Nubeqa 300 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 300 mg darolutamidu. Lek zawiera laktozę.

Darolutamide

Inhibitor receptora androgenowego z elastyczną strukturą pirazolu z podstawieniem biegunowym, wiążącą się z dużym powinowactwem bezpośrednio z domeną receptora wiążącą ligandy. Darolutamid konkurencyjnie hamuje wiązanie się androgenów, translokację kompleksu receptora androgenowego do jądra komórkowego i transkrypcję zależną od receptora androgenowego. Główny metabolit, keto-darolutamid, wykazuje podobną aktywność in vitro jak darolutamid. Leczenie darolutamidem zmniejsza proliferację komórek raka gruczołu krokowego, wykazując silne działanie przeciwnowotworowe. Darolutamid składa się z dwóch diastereoizomerów [(S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid], które przekształcają się w siebie nawzajem za pośrednictwem krążącego w krwioobiegu metabolitu o nazwie keto-darolutamid. W warunkach in vitro wszystkie trzy substancje wykazują zbliżoną aktywność farmakologiczną. Po podaniu doustnym 600 mg mediana czasu do osiągnięcia C_max w osoczu wynosiła 3-4 h. Po podaniu doustnym z jedzeniem, stan stacjonarny jest osiągany po 2-5 dniach wielokrotnego dawkowania 2 razy na dobę. Bezwzględna biodostępność, w porównaniu do wstrzyknięcia dożylnego, wynosi ok. 30% po podaniu doustnym tabletki na czczo. Biodostępność darolutamidu zwiększała się 2,0- do 2,5-krotnie w przypadku podawania z jedzeniem. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano dla głównego metabolitu, tj. keto-darolutamidu. Darolutamid wiąże się w umiarkowanym stopniu (92%) z białkami osocza ludzkiego bez żadnej różnicy między dwoma diastereoizomerami. Główny metabolit darolutamidu, keto-darolutamid, wiąże się w dużym stopniu (99,8%) z białkami osocza. Istnieje niewielkie prawdopodobieństwo, że darolutamid przenika przez nienaruszoną barierę krew-mózg u ludzi w klinicznie istotnym stopniu. Darolutamid jest metabolizowany w dużej mierze na drodze metabolizmu tlenowego głównie za pośrednictwem CYP3A4, jak również na drodze bezpośredniej glukuronidacji odbywającej się preferencyjnie za pośrednictwem UGT1A9 i UGT1A1. Ponadto wykazano, że głównie izoformy AKR1C katalizowały redukcję keto-darolutamidu do diastereoizomerów substancji. Efektywny T_0,5 darolutamidu i keto-darolutamidu w osoczu pacjentów wynosi ok. 18-20 h. Z dwóch diastereoizomerów darolutamidu, (S,R)-darolutamid ma krótszy efektywny T_0,5 wynoszący 9 h w porównaniu z (S,S)-darolutamidem, którego efektywny T_0,5 wynosi 22 h. 63,4% podanego leku jest wydalane z moczem (ok. 7% w niezmienionej postaci), a 32,4% - z kałem.

Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych mężczyzn: z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (nmCRPC) z dużym ryzykiem wystąpienia przerzutów; z wrażliwym na hormony rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) w skojarzeniu z deprywacją androgenową; z wrażliwym na hormony rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) w skojarzeniu z docetakselem i deprywacją androgenową.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kobiety w ciąży lub, które mogą zajść w ciążę.

Lek nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. Leku nie należy stosować u kobiet, które są lub mogą być w ciąży lub które karmią piersią. Nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeśli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1% na rok) w trakcie leczenia i przez 1 tydz. po zakończeniu leczenia darolutamidem, aby uniknąć ciąży. W oparciu o mechanizm działania, darolutamid może powodować uszkodzenie płodu. Nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeśli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietą w ciąży, musi stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez 1 tydz. po zakończeniu leczenia darolutamidem. Należy unikać ekspozycji płodu na inhibitor receptora androgenowego przeniesiony z nasieniem do organizmu kobiety w ciąży, ponieważ może to wpływać na rozwój płodu. Nie ma danych dotyczących wpływu darolutamidu na płodność u ludzi. W oparciu o badania na zwierzętach, lek może upośledzać płodność u mężczyzn o potencjale rozrodczym.

Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu raka gruczołu krokowego. Zalecana dawka to 600 mg darolutamidu (2 tabl. po 300 mg) przyjmowane 2 razy na dobę, co stanowi równoważność całkowitej dawki dobowej wynoszącej 1200 mg. Leczenie darolutamidem należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację agonistami lub antagonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (analogami GnRH). Wrażliwy na hormony rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) - leczenie darolutamidem w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów z mHSPC leczenie darolutamidem należy rozpocząć w skojarzeniu z docetakselem. Pierwszy z 6 cykli docetakselu należy podać w ciągu 6 tyg. od rozpoczęcia leczenia darolutamidem. Należy przestrzegać zaleceń zawartych w drukach informacyjnych docetakselu. Leczenie darolutamidem należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, nawet jeśli cykl docetakselu jest opóźniony, został przerwany lub zaprzestano jego podawania. Pominięta dawka. W razie pominięcia przyjęcia dawki należy ją przyjąć tak szybko, jak będzie to możliwe przed następną planową dawką. Nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Modyfikacja dawki. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥3 lub niemożliwe do tolerowania działanie niepożądane związane z darolutamidem, należy przerwać stosowanie leku lub zmniejszyć dawkę do 300 mg 2 razy na dobę do czasu ustąpienia objawów. Leczenie można następnie wznowić, stosując dawkę 600 mg 2 razy na dobę. Nie zaleca się zmniejszania dawki poniżej 300 mg 2 razy na dobę, ponieważ nie określono skuteczności. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²), nie otrzymujących hemodializy, zalecana dawka początkowa to 300 mg 2 razy na dobę. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych darolutamidu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Nie badano darolutamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 300 mg 2 razy na dobę. Stosowanie darolutamidu nie dotyczy dzieci i młodzieży. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości z jedzeniem.

Dostępne dane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Ponieważ ekspozycja może być zwiększona, należy dokładnie monitorować tych pacjentów w kierunku działań niepożądanych. Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, a stosowania darolutamidu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ ekspozycja może być zwiększona, należy dokładnie monitorować tych pacjentów w kierunku działań niepożądanych. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z istotną klinicznie chorobą układu krążenia w ostatnich 6 mies., w tym z udarem, zawałem mięśnia sercowego, ciężką/niestabilną chorobą wieńcową, pomostowaniem tętnic wieńcowych/obwodowych oraz objawową zastoinową niewydolnością serca - nie określono bezpieczeństwa stosowania leku u tych pacjentów. Jeśli lekarz przepisze lek, pacjenci z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową powinni być leczeni na te schorzenia zgodnie z ustalonymi wytycznymi. W przypadku nieprawidłowości w badaniu czynności wątroby sugerujących idiosynkratyczne polekowe uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać leczenie darolutamidem. Skojarzone leczenie. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 i P-gp w czasie leczenia darolutamidem może powodować zmniejszenie stężenia darolutamidu w osoczu i nie jest zalecane, chyba że nie ma innego sposobu leczenia. Należy rozważyć wybór innego leku o mniejszym działaniu indukującym CYP3A4 lub P-gp do jednoczesnego stosowania. Pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, ponieważ jednoczesne podawanie z darolutamidem może zwiększać stężenie tych substratów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego podawania z rozuwastatyną, chyba że nie ma innego sposobu leczenia. U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT, przed rozpoczęciem stosowania darolutamidu należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Substancja pomocnicza. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Działania niepożądane leku NUBEQA występują z poniższą częstością:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- zmęczenie,
- badania krwi wykazują zmniejszenie liczby białych krwinek nazywanych neutrofilami,
- badania krwi wykazują zwiększenie stężenia we krwi substancji wytwarzanych przez wątrobę:
  bilirubina, aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):
- zablokowanie tętnic w sercu,
- niewydolność serca,
- wysypka,
- ból rąk i nóg,
- złamania kości.

Działania niepożądane leku NUBEQA stosowanego w skojarzeniu z docetakselem występują
z następującymi częstościami:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- wysokie ciśnienie krwi,
- wysypka,
- badania krwi wykazują zmniejszenie liczby białych krwinek zwanych neutrofilami, 
- badania krwi wykazują zwiększenie stężenia we krwi substancji wytwarzanych przez wątrobę:
  bilirubina, aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):
- złamania kości
- powiększenie piersi u mężczyzn

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na darolutamid. Darolutamid jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp). Stosowanie silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 i induktorów P-gp (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego, fenytoiny i ryfampicyny) nie jest zalecane w trakcie leczenia darolutamidem, chyba, że nie ma innego sposobu leczenia. Należy rozważyć wybór innego jednocześnie stosowanego leku bez potencjału lub o słabym potencjale indukowania CYP3A4 lub P-gp. Wielokrotne podawanie ryfampicyny (600 mg), która jest silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, z pojedynczą dawką darolutamidu (600 mg) razem z jedzeniem prowadziło do 72% zmniejszenia średniej ekspozycji (AUC_0-72) i 52% zmniejszenia C_max darolutamidu. Darolutamid jest substratem CYP3A4, P-gp i białka oporności raka piersi (BCRP). Przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4, P-gp lub BCRP nie jest spodziewane wystąpienie istotnych klinicznie interakcji typu lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z inhibitorami CYP3A4, P-gp lub BCRP. Jednoczesne stosowanie darolutamidu ze skojarzonym P-gp i silnym inhibitorem CYP3A4 zwiększa ekspozycję na darolutamid, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych darolutamidu. Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych darolutamidu i w razie potrzeby modyfikację dawki darolutamidu. Podawanie itrakonazolu (200 mg 2 razy na dobę 1. dnia i raz na dobę przez kolejne 7 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, P-gp i BCRP, z pojedynczą dawką darolutamidu (600 mg 5. dnia z jedzeniem) prowadziło do 1,7-krotnego zwiększenia średniej ekspozycji (AUC_0-72) i 1,4-krotnego zwiększenia C_max darolutamidu. Darolutamid jest substratem UGT1A9. W przypadku podawania inhibitora UGT1A9 nie jest spodziewana klinicznie istotna interakcja lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z inhibitorami UGT1A9. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że jednoczesne podawanie inhibitorów UGT1A9 z darolutamidem spowodowało 1,2-krotny wzrost ekspozycji (AUC_0-72) na darolutamid. Podawanie darolutamidu w skojarzeniu z docetakselem nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki darolutamidu u pacjentów z mHSPC. Wpływ darolutamidu na inne leki. Darolutamid jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) i polipeptydów 1B1 i 1B3 transportujących aniony organiczne (OATP). Należy unikać jednoczesnego stosowania rozuwastatyny, chyba że nie jest dostępne inne leczenie. Należy rozważyć wybór jednocześnie stosowanego innego leku o mniejszym działaniu hamującym BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Podawanie darolutamidu (600 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) przed jednoczesnym podaniem pojedynczej dawki rozuwastatyny (5 mg) z jedzeniem prowadziło do ok. 5-krotnego zwiększenia średniej ekspozycji (AUC) i C_max rozuwastatyny. Powinno się unikać jednoczesnego podawania darolutamidu z substratami BCRP. Jednoczesne podawanie darolutamidu może zwiększać stężenie w osoczu innych jednocześnie stosowanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 (np. metotreksatu, sulfasalazyny, fluwastatyny, atorwastatyny, pitawastatyny). W związku z tym zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Dodatkowo podczas jednoczesnego stosowania z darolutamidem należy przestrzegać odpowiednich zaleceń zawartych w informacjach o produkcie tych substratów. W przypadku podawania substratów P-gp nie jest spodziewane wystąpienie istotnych klinicznie interakcji typu lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z substratami P-gp (np. digoksyną, werapamilem lub nifedypiną). Podczas jednoczesnego podawania darolutamidu z wrażliwym substratem P-gp eteksylanem dabigatranu nie odnotowano żadnego zwiększenia ekspozycji (AUC i C_max) dabigatranu. Darolutamid jest łagodnym induktorem CYP3A4. W przypadku podawania substratów CYP nie jest spodziewane wystąpienie istotnych klinicznie interakcji typu lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z substratami CYP (np. warfaryną, L-tyroksyną, omeprazolem). Podawanie darolutamidu (600 mg 2 razy na dobę przez 9 dni) przed jednoczesnym podaniem pojedynczej dawki wrażliwego substratu CYP3A4 midazolamu (1 mg) z jedzeniem prowadziło do zmniejszenia średniej ekspozycji (AUC) i C_max midazolamu o odpowiednio 29% i 32%. Darolutamid nie hamował metabolizmu wybranych substratów CYP w warunkach in vitro w klinicznie istotnych stężeniach. Podawanie darolutamidu w skojarzeniu z docetakselem nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki docetakselu u pacjentów z mHSPC. Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z lekami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes. Do takich leków zalicza się leki przeciwarytmiczne należące do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacynę oraz leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol).

Bayer Sp. z o.o.
Aleje Jerozolimskie 158
02-326 Warszawa
22-572-35-00
[email protected]
www.bayer.com/pl/pl/poland-home