Navirel 10 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

1 fiolka zawiera 10 mg lub 50 mg winorelbiny w postaci winianu.

Vinorelbine

Lek przeciwnowotworowy z grupy alkaloidów barwinka. Hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże się preferencyjnie z mikrotubulami mitotycznymi. Na mikrotubule aksonalne działa tylko w dużych stężeniach. Blokuje mitozę w fazie G2-M i powoduje śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy. Po podaniu dożylnym w bolusie lub infuzji, eliminacja leku przebiega trójfazowo. Odzwierciedleniem końcowej fazy eliminacji jest długi okres półtrwania, większy niż 40 h. Lek wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu (13,5%), natomiast w znacznym stopniu z płytkami krwi (78%). Winorelbina jest pierwotnie metabolizowana przez CYP3A4 cytochromu P-450. Metabolity nie wykazują aktywności, z wyjątkiem 4-O-deacetylowinorelbiny, która jest głównym metabolitem. Lek jest wydalany głównie z żółcią, w małym stopniu z moczem ( poniżej 20%).

Monoterapia przerzutowego raka piersi (stadium IV) zaawansowanego lub opornego na chemioterapię zawierającą antracykliny i taksany. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuc (stadium III lub IV).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy barwinka lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Neutropenia < 1500/mm³ lub ciężka, trwająca lub przebyta w ciągu ostatnich 2 tyg. infekcja. Małopłytkowość < 100 000/mm³. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby niezwiązane z chorobą nowotworową. Ciąża i okres karmienia piersią. Nie stosować w połączeniu ze szczepionką przeciw żółtej febrze. Dokanałowe podawanie leku.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny i teratogenny wpływ na płód. W związku z tym lek jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży. W przypadku ważnego dla życia wskazania należy przeprowadzić konsultacje medyczne odnośnie ryzyka szkodliwego działania dla dziecka i leczenia pacjentki w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz 3 mies. po jego zakończeniu, a także o konieczności poinformowania lekarza, jeśli zajdą w ciążę. Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia. Płodność. Mężczyźni nie powinni zostawać ojcami w trakcie kuracji preparatem ani w ciągu 6 mies. po zakończeniu terapii. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia winorelbiną.

Dożylnie. Lek musi być stosowany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w chemioterapii onkologicznej. Dorośli. Zazwyczaj 25-30 mg/m² pc. raz na tydzień. Jeśli winorelbina jest stosowana w skojarzeniu z innymi cytostatykami, dokładną jej dawkę określa stosowany protokół leczenia. Maksymalna tolerowana dawka w przypadku jednorazowego podania wynosi 35,4 mg/m² pc. Maksymalna dawka całkowita w przypadku jednorazowego podania wynosi 60 mg. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby farmakokinetyka winorelbiny nie ulega zmianie. Mimo to u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby zaleca się zastosowanie środka ostrożności w postaci zmniejszenia dawki do 20 mg/m² pc. i uważnego monitorowania parametrów hematologicznych. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek i w podeszłym wieku. Pełny zakres bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci nie został ustalony, dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie wiekowej. Sposób podania. Przed podaniem w powolnym  wstrzyknięciu (6-10 min) lek należy rozcieńczyć w 20-50 ml roztworu chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy; albo przed podaniem w postaci krótkiej infuzji (20-30 min) - rozcieńczyć w 125 ml soli fizjologicznej lub 5% roztworze glukozy. Po podaniu leku należy podać przynajmniej 250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu w celu przepłukania żyły. Nie należy rozcieńczać preparatu roztworami zasadowymi (ryzyko wytrącenia).

Lek należy podawać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii i wyłącznie dożylnie. Przed rozpoczęciem infuzji bardzo ważne jest upewnienie się, że kaniula została prawidłowo wprowadzona do żyły. Jeśli w trakcie dożylnego podawania winorelbiny dojdzie do jej wynaczynienia, może to skutkować nasilonym miejscowym podrażnieniem. Infuzję należy wówczas natychmiast przerwać, żyłę obficie przepłukać 0,9% roztworem chlorku, a pozostałą część dawki podać do innej żyły. Ponadto opublikowane dane wspierają leczenie wynaczynienia z zastosowaniem hialuronidazy i suchych ciepłych okładów. Zalecane jest przeprowadzenie konsultacji z chirurgiem plastycznym na wczesnym etapie martwicy lub zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych, uporczywego lub narastającego bólu, lub niepowodzenia leczenia zachowawczego. W trakcie leczenia należy ściśle monitorować parametry hematologiczne (stężenie hemoglobiny oraz liczbę leukocytów, granulocytów i płytek krwi przed każdą kolejną infuzją), gdyż głównym zagrożeniem podczas leczenia winorelbiną jest zahamowanie czynności układu krwiotwórczego. Neutropenia, która nie nasila się i osiąga najniższą wartość (nadir) między 7. a 14. dniem po podaniu preparatu oraz szybko ustępuje (w ciągu 5-7 dni), jest główną reakcją niepożądaną ograniczającą możliwość zwiększania dawki. Jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 1500/mm³ i (lub) liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 000/mm³, leczenie należy przerwać do czasu osiągnięcia tych wartości. Należy się spodziewać konieczności odraczania podawania leku o tydzień w około 35% cyklach leczenia. Jeśli u pacjenta występują objawy sugerujące zakażenie, należy niezwłocznie przeprowadzić badania. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów populacji japońskiej ze względu na wiekszą częstość występowania przypadków śródmiąższowej choroby płuc. Szczególnie ostrożnie stosować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W przypadku znacznego upośledzenia czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć: zaleca się zachowanie ostrożności i konieczne jest uważne monitorowanie parametrów hematologicznych. Lek nie powinien być stosowany jednocześnie z radioterapią jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek nie ma konieczności modyfikowania dawkowania, ponieważ ilość winorelbiny ulegającej eliminacji drogą nerkową jest znikoma. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania winorelbiny i leków będącymi silnymi inhibitorami lub induktorami CYP 3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z fenytoiną (tak jak innych leków cytotoksycznych) i z itrakonazolem (tak jak innych alkaloidów barwinka). Preparat jest szczególnie przeciwwskazany do stosowania razem ze szczepionką przeciw żółtej febrze i zasadniczo nie jest zalecany w połączeniu ze szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane drobnoustroje. W celu uniknięcia skurczu oskrzeli (przy stosowaniu z mitomycyną C) należy rozważyć podjęcie działań zapobiegawczych. Należy unikać przypadkowego dostania się leku do oka; istnieje ryzyko ciężkiego podrażnienia, a nawet owrzodzenia rogówki w przypadku kontaktu z lekiem. W takiej sytuacji należy natychmiast przemyć oko roztworem soli fizjologicznej. Pełny zakres bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci nie został ustalony, dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie wiekowej.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi któryś z poniższych objawów,
ponieważ może to oznaczać wystąpienie ciężkiego działania niepożądanego:

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- Kaszel, gorączka i dreszcze, które mogą być oznaką ciężkiego zakażenia, które z kolei może
  prowadzić do niewydolności narządowej i zakażenia krwi.
- Trudności w oddychaniu (duszność) lub trudności w oddychaniu spowodowane zwężeniem dróg
  oddechowych (skurcz oskrzeli).

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 1 000 osób)
- Silny ból w klatce piersiowej, który może rozprzestrzenić się na szyję i ramiona. Może być
  spowodowany brakiem dopływu krwi do serca (dławica bolesna lub zwał serca).
- Oznaki bardzo niskiego ciśnienia tętniczego, takie jak ciężkie zawroty głowy i zamroczenie
  podczas wstawania.
- Ciężkie zaparcie z bólem brzucha w przypadku niemożności opróżnienia się przez kilka dni
  (niedrożność porażenna jelit).

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Oznaki ciężkiej reakcji alergicznej, w tym świszczący oddech, obrzęk warg, języka i gardła lub
  ciała, trudności z połykaniem, wysypka, zamroczenie i omdlenie (reakcja anafilaktyczna lub
  wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktoidalna).
- Ból w klatce piersiowej, duszność i omdlenia, co może być objawem zakrzepu w naczyniu
  krwionośnym w płucach (zatorowość płucna).
- Bóle głowy, zmieniony stan psychiczny, co może prowadzić do splątania i śpiączki, drgawki,
  niewyraźne widzenie oraz wysokie ciśnienie tętnicze krwi, co może być objawem zaburzenia
  neurologicznego, takiego jak zespół tylnej odwracalnej encefalopatii.
- Trudności w oddychaniu, które mogą być objawem stanu zwanego zespołem ostrej
  niewydolności oddechowej oraz mogą być ciężkie i zagrażające życiu.

Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić u pacjenta:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób)
- Osłabienie czynności szpiku kostnego powodujące zmniejszenie się liczby krwinek
  czerwonych, co może objawiać się bladością skóry i powodować osłabienie lub duszność oraz
  ze zmniejszeniem się liczby pewnego określonego podtypu krwinek białych (neutrofile), które
  cofa się w ciągu 5 do 7 dni.
- Zaparcie, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie przełyku.
- Po długotrwałej chemioterapii opisywano przypadki zaniku pewnych określonych reakcji
  odruchowych (tzw. głębokich odruchów ścięgnistych) i osłabienia siły mięśniowej w nogach.
- Niedające objawów przemijające zwiększenie wartości pewnych parametrów w badaniach krwi
  służących ocenie wydolności wątroby.
- Wypadanie włosów, które zwykle jest mało nasilone.
- Reakcje niepożądane w miejscu wstrzyknięcia leku, takie jak zaczerwienienie skóry, piekący
  ból, zmiany zabarwienia żyły oraz miejscowe zapalenie żyły.
- Osłabienie, zmęczenie, gorączka, dolegliwości bólowe w różnych lokalizacjach, w tym ból
  w klatce piersiowej i ból w miejscu guza nowotworowego.

Częste działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- Zmniejszenie się liczby płytek krwi (krwinek, które pomagają w tamowaniu krwawień); objaw
  ten rzadko bywa mocno nasilony.
- Zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze w różnych częściach ciała, takich jak układ
  oddechowy, moczowy lub pokarmowy, o nasileniu od małego do umiarkowanego, które zwykle
  cofają się w przypadku zastosowania odpowiedniego leczenia.
- Duszność lub reakcje skórne wskutek reakcji nadwrażliwości na winorelbinę.
- Biegunka, zwykle o małym lub umiarkowanym nasileniu.
- Bóle mięśniowe, bóle stawowe, ból szczęki.
- Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, substancji, która odzwierciedla czynność nerek.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- Zaburzenia nerwów obwodowych objawiające się uczuciem mrowienia lub kłucia
  i wzmożonym lub osłabionym napięciem mięśni (parestezje).
- Obniżone ciśnienie tętnicze.
- Podwyższone ciśnienie tętnicze.
- Uderzenie gorąca połączone z nagłym zaczerwienieniem skóry twarzy i szyi.
- Zimne ręce i stopy.
- Trudności w oddychaniu lub świszczący oddech (duszność i skurcz oskrzeli).

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 1 000 osób)
- Duży spadek poziomu sodu we krwi mogący powodować zmęczenie i dezorientację, drobne
  drżenia mięśni, drgawki lub śpiączkę.
- Zapalenie trzustki (narządu odpowiedzialnego za regulację stężenia glukozy we krwi)
  objawiające się silnym bólem brzucha promieniującym do pleców.
- Przemijające zmiany w zapisie EKG, w tym zmiany w biciu serca.
- Trudności w oddychaniu spowodowane chorobą tkanki łącznej płuc (śródmiąższowa choroba
  płuc).
- Omdlenie.
- Uogólnione reakcje skórne.
- Nasilone choroby skóry w miejscu wstrzyknięcia leku, takie jak martwica tkanek (martwica
  w miejscu wstrzyknięcia).

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 000 osób)
- Zakażenie krwi z powikłaniami i zakażenie krwi prowadzące do śmierci.
- Zaburzenia rytmu serca, takie jak przyspieszona akcja serca (tachykardia), odczuwalne bicie
  serca (kołatanie serca) oraz nieregularne bicie serca (zaburzenia rytmu serca).
- Upośledzona czynność układu oddechowego (niewydolność oddechowa).
- Zespół Guillaina-Barré (jego objawy to np. osłabienie lub porażenie nóg i rąk, problemy
  z oddychaniem i ciśnieniem krwi).

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Uogólnione zakażenie z gorączką i znacznie zmniejszoną liczbą pewnych określonych krwinek
   białych, mogące prowadzić do śmierci (posocznica neutropeniczna).
- Zmniejszenie się pewnego określonego podtypu krwinek białych z towarzyszącą gorączką
  (gorączka neutropeniczna).
- Znaczne zmniejszenie liczby wszystkich krwinek, które może objawiać się zmęczeniem,
  zwiększoną skłonnością do siniaczenia, zwiększonym ryzykiem zakażeń.
- Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. Syndrome of
  inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH), którego objawy obejmują np.
  zwiększenie masy ciała, nudności, kurcze mięśni.
- Utrata/brak apetytu.
- Brak kontroli nad mięśniami [może być związany z nieprawidłowym chodem, zmianami
  w mowie i zaburzeniami ruchu gałek ocznych (ataksja)].
- Ból głowy.
- Zawroty głowy.
- Niewydolność serca, która może powodować duszność i obrzęk kostek.
- Kaszel.
- Ból brzucha.
- Krwawienie z przewodu pokarmowego.
- Ciężka biegunka.
- Zespół ręka-stopa (którego objawy obejmują np. uczucie drętwienia, mrowienia, palenia lub
  swędzenie, zaczerwienienie skóry [przypominające oparzenie słoneczne], obrzęk, dyskomfort,
  bolesność, wysypkę, i dotyczą dłoni i (lub) podeszw stóp).
- Dreszcze z gorączką.
- Ciemniejszy kolor skóry rozciągający się wzdłuż żył.
- Utrata masy ciała.

W czasie podawania infuzji lub po jej zakończeniu może wystąpić piekący ból i zaczerwienienie
w miejscu infuzji. Może to być objaw błędu w podawaniu wstrzyknięcia i w takim wypadku należy
powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce, a infuzję należy natychmiast przerwać.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów 
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych. U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość oznaczania INR ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą krzepliwości krwi w przebiegu chorób oraz możliwość wystąpienia interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a cytostatykami. Skojarzone leczenie przeciwwskazane. Szczepionka przeciw żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej uogólnionej choroby szczepiennej. W związku ze zmniejszonym wchłanianiem żołądkowo-jelitowym fenytoiny, spowodowanym przez winorelbinę, istnieje zwiększone ryzyko nasilenia drgawek. Ponadto możliwa jest zwiększona toksyczność spowodowana powstawaniem metabolitów i (lub) zmniejszoną skutecznością winorelbiny na skutek zwiększonego metabolizmu wątrobowego winorelbiny wywołanego przez fenytoinę. Skojarzone leczenie niezalecane. Żywe atenuowane szczepionki ryzyko ogólnoustrojowej, potencjalnie śmiertelnej choroby. Ryzyko jest większe u osób z odpornością osłabioną przez chorobę podstawową. Jeśli jest to możliwe, należy użyć szczepionki inaktywowanej (np. szczepionka przeciwko poliomyelitis). Skojarzone leczenie do rozważenia. Cyklosporyna, takrolimus: należy rozważyć możliwość nasilenia działania immunosupresyjnego z ryzykiem limfoproliferacji. Interakcje swoiste dla alkaloidów barwinka. Skojarzone leczenie niezalecane. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z winorelbiną nie jest zalecane ze względu na możliwość zwiększonej neurotoksyczności w wyniku osłabienia metabolizmu alkaloidów barwinka w wątrobie. Skojarzone leczenie do rozważenia. Jednoczesne podawanie alkaloidów barwinka i mitomycyny C może zwiększać ryzyko skurczu oskrzeli i duszności, a w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc. Alkaloidy barwinka są znanymi substratami dla P-glikoproteiny, w związku z czym jednoczesne stosowanie winorelbiny z inhibitorami (np. werapamilem, cyklosporyną, chinidyną) lub induktorami tego białka transportowego może wpływać na jej stężenie. Interakcje swoiste dla winorelbiny. Jednoczesne stosowanie winorelbiny i cisplatyny nie wywiera wpływu na parametry farmakokinetyczne, jednak przy tym połączeniu występowanie granulocytopenii jest częstsze niż podczas monoterapii winorelbiną. Winorelbina jest metabolizowana głównie przez enzym CYP3A4, w związku z tym jednoczesne stosowanie induktorów tego izoenzymu (np. fenytoina, ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, preparaty ziela dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia jej stężenia we krwi, a z inhibitorami (np. itrakonazol, ketokonazol, klarytromycyna, erytromycyna, rytonawir) zwiększenia jej stężenia we krwi. W jednym z badań klinicznych I fazy stwierdzono zwiększoną częstość występowania neutropenii III/IV stopnia, kiedy z winorelbiną podawaną dożylnie stosowano lapatynib – należy zachować ostrożność. Skojarzone stosowanie winorelbiny z innymi lekami mogącymi oddziaływać toksycznie na szpik kostny obarczone jest dużym ryzykiem nasilenia działań niepożądanych związanych z mielosupresją.

medac GmbH Sp. z o.o., Oddział w Polsce
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
22-430-00-30
[email protected]
www.medac.pl