, żuć ani rozgryzać.

Bezpieczeństwo i tolerancję skojarzenia naltrekson + bupropion należy oceniać w regularnych odstępach czasu. Stosowanie preparatu należy przerwać, jeśli istnieją problemy z bezpieczeństwem lub tolerancją leku, w tym problemy z podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Samobójstwo i zachowania samobójcze. Zawarty w preparacie bupropion wykazuje podobieństwo do niektórych substancji czynnych stosowanych w leczeniu depresji. U pacjentów w wieku poniżej 25 lat ryzyko zachowań samobójczych było większe w przypadku przyjmowania leków przeciwdepresyjnych niż w przypadku przyjmowania placebo. W badaniach klinicznych trwających do 56 tyg., z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w których oceniano stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion w leczeniu otyłości u dorosłych pacjentów, nie odnotowano ani jednego samobójstwa lub próby samobójczej u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion. Po wprowadzeniu do obrotu preparatów zawierających skojarzenie naltrekson + bupropion zgłaszano przypadki zachowań samobójczych (w tym myśli samobójczych) u pacjentów w każdym wieku otrzymujących skojarzenie naltrekson+ bupropion. W trakcie leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, szczególnie na jego początku i po każdej zmianie dawki, zaleca się dokładną obserwację pacjentów, zwłaszcza pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (a także ich opiekunów) należy poinformować o konieczności bacznej obserwacji pacjenta pod kątem jakiegokolwiek pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza, gdyby takie objawy wystąpiły. Napady drgawkowe. Stosowanie bupropionu wiąże się z proporcjonalnym do dawki ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych. W badaniach klinicznych częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion wynosiła ok. 0,06%, a u pacjentów otrzymujących placebo 0%. Częstość występowania napadów drgawkowych nie jest wyższa od częstości występowania napadów w przypadku stosowania bupropionu w monoterapii w zarejestrowanych dawkach. Ryzyko napadów drgawkowych zależy ponadto od czynników po stronie pacjenta, sytuacji klinicznej pacjenta oraz od tego, jakie inne leki pacjent obecnie przyjmuje. Podejmując decyzję o rozpoczęciu leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, wszystkie te czynniki należy wziąć pod uwagę. Preparat należy odstawić i nie wolno go ponownie włączać, jeśli w trakcie jego stosowania wystąpił u pacjenta napad. Należy z rozwagą przepisywać preparat pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do występowania napadów drgawkowych, w tym: uraz głowy w wywiadzie; nadużywanie alkoholu lub uzależnienie od kokainy bądź innych substancji stymulujących; u pacjentów z cukrzycą stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może prowadzić do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi - dawkowanie insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych należy u nich zweryfikować w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów; jednoczesne stosowanie innych leków mogących obniżać próg drgawkowy, w tym leków przeciwpsychotycznych, leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwmalarycznych, tramadolu, teofiliny, glikokortykosteroidów podawanych ogólnie, chinolonów oraz leków przeciwhistaminowych o działaniu sedacyjnym. Podczas leczenia preparatem spożycie alkoholu należy ograniczyć do minimum bądź całkowicie z niego zrezygnować. Pacjenci otrzymujący opioidy. Pacjentów należy ostrzec przed jednoczesnym stosowaniem opioidów podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion. Skojarzenia naltrekson + bupropion nie wolno podawać pacjentom aktualnie uzależnionym od opioidów, w tym od leków zawierających opioidy lub pacjentom leczonym agonistami opioidów stosowanymi w uzależnieniu od opioidów (np. metadon, buprenorfina) a także w okresie bezpośrednio po nagłym odstawieniu opioidów. Skojarzenie naltrekson + bupropion można zacząć stosować z zachowaniem ostrożności po upływie co najmniej 7 do 10 dni od odstawienia stosowanych opioidów, aby zapobiec wystąpieniu objawów odstawiennych. W przypadku podejrzenia stosowania opioidów, przed rozpoczęciem leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion można wykonać test w celu sprawdzenia, czy leki opioidowe zostały usunięte z organizmu. Jeśli po rozpoczęciu leczenia konieczne jest leczenie opioidami, skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić. Poważne reakcje zagrażające życiu, takie jak napady drgawkowe i zespół serotoninowy, obserwowano po jednoczesnym podaniu skojarzenia naltrekson + bupropion i opioidów. Zgłaszano niewystarczającą analgezję opioidową śród-/pooperacyjną podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion. U pacjentów wymagających okresowego leczenia opioidami (np. z powodu zabiegu chirurgicznego) skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić przynajmniej 3 dni wcześniej, a dawki podawanego opioidu nie należy zwiększać powyżej poziomu dawki standardowej. W badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion niedozwolone było przyjmowanie leków opioidowych ani opioidopodobnych, w tym przeciwbólowych i przeciwkaszlowych. Pomimo tego, ok. 12% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion przyjmowało lek opioidowy lub opioidopodobny, przy czym większość z nich kontynuowała leczenie stosowane w badaniu bez przerywania przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion, bez niepożądanych konsekwencji. Próba przełamania blokady receptorów opioidowych wywołanej przez naltrekson poprzez podanie dużych ilości opioidów egzogennych jest bardzo niebezpieczna i może prowadzić do śmiertelnego przedawkowania opioidów lub zagrażającego życiu zatrucia opioidami (np. zatrzymanie oddechu, zapaść krążeniowa). Pacjenci powinni mieć świadomość tego, że po zakończeniu stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion mogą być bardziej wrażliwi na mniejsze dawki opioidów. Reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia objawów reakcji alergicznej, rzekomoanafilaktycznej lub anafilaktycznej (np. wysypki skórnej, świądu, pokrzywki, bólu w klatce piersiowej, obrzęków i duszności) należy przerwać przyjmowanie preparatu i skonsultować się z lekarzem. Opisywano przypadki bólów stawowych, bólów mięśniowych z wysypką i innymi objawami wskazującymi na nadwrażliwość typu opóźnionego w związku ze stosowaniem bupropionu. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą. W przypadku wystąpienia powyższych objawów pacjent powinien powiadomić lekarza, który przepisał mu lek. W przypadku podejrzenia choroby posurowiczej preparat należy odstawić. Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR). W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie ciężkich reakcji skórnych (SCAR), należy natychmiast odstawić leczenie skojarzone naltreksonem + bupropionem i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (w stosownych przypadkach). Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub AGEP, podczas stosowania leczenia skojarzonego naltreksonem + bupropionem, nie wolno w żadnym czasie ponownie rozpoczynać tego leczenia u pacjenta. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych reakcji skórnych oraz dokładnie monitorować pod kątem ich występowania. Wzrost ciśnienia tętniczego. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion należy wykonać pomiar ciśnienia tętniczego i tętna, który w trakcie stosowania leku należy regularnie powtarzać w ogólnie przyjętych w praktyce klinicznej odstępach czasu. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego i nieustępującego wzrostu ciśnienia tętniczego lub częstości tętna preparat należy odstawić. U pacjentów z wyrównanym nadciśnieniem tętniczym preparat należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym stosowanie jest przeciwwskazane. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki występowania przełomu nadciśnieniowego w trakcie początkowej fazy dostosowywania dawki w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion. Choroby układu krążenia. Brak jest doświadczenia klinicznego, które pozwoliłoby ustalić bezpieczeństwo stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego, niestabilną chorobą serca lub zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie czynnościowej NYHA. U pacjentów z czynną chorobą wieńcową (np. z aktualnie występującą dławicą piersiową lub z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego) oraz u pacjentów z chorobami naczyniowymi mózgu w wywiadzie preparat należy stosować z zachowaniem ostrożności. Zespół Brugadów. Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów, rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca z charakterystycznymi zmianami w zapisie EKG (blok prawej odnogi pęczka Hisa oraz uniesienie odcinka ST w odprowadzeniu prawym przedkomorowym), mogącego prowadzić do zatrzymania akcji serca lub do nagłej śmierci. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub z zatrzymaniem akcji serca lub przypadkiem nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym. Hepatotoksyczność. W zakończonych badaniach klinicznych dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, w których dawki dobowe naltreksonu chlorowodorku wynosiły od 16 mg do 48 mg, zgłoszono zaburzenia wątroby wywołane przez leki (DILI). Dodatkowo wystąpiły przypadki wzrostu aktywności enzymów wątrobowych odnotowane w raportach opracowanych po wprowadzeniu leków do obrotu. Pacjent, u którego podejrzewa się DILI, powinien przerwać przyjmowanie skojarzenia naltrekson + bupropion. Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wystąpienie działań niepożądanych preparatu w obrębie OUN. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (częściej u pacjentów w podeszłym wieku). U pacjentów w wieku powyżej 65 lat preparat należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów w wieku powyżej 75 lat stosowanie go jest niezalecane. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek maksymalna zalecana dawka dobowa skojarzenia naltrekson + bupropion powinna zostać obniżona, ponieważ stężenia leków u tych pacjentów mogą być podwyższone, co może spowodować wzrost częstości działań niepożądanych. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u osób ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek, szczególnie u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku, należy oznaczyć szacunkowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR). Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane, a u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby - jest niezalecane. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby maksymalną dobową dawkę skojarzenia naltrekson + bupropion należy zmniejszyć, gdyż u tych pacjentów może występować wyższe stężenie leku, co mogłoby spowodować zwiększenie niepożądanych działań leku. Zespół serotoninowy. Podczas jednoczesnego stosowania naltreksonu/bupropionu z lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) i opioidy (np. tramadol, metadon) zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Jeśli jednoczesne leczenie z zastosowaniem innych leków o działaniu serotoninergicznym jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, w szczególności w momencie rozpoczęcia leczenia i podczas zwiększania dawki. Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), zaburzenia czynności układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia czynności układu nerwowo-mięśniowego (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji, sztywność) lub objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). W przypadku podejrzenia wystąpienia zespołu serotoninowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Objawy neuropsychiatryczne i aktywacja manii. U pacjentów z zaburzeniami nastroju, którzy z powodu dużego zaburzenia depresyjnego byli leczeni innymi lekami podobnymi do omawianego, opisywano przypadki aktywacji manii i hipomanii. U pacjentów z epizodem maniakalnym w wywiadzie preparat należy stosować z zachowaniem ostrożności. Zgłaszano występowanie napadów paniki podczas stosowania naltreksonu + bupropionu, w szczególności u pacjentów ze stwierdzonymi w wywiadzie zaburzeniami psychicznymi. Przypadki te występowały najczęściej w początkowej fazie dostosowywania dawki i po zmianie dawki. U pacjentów ze stwierdzonymi w wywiadzie zaburzeniami psychicznymi należy stosować naltrekson + bupropion z zachowaniem ostrożności. Z danych uzyskanych w badaniach na zwierzętach wynika, że bupropion wykazuje właściwości mogące sprzyjać jego nadużywaniu. Z przeprowadzonych badań skłonności do nadużywania bupropionu przez ludzi oraz z obszernych danych na temat stosowania bupropionu w warunkach codziennej praktyki klinicznej wynika jednak, że bupropion cechuje mały potencjał nadużywania. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion wiąże się z sennością i epizodami utraty przytomności, czasami spowodowanymi przez napad drgawkowy. Pacjentom, u których wystąpią zawroty głowy, senność, utrata przytomności lub napad drgawkowy należy zalecić unikanie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia działań niepożądanych. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Jeśli pacjent zauważy u siebie którykolwiek z wymienionych poniżej ciężkich działań niepożądanych,
powinien natychmiast powiadomić o tym lekarza.
- Myśli samobójcze i uczucie przygnębienia
Częstość działań niepożądanych obejmujących próby samobójcze, zachowania samobójcze i
uczucie przygnębienia nie jest znana i nie może być określona na podstawie dostępnych danych
pochodzących od osób przyjmujących lek Mysimba.
Zgłaszano przypadki depresji, myśli samobójczych i prób samobójczych podczas leczenia
lekiem Mysimba. Jeśli u pacjenta występują myśli o samookaleczeniu lub inne niepokojące
myśli, lub jeśli pacjent cierpi na depresję i zauważy gorsze samopoczucie lub wystąpią u niego
nowe objawy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do szpitala.

- Napady padaczkowe (drgawki):
Rzadkie działanie niepożądane, może występować z częstością nie więcej niż u 1 na 1000 osób
przyjmujących lek Mysimba z ryzykiem napadu padaczkowego.
Objawy napadu obejmują drgawki i zwykle również utratę przytomności. Wkrótce po napadzie
pacjent może być zdezorientowany i może nie pamiętać, co się stało. Wystąpienie napadu jest
bardziej prawdopodobne, jeśli pacjent przyjmie zbyt dużą dawkę leku, jeśli przyjmuje też
niektóre inne leki lub jeśli należy do grupy zwiększonego ryzyka napadów padaczkowych (patrz
punkt 2).

- Rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-Johnsona:
Częstość nieznana - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
pochodzących od osób przyjmujących lek Mysimba.
Rumień wielopostaciowy to ciężka choroba skóry, w przebiegu której może też dochodzić do
zajęcia jamy ustnej i innych części ciała, objawiająca się czerwonymi, często swędzącymi
kropkami zaczynającymi się na kończynach. Zespół Stevensa-Johnsona to rzadka choroba
skóry objawiająca się pęcherzami i krwawieniem w obrębie warg, oczu, jamy ustnej, nosa
i genitaliów)

- Ostra uogólniona osutka krostkowa
Częstość nieznana – częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
pochodzących od osób przyjmujących lek Mysimba. Czerwona, łuszcząca się, rozległa wysypka
z grudkami pod skórą oraz pęcherzami, z towarzyszącą gorączką. Objawy zwykle pojawiają się
po rozpoczęciu leczenia.

- Rabdomioliza
Częstość nieznana – częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
pochodzących od osób przyjmujących lek Mysimba.
Rabdobioliza to nieprawidłowy rozpad mięśni mogący prowadzić do problemów
dotyczących nerek. Objawy obejmują silne skurcze mięśni, ból mięśni lub osłabienie
mięśni.

- Toczniowa wysypka skórna albo nasilenie objawów tocznia
Częstość nieznana częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
pochodzących od osób przyjmujących lek Mysimba. Toczeń to zaburzenie układu
immunologicznego przebiegające z zajęciem skóry i innych narządów. W przypadku
wystąpienia zaostrzeń tocznia, wysypki skórnej albo zmian skórnych (szczególnie na obszarach
skóry narażonych na działanie promieni słonecznych) podczas przyjmowania leku Mysimba
należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, ponieważ może być konieczne przerwanie
leczenia.

- Zespół serotoninowy, do którego objawów należą zmiany stanu psychicznego (np.
pobudzenie, omamy, śpiączka) oraz inne działania, takie jak podwyższenie temperatury ciała
powyżej 38°C, zwiększenie częstości akcji serca, niestabilne ciśnienie krwi oraz
hiperrefleksja, sztywność mięśni, brak koordynacji lub objawy ze strony układu pokarmowego
(np. nudności, wymioty, biegunka) (patrz punkt 2) w trakcie przyjmowania leku Mysimba
w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu depresji (takimi jak paroksetyna,
cytalopram, escytalopram, fluoksetyna oraz wenlafaksyna (patrz punkt 2).
Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
pochodzących od osób przyjmujących lek Mysimba

Poniżej wymieniono inne działania niepożądane:

Działania niepożądane występujące bardzo często (mogące występować częściej niż u 1 na 10 osób):
- Mdłości (nudności), wymioty
- Zaparcia
- Ból głowy

Działania niepożądane występujące często (mogące występować z częstością nie więcej niż
u 1 na 10 osób):
- Lęk
- Zawroty głowy, uczucie wirowania
- Uczucie roztrzęsienia (drżenie)
- Problemy z zasypianiem (należy pilnować, aby nie przyjmować leku Mysimba, gdy zbliża się
  pora snu)
- Zmiany w odczuwaniu smaku jedzenia, suchość w jamie ustnej
- Problemy z koncentracją
- Uczucie zmęczenia (znużenie), senność lub brak energii
- Dzwonienie w uszach (szumy uszne)
- Przyspieszone lub nieregularne bicie serca
- Uderzenia gorąca
- Podwyższone ciśnienie krwi (czasami znacznie podwyższone)
- Ból w nadbrzuszu
- Ból brzucha
- Nadmierne pocenie się
- Wysypka, swędzenie (świąd)
- Wypadanie włosów (łysienie).
- Rozdrażnienie
- Uczucie roztrzęsienia

Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogące występować z częstością nie więcej niż
u 1 na 100 osób):
- Pokrzywka
- Nadwrażliwość
- Dziwne sny, koszmary senne
- Nerwowość, uczucie „oddzielenia”, napięcie psychiczne, pobudzenie psychoruchowe, wahania
  nastroju
- Drżenie głowy lub kończyny nasilające się, kiedy pacjent próbuje wykonać konkretną czynność
  (drżenie zamiarowe)
- Zaburzenia równowagi
- Utrata pamięci (amnezja)
- Mrowienie lub drętwienie w dłoniach lub stopach
- Choroba lokomocyjna
- Odbijanie się
- Dyskomfort w obrębie brzucha
- Niestrawność
- Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (co wskazuje na zaburzenia czynności nerek)
- Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych i bilirubiny, zaburzenia wątroby
- Trudności w uzyskaniu lub utrzymaniu erekcji
- Nietypowe samopoczucie, osłabienie (astenia)
- Pragnienie, uczucie gorąca
- Ból w klatce piersiowej
- Zwiększenie apetytu, przyrost masy ciała

Działania niepożądane występujące rzadko (mogące występować z częstością nie więcej niż
u 1 na 1000 osób):
- Mała liczba pewnych białych krwinek (zmniejszenie liczby limfocytów)
- Obniżony hematokryt (co wskazuje na zmniejszenie objętości krwinek czerwonych)
- Opuchlizna powiek, twarzy, ust, języka lub gardła, która może powodować duże problemy z
  oddychaniem (obrzęk naczynioruchowy)
- Nadmierna utrata wody z organizmu (odwodnienie)
- Omamy
- Omdlenie, utrata przytomności, stan przedomdleniowy
- Napady drgawek
- Oddawanie świeżej krwi zazwyczaj w stolcu lub razem ze stolcem (obecność krwi w kale)
- Uwypuklenie narządu lub tkanki otaczającej narząd przez ścianę jamy, w której normalnie się
  znajduje (przepuklina)
- Ból zęba
- Próchnica, ubytki w zębach
- Ból w podbrzuszu
- Uszkodzenie wątroby z powodu toksyczności leku
- Ból szczęki
- Rozpad mięśni mogący prowadzić do problemów z nerkami (rabdomioliza)
- Ból mięśni
- Zaburzenie polegające na nagłej potrzebie oddania moczu (parcie na mocz)
- Nieregularny cykl miesiączkowy, krwawienie z dróg rodnych, suchość sromu i pochwy
- Uczucie zimna kończyn (dłonie, stopy)

Działania niepożądane o częstości nieznanej (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych):
- Powiększenie węzłów chłonnych na szyi, pod pachami lub w pachwinach (limfadenopatia)
- Zaburzenia nastroju
- Irracjonalne myślenie (urojenia)
- Psychoza
- Nagły paraliżujący lęk (napad paniki)
- Zanik popędu seksualnego
- Uczucie wrogości
- Ciężka podejrzliwość (paranoja)
- Agresja
- Zaburzenia uwagi
- Koszmary senne
- Stan splątania, dezorientacja
- Zaburzenia pamięci
- Niepokój ruchowy
- Sztywność mięśni, niekontrolowane ruchy, problemy z chodzeniem lub koordynacją
- Nieostre widzenie, ból gałki ocznej, podrażnienie oczu, obrzęk okołooczodołowy, łzawienie,
  zwiększona wrażliwość na światło (światłowstręt)
- Ból ucha, dyskomfort w obrębie ucha
- Trudności z oddychaniem
- Przekrwienie błony śluzowej nosa, dyskomfort w obrębie nosa, nieżyt nosa, kichanie,
  zaburzenia dotyczące zatok przynosowych
- Ból gardła, zaburzenia głosu, kaszel, ziewanie
- Żylaki odbytu, owrzodzenie
- Biegunka
- Wzdęcia
- Zapalenie wątroby
- Trądzik
- Ból w pachwinie
- Bóle mięśniowe
- Bóle stawowe
- Częstomocz, ból podczas oddawania moczu
- Dreszcze
- Uczucie przypływu energii

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Skojarzenia naltrekson + bupropion nie wolno stosować jednocześnie z inhibitorami MAO. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów uzależnionych od opioidów, w tym od leków zawierających opioidy, pacjentów leczonych agonistami opioidów (np. metadonem, buprenorfiną), a także w okresie bezpośrednio po nagłym odstawieniu opioidów. Ze względu na antagonistyczne działanie naltreksonu na receptory opioidowe pacjenci przyjmujący skojarzenie naltrekson + bupropion mogą nie odnosić pełnych korzyści z przyjmowania leków zawierających opioidy, takich jak leki na kaszel i przeziębienie, leki przeciwbiegunkowe czy analgetyki opioidowe. Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego metabolitu farmakologicznie czynnego - hydroksybupropionu przez CYP2B6, w związku z czym w trakcie stosowania leku istnieje możliwość wystąpienia interakcji w przypadku jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP2B6 lub hamujących jego aktywność. Choć bupropion nie jest metabolizowany przez izoenzym CYP2D6, to zarówno on sam, jak i jego główny metabolit - hydroksybupropion - hamują szlak przemian metabolicznych katalizowanych przez CYP2D6 i mogą w ten sposób wpływać na skutki działania leków metabolizowanych przez ten izoenzym. W jednym z przeprowadzonych badań klinicznych skojarzenie naltrekson + bupropion (w dawce dobowej wynoszącej 32 mg chlorowodorku naltreksonu i 360 mg chlorowodorku bupropionu) podawano łącznie z metoprololem (który jest substratem CYP2D6) w dawce 50 mg. Stwierdzono, że stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion łącznie z metoprololem prowadzi do mniej więcej 4-krotnego zwiększenia wartości AUC metoprololu i około 2-krotnego wzrostu wartości C_max metoprololu w stosunku do analogicznych wartości stwierdzanych przy stosowaniu samego metoprololu. Podobne kliniczne interakcje międzylekowe prowadzące do zwiększenia poziomu ekspozycji farmakokinetycznej na substraty CYP2D6 stwierdzono w przypadku stosowania bupropionu w postaci jednoskładnikowego leku w skojarzeniu z dezypraminą i wenlafaksyną. Przy stosowaniu bupropionu z lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP2D6, w tym z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi (SSRI i wieloma trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, np. dezypraminą, imipraminą, paroksetyną), lekami przeciwpsychotycznymi (np. haloperydolem, rysperydonem i tiorydazyną), lekami β-adrenolitycznymi (np. metoprololem) i lekami przeciwarytmicznymi klasy 1C (np. propafenonem i flekainamidem), należy zachować ostrożność, a podawanie drugiego leku należy rozpoczynać od dawki z dolnej części zakresu dawek leczniczych. Chociaż szlak CYP2D6 nie stanowi głównej drogi metabolizmu cytalopramu, to w jednym z przeprowadzonych badań stwierdzono, że bupropion podwyższa wartość C_max cytalopramu o 30%, a wartość AUC cytalopramu o 40%. Zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego - stanu potencjalnie zagrażającego życiu - podczas jednoczesnego stosowania naltreksonu/bupropionu z lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) i opioidy (np. tramadol, metadon). Substancje czynne, które dla ujawnienia swojego działania wymagają aktywacji metabolicznej przez CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą wykazywać obniżoną skuteczność, gdy podawane są w skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6, np. z bupropionem. Jeśli u pacjenta otrzymującego lek metabolizowany przez CYP2D6 ma zostać włączone skojarzenie naltrekson + bupropion, wówczas należy zastanowić się, czy nie jest konieczne obniżenie dawki pierwszego z tych dwóch leków, szczególnie jeśli ten pierwszy posiada wąski indeks terapeutyczny. W przypadku równoczesnego stosowania leków o wąskim indeksie terapeutycznym, np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, należy - jeśli taka możliwość jest dostępna - rozważyć kontrolowanie ich stężeń w osoczu. Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego metabolitu farmakologicznie czynnego przez CYP2B6. Występuje w związku z tym możliwość interakcji między skojarzeniem naltrekson + bupropion a substancjami leczniczymi, które indukują ekspresję CYP2B6 lub które są jego substratami. Wskazane jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z lekami zawierającymi substancje czynne, o których wiadomo, że indukują ekspresję CYP2B6, (np. karabamazepinę, fenytoinę, rytonawir, efawirenz), gdyż mogą one wpływać na efektywność kliniczną skojarzenia naltrekson + bupropion. Rytonawir w dawce 100 mg 2 razy na dobę lub 600 mg 2 razy na dobę oraz rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg 2 razy na dobę powoduje proporcjonalne do dawki obniżenie poziomu ekspozycję na bupropion i jego główne metabolity o 20-80%. Podobnie stosowany przez 2 tyg. efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę powodował u zdrowych ochotników obniżenie poziomu ekspozycji na bupropion o ok. 55%. Podawanie z bupropionem leków zawierających substancje czynne mogące hamować metabolizm bupropionu szlakiem CYP2B6 (np. z substratów CYP2B6 - cyklofosfamid, ifosfamid a z inhibitorów CYP2B6 - orfenadyna, tyklopidyna, klopidogrel) może prowadzić do podwyższenia stężenia bupropionu w osoczu i obniżenia stężenia jego metabolitu farmakologicznie czynnego - hydroksybupropionu. Choć nie stwierdzono dotychczas żadnych konsekwencji klinicznych hamowania metabolizmu bupropionu odbywającego się szlakiem CYP2B6 ani wynikającej z tego zmiany stosunku stężeń bupropionu do hydroksybupropionu w osoczu, to nie można wykluczyć, że konsekwencjami tymi może być obniżenie skuteczności skojarzenia naltrekson + bupropion. Bupropion i jego metabolity hamują w sposób kompetycyjny działanie transportera OCT2, który zlokalizowany jest w podstawnobocznej części błony komórkowej nabłonka wyścielającego cewki nerkowe i który odpowiada za wydalanie kreatyniny; przy czym takie samo działanie, w podobnym mechanizmie (jako substrat tego transportera), wywiera cymetydyna. W związku z powyższym niewielki wzrost stężenia kreatyniny w surowicy obserwowany po długotrwałym stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion jest najczęściej spowodowany hamowaniem działania transportera OCT2 i nie wskazuje na obniżenie klirensu kreatyniny jako wyrazu pogorszenia wydolności nerek. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion łącznie z substratami transportera OCT2 (np. metforminą) nie wiązało się z koniecznością dostosowania dawki lub podejmowania innych środków ostrożności. Choć analizy danych z badań klinicznych nie ujawniły żadnych interakcji farmakokinetycznych między bupropionem a alkoholem, to u pacjentów pijących alkohol w trakcie leczenia bupropionem opisywano rzadkie występowanie neuropsychiatrycznych zdarzeń niepożądanych lub obniżoną tolerancję alkoholu. Nie są znane żadne farmakokinetyczne interakcje naltreksonu z alkoholem. Podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion spożycie alkoholu należy ograniczyć do minimum bądź całkowicie z niego zrezygnować. Należy z rozwagą przepisywać skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do występowania napadów drgawkowych, w tym: u pacjentów z cukrzycą stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może prowadzić do obniżenia stężenia glukozy we krwi - dawkowanie insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych należy u nich zweryfikować w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów drgawkowych; jednoczesne stosowanie innych leków mogących obniżać próg drgawkowy, w tym leków przeciwpsychotycznych, leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwmalarycznych, tramadolu, teofiliny, glikokortykosteroidów podawanych ogólnie, chinolonów oraz leków przeciwhistaminowych o działaniu sedacyjnym. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących inhibitory MAO, bupropion lub naltrekson, w okresie bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu, opioidów lub benzodiazepin u osób uzależnionych od opioidów. Przy podawaniu skojarzenia naltrekson + bupropion pacjentom otrzymującym lewodopę albo amantadynę należy zachować ostrożność (zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych, np. nudności, wymiotów i neuropsychiatrycznych działań niepożądanych). Przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z inhibitorami lub induktorami UGT 1A2 i 2B7 należy zachować ostrożność, gdyż mogą one wpływać na poziom ekspozycji na naltrekson. Podawanie naltreksonu + bupropionu w skojarzeniu z digoksyną może obniżać stężenie digoksyny w osoczu; u tych pacjentów należy kontrolować stężenia digoksyny w osoczu. Należy pamiętać, że stężenie digoksyny może wzrosnąć po odstawieniu naltreksonu + bupropionu, a pacjenta należy kontrolować pod kątem ewentualnego toksycznego działania digoksyny. Nie badano skojarzenia naltrekson + bupropion w skojarzeniu z α-adrenolitykami ani klonidyną. Wskazane jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z lekami, co do których wiadomo, że hamują metabolizm (np. walproinian), gdyż mogą one wpływać na skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion. Skojarzenie naltrekson + bupropion najlepiej przyjmować w trakcie posiłku, gdyż substancje czynne osiągają wyższe stężenia w osoczu, jeśli wchłaniany jest w obecności treści pokarmowej oraz wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności uzyskane w badaniach klinicznych dotyczyły podawania w trakcie posiłku.

Bausch Health Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-627-28-88
[email protected]
www.bauschhealthpoland.pl