Oncaspar 750 j.m./ml roztwór do wstrzykiwań i (lub) infuzji

1 fiolka (5 ml) roztworu zawiera 3750 j.m. (co odpowiada 750 j.m./ml) pegaspargazy tj. kowalencyjnego koniugatu L-asparaginazy pochodzącej z Escherichia coli z glikolem monometoksypolietylenowym. Jedna j.m. jest określana jako ilość enzymu wymagana do uwolnienia 1 μmol amoniaku na minutę przy pH 7,3 i temperaturze 37st.C. Aktywność tego preparatu nie powinna być porównywana z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami tej samej klasy terapeutycznej. 

Mechanizm działania L-asparaginazy to enzymatyczne rozszczepienie aminokwasu L-asparaginy na kwas asparaginowy i amoniak. Wyczerpanie L-asparaginy we krwi powoduje zahamowanie syntezy białka, syntezy DNA i syntezy RNA, zwłaszcza w komórkach blastycznych białaczki, które nie są w stanie syntetyzować L-asparaginy i dlatego ulegają apoptozie. Z drugiej strony komórki prawidłowe są w stanie syntetyzować L-asparaginę i są w mniejszym stopniu narażone na jej szybkie wyczerpanie podczas leczenia enzymem L-asparaginazą. Przeciwbiałaczkowe działanie L-asparaginazy wiąże się z utrzymującym wyczerpaniem L-asparaginy we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Po podaniu domięśniowym średnia aktywność asparaginazy osiągnęła maksymalną wartość 1 j/ml w 5. dniu od iniekcji. Średni okres półtrwania po absorpcji z miejsca iniekcji wynosił 1,7 doby a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 5,5 doby. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym oraz klirens oszacowano odpowiednio na 1,86 l/ m²pc. i 0,169 l/m²pc. na dobę. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 2500 j/m² pc. C_max wynosił średnio 1638 mj/ml, T_max 1,25 h, T_0,5  5,33 doby.

Lek jest wskazany jest jako element skojarzonego leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.

Nadwrażliwość na składniki preparatu. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina >3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]; aminotransferazy >10 razy GGN). Ciężka zakrzepica związana z wcześniejszą terapią L-asparaginazą w wywiadzie. Ciężkie zdarzenia krwotoczne związane z wcześniejszą terapią L-asparaginazą w wywiadzie. Zapalenie trzustki w wywiadzie, w tym zapalenie trzustki związane z wcześniejszą terapią L-asparaginazą.

Preparat nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pegaspargazy. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania preparatu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzano badań reprodukcyjnych u zwierząt z pegaspargazą, ale badania zwierząt z L-asparaginazą wykazały teratogenność. Podczas leczenia i przez przynajmniej 6 mies. po odstawieniu mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i pegaspargazą, doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za wystarczająco bezpieczne – kobiety powinny stosować inne metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy pegaspargaza przenika do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć ryzyka da noworodków/dzieci karmionych piersią. Należy przerwać karmienie piersią i nie należy go ponownie rozpoczynać dopóki nie odstawi się leku.

Domięśniowo lub dożylnie. Preparat powinien być przepisywany i podawany przez lekarzy i (lub) personel opieki zdrowotnej mający doświadczenie w stosowaniu preparatów przeciwnowotworowych. Preparat należy podawać w warunkach szpitalnych, przy zapewnionym dostępie do zestawu reanimacyjnego. Należy ściśle monitorować pacjentów w kierunku wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego przez cały okres podawania. Lek zazwyczaj stosuje się jako część chemioterapii skojarzonej. Zalecana premedykacja. W celu zmniejszenia ryzyka i ciężkości odnośnie przebiegu infuzji i reakcji nadwrażliwości, 30 do 60 min przed podaniem preparatu należy zastosować u pacjentów premedykację za pomocą paracetamolu, blokera receptora H1 (np. difenhydraminy) i blokera receptora H2 (np. famotydyny). Dorośli w wieku >21 lat. Jeżeli nie przepisano inaczej, 2000 j. pegaspargazy (co odpowiada 2,67 ml preparatu) /m² pc. co 14 dni. Dzieci i młodzież oraz dorośli w wieku ≤21 lat. Zalecana dawka u pacjentów o pc. ≥0,6 m² w wieku ≤21 lat wynosi 2500 j. pegaspargazy (co odpowiada 3,3 ml preparatu) /m² pc. co 14 dni. Dzieci o pc. <0,6 m² powinny otrzymywać 82,5 j pegaspargazy (co odpowiada 0,1 ml preparatu)/kg mc. co 14 dni. Leczenie można monitorować na podstawie minimalnej aktywności asparaginazy w surowicy mierzonej przed kolejnym podaniem pegaspargazy. Jeżeli wartości aktywności asparaginazy nie osiągają wartości docelowych, należy rozważyć zmianę na inny preparat asparaginazy. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥65 lat. Sposób podania. W przypadku mniejszych objętości preferowana jest domięśniowa droga podania. Gdy lek jest podawany jako wstrzyknięcie domięśniowe, objętość wstrzykiwana w jednym miejscu nie powinna przekraczać 2 ml u dzieci i młodzieży oraz 3 ml u dorosłych. W przypadku podania większej objętości dawka powinna być podzielona i podawana w kilku miejscach wstrzyknięcia. Dożylne infuzje są zazwyczaj podawane w okresie 1-2 h w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy. Rozcieńczony roztwór może być podawany wraz z już podawaną infuzją chlorku sodu 9 mg/ml lub 5% roztworu glukozy. Nie należy podawać równocześnie, tym samym zestawem do wlewu dożylnego, innych preparatów leczniczych.

Obecność przeciwciał przeciwko asparaginazie może wiązać się z małą aktywnością asparaginazy ze względu na potencjalną aktywność neutralizującą tych przeciwciał. W takich przypadkach należy rozważyć zmianę na inny preparat asparaginazy. Pomiar aktywności asparaginazy w surowicy lub osoczu można przeprowadzić w celu wykluczenia przyspieszonego zmniejszenia aktywności asparaginazy. Podczas leczenia mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na pegaspargazę, w tym zagrażająca życiu anafilaksja, w tym u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na preparaty asparaginazy izolowanej z E. coli. 30 do 60 min przed podaniem preparatu u pacjentów należy zastosować premedykację. Pacjenta należy monitorować przez 1 h po podaniu, mając dostępny sprzęt do resuscytacji i inne środki niezbędne do leczenia anafilaksji (epinefrynę, tlen, steroidy dożylne itd.). Stosowanie preparatu należy przerwać u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów otrzymujących lek zgłaszano występowanie zapalenia trzustki, w tym krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki prowadzące do zgonu. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych zapalenia trzustki. Jeśli jest spodziewane wystąpienie zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie preparatem; jeśli zapalenie trzustki zostanie potwierdzone, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia. Należy często monitorować aktywność amylazy i (lub) lipazy w surowicy. Ponieważ podczas jednoczesnego stosowania z prednizonem może wystąpić zaburzenie tolerancji glukozy, należy monitorować stężenie glukozy we krwi. Koagulopatia. Stosowanie preparatu należy przerwać u pacjentów z poważnymi zdarzeniami zakrzepowymi. U pacjentów otrzymujących pegaspargazę może być wydłużony czas protrombinowy (PT), wydłużony czas częściowej tromboplastyny (PTT), wystąpić hipofibrynogenemia oraz zmniejszenie aktywności antytrombiny III. Parametry krzepnięcia powinny być monitorowane przed rozpoczęciem terapii, a następnie okresowo w trakcie i po jej zakończeniu, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków o działaniu przeciwzakrzepowym, jak kwas acetylosalicylowy i NLPZ lub gdy są jednocześnie stosowane schematy chemioterapii zawierające metotreksat, daunorubicynę, kortykosteroidy. Gdy występuje znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu lub niedobór antytrombiny III (ATIII), należy rozważyć odpowiednią terapię zastępczą. Martwica kości. W przypadku stosowania glikokortykosteroidów, możliwym powikłaniem nadkrzepliwości obserwowanym u dzieci i młodzieży jest martwica kości (martwica wywołana brakiem unaczynienia) większej częstości występowania obserwowanej u dziewcząt. W celu wykrycia jakichkolwiek klinicznych objawów martwicy kości zaleca się ścisłe monitorowanie dzieci oraz młodzieży. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka, zgodnie ze standardowymi wytycznymi leczenia ALL i zasadami leczenia podtrzymującego. Działanie na wątrobę. Należy zachować ostrożność, gdy preparat jest podawany w skojarzeniu z lekami o działaniu hepatotoksycznym, zwłaszcza w przypadku istniejącego zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia zmian parametrów czynności wątroby. U pacjentów dodatnich pod względem chromosomu Filadelfia, u których leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej (np. imatynibem) jest skojarzone z terapią L-asparaginazą, może istnieć zwiększone ryzyko hepatotoksyczności. U pacjentów leczonych pegaspargazą w skojarzeniu ze standardową chemoterapią, w tym podczas fazy indukcyjnej chemioterapii wielofazowej, obserwowano chorobę zarostową żył wątrobowych (VOD), w tym ciężkie, zagrażające życiu i potencjalnie śmiertelne przypadki. Objawy przedmiotowe i podmiotowe VOD obejmują szybkie zwiększenie masy ciała, zatrzymanie płynów z wodobrzuszem, powiększenie wątroby, małopłytkowość i szybkie zwiększenie stężenia bilirubiny. Aby zapobiec tej chorobie, niezbędna jest identyfikacja czynników ryzyka, takich jak istniejąca wcześniej choroba wątroby lub VOD w wywiadzie. Niezwłoczne rozpoznanie i odpowiednie leczenie VOD pozostaje sprawą kluczową. Pacjenci, u których występuje to schorzenie, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Ze względu na ryzyko hiperbilirubinemii zaleca się monitorowanie stężenia bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz przed podaniem każdej następnej dawki. Działanie na OUN. Należy uważnie monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony OUN, zwłaszcza jeśli preparat jest stosowany w połączeniu z lekami o działaniu neurotoksycznym (takimi jak winkrystyna i metotreksat). Pegaspargaza może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego, zarówno bezpośrednio jak i pośrednio (przez zmieniające działanie hamujące czynność szpiku kostnego innych środków, takich jak metotreksat lub 6-merkaptopuryna). Z tego względu stosowanie preparatu mogłoby zwiększać ryzyko zakażeń. W celu monitorowania działania terapeutycznego należy uważnie monitorować liczbę krwinek we krwi obwodowej oraz szpik kostny pacjenta. Jeśli wystąpią objawy hiperamonemii, należy uważnie monitorować stężenie amoniaku. Antykoncepcja. Podczas leczenia preparatem i przez przynajmniej 6 mies. po jego odstawieniu należy stosować skuteczną metodą antykoncepcji inną niż doustna. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i pegaspargazą, doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za dopuszczalną metodę antykoncepcji. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Poważne działania niepożądane
Jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań niepożądanych należy niezwłocznie powiedzieć
o tym lekarzowi:

Bardzo częste (mogące wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
- Stan zapalny lub inne zaburzenia trzustki (zapalenie trzustki) powodujące silny ból brzucha,
  który może promieniować na plecy, wymioty, zwiększenie stężenia cukru we krwi;
- Ciężkie reakcje alergiczne z objawami takimi jak wysypka, świąd, obrzęk, pokrzywka,
  duszności, szybkie bicie serca i spadek ciśnienia krwi;
- Zakrzepy krwi;
- Gorączka z małą liczbą krwinek białych.

Częste (mogące wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- Ciężkie krwawienie lub zasinienie;
- Gwałtowne drgawki i utrata przytomności;
- Ciężkie zakażenie z bardzo wysoką gorączką;
- Problemy z wątrobą (np. zmiana koloru skóry, moczu lub kału i wyniki laboratoryjne
  wskazujące na zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych lub stężenia bilirubiny).

Rzadkie (mogące wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób)
- Niewydolność wątroby;
- Żółtaczka;
- Zablokowany odpływ żółci z wątroby (zastój żółci);
- Zniszczenie komórek wątroby (martwica komórek wątroby).

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Ciężka reakcja skórna zwana martwicą toksyczno-rozpływną naskórka;
- Zahamowanie czynności nerek (np. zmiana wydzielania moczu, obrzęk stóp i kostek);
- Udar;
- Ciężka reakcja alergiczna, która może spowodować utratę przytomności i może zagrażać życiu
  (wstrząs anafilaktyczny);
- Uszkodzenie kości (martwica kości);
- Poważny rodzaj uszkodzenia wątroby – choroba zarostowa żył wątrobowych: objawy mogą
  obejmować szybkie zwiększenie masy ciała, zatrzymanie płynów w jamie brzusznej
  (wodobrzusze) powodujące obrzęk brzucha i powiększenie wątroby (hepatomegalię).

Inne działania niepożądane
Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli wystąpią którekolwiek z następujących działań niepożądanych:

Bardzo częste (mogące wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
- Zmiany czynności trzustki;
- Utrata masy ciała;
- Ból nogi (co może być objawem zakrzepicy), ból w klatce piersiowej lub duszność (co może
  być objawem zakrzepu krwi w płucach, zwanego zatorem tętnicy płucnej);
- Utrata apetytu, ogólne osłabienie, wymioty, biegunka, nudności;
- Zwiększenie stężenia cukru we krwi;
- Zmniejszenie liczby krwinek białych.

Częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych;
- Nagromadzenie płynu w brzuchu (wodobrzusze);
- Gorączka i objawy grypopodobne;
- Opryszczkowe zapalenie jamy ustnej;
- Ból pleców, stawów lub brzucha;
- Duże stężenie tłuszczów i cholesterolu we krwi; małe stężenie potasu we krwi.

Rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób)
- Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) - zespół cechujący się bólem głowy,
  splątaniem, drgawkami i utratą wzroku, która po pewnym czasie ustępuje.

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Zmniejszenie liczby płytek krwi;
- Gorączka;
- Torbiele w trzustce, obrzęk ślinianek;
- Duże stężenie mocznika we krwi; przeciwciała przeciwko lekowi Oncaspar; duże stężenie
  amoniaku we krwi; zmniejszone stężenie cukru we krwi;
- Senność, splątanie, łagodne drganie palców.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, które zdaniem pacjenta mogą być związane
z chemioterapią, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy
powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do krajowego
systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można
będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Spowodowane przez pegaspargazę zmniejszenie stężenia białek w surowicy może zwiększać toksyczność innych leków, które wiążą się z białkami. Ponadto, hamując syntezę białka i podział komórek, pegaspargaza może zakłócać mechanizm działania innych substancji, które do swego działania wymagają podziałów komórkowych np. metotreksatu. Metotreksat i cytarabina mogą oddziaływać z preparatem w różny sposób: ich wcześniejsze podanie może synergistycznie nasilać działanie pegaspargazy. Jeżeli te substancje są podawane po pegaspargazie, jej wpływ może być antagonistycznie osłabiany. Pegaspargaza może zakłócać metabolizm i klirens innych leków, ze względu na jej działanie na syntezę białek i czynność wątroby, jak również na skojarzone podawanie z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii, o których wiadomo, że oddziałują z enzymami układu CYP. Stosowanie pegaspargazy może prowadzić do wahania poziomów czynników krzepnięcia, dlatego podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów takich jak kumaryna, heparyna, dipirydamol, kwas acetylosalicylowy lub NLPZ lub gdy są jednocześnie stosowane schematy chemioterapii zawierające metotreksat, daunorubicynę, kortykosteroidy, należy zachować ostrożność. W przypadku jednoczesnego podawania glikokortykosteroidów (np. prednizonu) i pegaspargazy zmiany parametrów krzepnięcia (np. obniżenie stężenia fibrynogenu i niedobór antytrombiny III, ATIII) mogą być wyraźniejsze. Pegaspargaza może zwiększać ryzyko martwicy kości wywołanej stosowaniem glikokortysteroidów u dzieci i młodzieży, gdy obie metody leczenia są jednocześnie stosowane, o większej częstości występowania obserwowanej u dziewcząt, poprzez potencjalne zwiększenie ekspozycji na deksametazon. Leczenie winkrystyną bezpośrednio przed lub jednocześnie z pegaspargazą może zwiększać toksyczność pegaspargazy. Podawanie preparatu przed winkrystyną może zwiększać neurotoksyczność winkrystyny. Dlatego w celu zminimalizowania toksyczności, winkrystyna powinna być podana przynajmniej 12 h wcześniej. Preparat może pogarszać klirens wątrobowy doustnych środków antykoncepcyjnych – należy stosować antykoncepcję inną niż doustna. Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń. Żywe szczepionki można podawać nie wcześniej niż 3 miesiące po przerwaniu całego leczenia przeciwbiałaczkowego.

Servier Polska Sp. z o.o.
ul. Burakowska 14
01-066 Warszawa
22-594-90-00
[email protected]
www.servier.pl