Navelbine 30 mg kapsułki miękkie

1 kaps. miękka zawiera 20 mg lub 30 mg winorelbiny. Preparat zawiera etanol i sorbitol.

Lek przeciwnowotworowy, cytostatyk należący do pochodnych alkaloidów barwinka, lecz w przeciwieństwie do innych alkaloidów Vinca jego część katarantynowa została zmodyfikowana strukturalnie. Na poziomie molekularnym działa na układ tubulina-mikrotubule. Hamuje polimeryzację tubuliny, działa głównie na mikrotubule mitotyczne, natomiast na mikrotubule aksonalne działa wyłącznie w dużych stężeniach. Zatrzymuje mitozę w fazie G2-M, powodując śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy. Po podaniu doustnym lek bardzo szybko ulega wchłanianiu z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 1,5-3 h od podania. Całkowita biodostępność leku wynosi około 40% i nie zmienia się w przypadku równoczesnego spożywania pokarmów. Słabo wiąże się z białkami osocza (13,5%). Silnie wiąże się z komórkami krwi, głównie z płytkami krwi (78%). Znaczący wychwyt winorelbiny w płucach potwierdzony przez biopsje chirurgiczne wykazał do 300 razy większe stężenie w tkankach niż w surowicy. Winorelbiny nie wykryto w OUN. Wszystkie metabolity winorelbiny powstają przy udziale CYP3A4 (izoenzymu układu cytochromu P450) i żaden z nich nie jest aktywny, oprócz 4-O-deacetylowinorelbiny, która jest głównym metabolitem występującym we krwi. Lek jest wydalany głównie z żółcią, w niewielkiej ilości z moczem. T_0,5 wynosi ok. 40 h.

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca jako monoterapia lub w skojarzeniu z inną chemioterapią. Leczenie uzupełniajace niedrobnokomórkowego raka płuca w skojarzeniu z chemioterapią bazującą na platynie. Zaawansowany rak piersi jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi czynnikami.

Nadwrażliwość na winorelbinę, inne alkaloidy Vinca lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Choroby mające znaczący wpływ na absorpcję leku. Wcześniejsza duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego. Liczba neutrofilów < 1500/mm³ lub  ciężka ostra infekcja w ciągu ostatnich 2 tyg. Liczba płytek krwi < 10 0000/mm³. Okres karmienia piersią. Długoterminowa terapia tlenowa. Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze.

Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny i teratogenny wpływ na płód. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i działanie farmakologiczne produktu leczniczego uważa się, że istnieje ryzyko uszkodzenia płodów i zarodków. W związku z tym stosowanie leku jest przeciwwskazane w czasie ciąży, chyba że indywidualne spodziewane korzyści jasno przeważają potencjalne ryzyko. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o istniejącym ryzyku dla nienarodzonego dziecka i poddać ją uważnej obserwacji. Należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn. W związku z potencjalną genotoksycznością winorelbiny, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia winorelbiną i przez 7 mies. po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez 4 mies. po jego zakończeniu. Ze względu na genotoksyczność winorelbiny, pacjentów, którzy planują ojcostwo po zakończeniu leczenia, należy skierować do specjalisty w zakresie genetyki. Laktacja. Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego. Przenikanie leku do mleka nie było badane na zwierzętach. Nie można wykluczyć ryzyka i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia. Płodność. Mężczyźni leczeni winorelbiną nie powinni planować poczęcia dziecka w trakcie stosowania tego leku ani w ciągu 4 mies. po zakończeniu terapii. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia winorelbiną.

Doustnie. Lek należy przyjmować pod kontrolą lekarza specjalisty doświadczonego w stosowaniu chemioterapii. W monoterapii: 3 pierwsze podania - zwykle w dawce 60 mg/m² pc. powtarzane co tydz.; kolejne podania - zalecane jest zwiększenie dawek do 80 mg/m² pc. na tydz. poza przypadkami, kiedy po pierwszych 3 podaniach liczba neutrofilów raz osiągnęła wartość <500/mm³ lub więcej niż raz 500-1000/mm³. W przypadku planowanych dawek po 80 mg/m² pc., jeżeli liczba neutrofilów wynosi mniej niż 500/mm³ lub więcej niż raz w granicach od 500 do 1000/mm³, podanie następnej dawki należy odroczyć do czasu uzyskania poprawy, a dawkę zmniejszyć z 80 mg/m² pc. do 60 mg/m² pc. na tydzień przez 3 kolejne podania. Istnieje możliwość powtórnego zwiększenia dawki z 60 mg/m² pc. do 80 mg/m² pc. tygodniowo, jeżeli liczba neutrofilów nie obniży się poniżej 500/mm³ lub więcej niż jeden raz będzie w granicach 500-1000/mm³ w czasie trzech podań dawki 60 mg/m² pc., zgodnie z zasadami wcześniej ustalonymi w czasie pierwszych trzech podań leku. W terapii łączonej. W badaniach klinicznych wykazano, że dawka 80 mg/m² pc. formy doustnej odpowiada 30 mg/m² pc. formy dożylnej, natomiast 60 mg/m² pc. formy doustnej odpowiada 25 mg/m² pc. formy dożylnej. Przeliczenie to należy przyjąć jako podstawę do tworzenia mieszanych sposobów dawkowania, obejmujących formę doustną jak i dożylną winorelbiny, zwiększających komfort pacjenta. Nawet dla pacjentów, z BSA ≥2 m² dawka całkowita nigdy nie powinna przekraczać 120 mg na tydz. stosując dawkę 60 mg/m² pc. podawaną raz w tygodniu oraz 160 mg na tydzień stosując dawkę 80 mg/m² pc. podawaną raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów. Lek może być podawany w standardowej dawce 60 mg/m²/tydzień pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST pomiędzy 1,5 i 2,5 x ULN). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lek należy podawać w dawce 50 mg/m²/tydzień (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x ULN, niezależnie od ALT i AST). Ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących tej populacji konieczną do określenia właściwości farmakokinetycznych, skuteczności oraz bezpieczeństwa, preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na niewielkie wydalanie przez nerki nie ma farmakokinetycznego uzasadnienia zmniejszenia dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Doświadczenie kliniczne nie wykazuje istotnych różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w tej grupie wiekowej. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie wiekowej. Sposób podania. Kapsułkę należy połknąć w całości bez jej rozgryzania i żucia, popijając niewielką ilością wody. Wskazane jest przyjmowanie kapsułki w trakcie lekkiego posiłku.

Lek należy podawać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii, a także przy możliwości monitorowania leków cytotoksycznych. Roztwór wypełniający kapsułkę ma własności drażniące. Uszkodzonej kapsułki nie należy połykać, a w przypadku rozgryzienia lub wyssania zawartości kapsułki przez pacjenta należy niezwłocznie przepłukać jamę ustną wodą lub roztworem soli fizjologicznej. Jeśli dojdzie do kontaktu ze skórą, błonami śluzowymi lub okiem, należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą lub, co jest bardziej wskazane – roztworem fizjologicznym soli, ponieważ może powodować ich uszkodzenie. W razie wymiotów w ciągu kilku godzin po podaniu leku, nigdy nie należy podawać powtórnie wcześniejszej dawki leku. Leczenie wspomagające antagonistami 5HT₃ (np. ondansetronem, granisetronem) powinno ograniczyć występowanie tych objawów. Podczas leczenia powinna być prowadzona ścisła kontrola morfologii krwi przed każdym kolejnym podaniem. Gdy liczba neutrofilów wynosi mniej niż 1500/mm³ i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 100 000/mm³ należy odroczyć podanie leku do czasu wystąpienia normalizacji. Zaleca się, aby dawka inicjująca terapię była na poziomie 60 mg/m² i wzrastała do 80 mg/m² jeżeli dotychczasowa dawka była dobrze tolerowana. Jeżeli stosując dawkę 80 mg/m² pc. liczba neutrofilów wyniesie poniżej 500/mm³, lub więcej niż raz obniży się do wartości 500-1000/mm³, należy nie tylko opóźnić podanie następnej dawki, ale również zmniejszyć ją do 60 mg/m² pc. na tydzień. Możliwe jest ponowne zwiększenie dawki z 60 do 80 mg/m² pc. na tydzień. U pacjentów z objawami sugerującymi infekcję należy bardzo szybko przeprowadzić rozpoznanie. Ostrożnie stosować u pacjentów z niedokrwienną chorobą serca lub mało sprawnych fizycznie. Lek nie powinien być równocześnie stosowany z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 mogą wpływać na stężenie winorelbiny, dlatego należy zachować ostrożność. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z fenytoiną (tak jak innych leków cytotoksycznych) i z itrakonazolem (tak jak innych alkaloidów barwinka). Preparat jest szczególnie przeciwwskazany do stosowania razem ze szczepionką przeciw żółtej febrze i zasadniczo nie jest zalecany w połączeniu ze szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane drobnoustroje. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek nie ma konieczności modyfikowania dawkowania, ponieważ ilość winorelbiny ulegającej eliminacji drogą nerkową jest znikoma. Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie wiekowej. Lek zawiera odpowiednio 5,36 mg lub 8,11 mg sorbitolu w każdej kapsułce. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie leków zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sorbitol zawarty w preparacie może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, leków. Preparat zawiera odpowiednio 5 mg lub 7,5 mg alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce. Ilość alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce tego leku jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Preparat zawiera mniej niż 1 mml sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli podczas stosowania leku Navelbine
wystąpią następujące działania niepożądane:
- ból w klatce piersiowej, duszność i omdlenia, co może być objawem zakrzepu w naczyniu
  krwionośnym w płucach (zatorowość płucna);
- bóle głowy, zmieniony stan psychiczny, co może prowadzić do splątania i śpiączki, drgawki,
  niewyraźne widzenie oraz wysokie ciśnienie tętnicze krwi, co może być objawem przedmiotowym
  zaburzenia neurologicznego, takiego jak zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
- objawy ciężkich infekcji, takie jak kaszel, gorączka, dreszcze;
- silne zaparcie połączone z bólem brzucha spowodowanym brakiem wypróżnienia przez kilka dni;
- silne zawroty głowy, uczucie pustki w głowie podczas wstawania, oznaki znaczącego zmniejszenia
  ciśnienia krwi;
- silny ból w klatce piersiowej, który dotychczas nie występował, co może być objawem zaburzenia
  pracy serca w związku z niewystarczającym przepływem krwi; jest to tak zwany zawał mięśnia
  sercowego (w niektórych przypadkach prowadzący do śmierci);
- trudności w oddychaniu, zawroty głowy, spadek ciśnienia krwi, wysypka obejmująca całe ciało lub
  obrzęk powiek, ust lub gardła, które mogą być objawami reakcji alergicznej.

Działania niepożądane występujące bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- Infekcje w różnych miejscach;
- Zaburzenia żołądkowe: biegunka, zaparcia, bóle brzucha, nudności, wymioty;
- Stan zapalny błony śluzowej jamy ustnej;
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, co może powodować bladość skóry i osłabienie lub
  duszność;
- Spadek liczby płytek krwi może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia krwawienia lub
  wybroczyn krwawych (sińców);
- Zmniejszenie liczby białych krwinek, co może powodować podatność na infekcje;
- Osłabienie niektórych odruchów, czasami zaburzenia czucia;
- Utrata włosów, zazwyczaj o łagodnym nasileniu;
- Zmęczenie;
- Gorączka;
- Złe samopoczucie;
- Zmniejszenie masy ciała, utrata apetytu.

Działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Trudności z koordynacją pracy mięśni;
- Zaburzenia widzenia;
- Spłycenie oddechu, kaszel;
- Trudności z oddawaniem moczu i inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego;
- Trudności z zasypianiem;
- Ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku;
- Stan zapalny przełyku, trudności z połykaniem pokarmów lub płynów;
- Reakcje skórne;
- Dreszcze;
- Zwiększenie masy ciała;
- Bóle stawów, ból szczęki, bóle mięśni;
- Bóle w różnych częściach ciała i ból w okolicy guza;
- Wysokie ciśnienie krwi;
- Zaburzenia czynności wątroby (nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby).

Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100
pacjentów)
- Niewydolność serca, która może powodować spłycenie oddechu i obrzęk w okolicy kostek,
  nieregularne bicie serca;
- Utrata kontroli nad mięśniami, której mogą towarzyszyć zaburzenia chodu, mowy, zmiany
  i zaburzenia ruchu gałek ocznych (ataksja).

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych)
- Zakażenie krwi (posocznica) z objawami takimi jak wysoka goraczka oraz pogorszenie ogólnego
  stanu zdrowia;
- Zawał serca (zawał mięśnia sercowego);
- Krwawienie z przewodu pokarmowego;
- Małe stężenie sodu we krwi, które prowadzi do osłabienia, drżenia mięśni, zmęczenia, splątania,
  utraty przytomności a jest związane z nadprodukcją hormonu, który powoduje zatrzymanie płynów
  (Zespół Nieprawidłowego Wydzielania Hormonu Antydiuretycznego - SIADH).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Lek jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze. Nie należy stosować w skojarzeniu z innymi żywymi atenuowanymi szczepionkami. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z istniejącą immunosupresją z powodu choroby podstawowej. Jeśli istnieje, należy stosować, szczepionkę inaktywowaną (Poliomyelitis). W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych należy zwiększyć częstość wykonywania oznaczeń wskaźnika INR. Jednoczesne stosowanie fenytoiny zwiększa ryzyko drgawek z powodu zmniejszenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego fenytoiny czy zmniejszenia skuteczności winorelbiny z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Przy skojarzonym leczeniu z cyklosporyną lub takrolimusem należy wziąć pod uwagę możliwość nasilonej immunosupresji z ryzykiem rozrostu tkanki limfatycznej. Itrakonazol zwiększa neurotoksyczność alkaloidów Vinca, co jest spowodowane nasileniem ich metabolizmu wątrobowego. Jednoczesne stosowanie mitomycyny C zwiększa ryzyko skurczu oskrzeli, a także duszności, w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc. Alkaloidy Vinca znane są jako substraty dla glikoprotein P i w związku z brakiem odpowiednich badań należy podjąć środki ostrożności stosując preparat z silnymi modulatorami tego transportera błonowego. Kojarzenie preparatu z innymi lekami o znanej toksyczności w stosunku do szpiku kostnego może prowadzić do zaostrzenia mielosupresji. Nie ma wzajemnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z cisplatyną podczas wielu cykli leczenia, jednakże częstość występowania granulocytopenii jest w takim przypadku częstsza. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej farmakokinetycznej interakcji z innymi chemioterapeutykami (np. paklitaksel, docetaksel, kapecytabina i cyklofosfamid podawany doustnie). W związku z faktem, że metabolizm winorelbiny głównie przebiega z udziałem CYP 3A4, silne inhibitory tego izoenzymu (jak np. ketokonazol, itrakonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi, a kojarzenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (jak np. ryfampicyna, fenytoina) może powodować zmniejszenie jej stężenia. Leki przeciwwymiotne takie jak antagoniści 5HT3 (np. ondansteron, granisteron) nie wpływają na farmakokinetykę preparatu. Sugerowano zwiększoną częstość występowania neutropenii stopnia 3/4 w przypadku dożylnego podawania jednocześnie winorelbiny i lapatynibu podczas jednego badania klinicznego fazy I. W badaniu tym, zalecana dawka dożylnej formy winorelbiny, w schemacie 3-tygodniowym, w dniu 1 dniu 8 wynosiła 22,5 mg/m², w połączeniu z dzienną dawką 1000 mg lapatynibu. W przypadku takiego jednoczesnego podania należy zachować dużą ostrożność.

Pierre Fabre Medicament Polska Sp. z o.o.
ul. Belwederska 20/22
00-762 Warszawa
22-559-63-60
[email protected]