Onivyde pegylated liposomal 4,3 mg/ml konc. do sporz. dyspersji do infuzji

1 ml koncentratu zawiera 4,3 mg bezwodnego irynotekanu, wolnej zasady (w postaci soli siarczanu sacharozy i irynotekanu w pegylowanych liposomach).

Irynotekan jest pochodną kamptotecyny. Kamptotecyny działają jako wybiórcze inhibitory topoizomerazy I, enzymu biorącego udział w replikacji DNA. Irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38 wiążą się odwracalnie z kompleksem topoizomeraza I–DNA i powodują zmiany jednoniciowego DNA, które blokują widełki replikacji DNA oraz odpowiadają za cytotoksyczność. Irynotekan jest metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38. W porównaniu z irynotekanem SN-38 wykazuje około 1000-krotnie silniejsze działanie jako inhibitor topoizomerazy I wyizolowanej z ludzkich i szczurzych linii komórek nowotworowych. Wykazano, że preparat zwiększa stężenia irynotekanu w osoczu i przedłuża ekspozycję na czynny metabolit SN-38 w miejscu występowania guza. Bezpośredni pomiar irynotekanu liposomowego wykazuje, że 95% irynotekanu pozostaje w krążeniu w postaci otoczonej liposomami. Wiązanie leku z białkami osocza jest minimalne (<0,44% całkowitego irynotekanu w preparacie). Wiązanie irynotekanu nieliposomowego z białkami osocza jest umiarkowane (od 30% do 68%), natomiast SN-38 wiąże się silnie z białkami osocza ludzkiego (ok. 95%). Wydalanie z moczem irynotekanu nieliposomowego wynosi od 11% do 20%, dla SN-38 to <1%, a dla glukuronidu SN-38 - 3%. Łączne wydalanie z żółcią oraz z moczem irynotekanu i jego metabolitów (SN-38 i glukuronidu SN-38) w okresie 48 h po podaniu irynotekanu nieliposomowego u 2 pacjentów wynosiło od ok. 25% (100 mg/m²⁾ do 50% (300 mg/m²).

Leczenie gruczolakoraka trzustki z przerzutami, w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i leukoworyną (LV), u dorosłych pacjentów z progresją choroby po terapii opartej na gemcytabinie.

Nadwrażliwość na irynotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.

Nie należy stosować preparatu w okresie ciąży, o ile nie jest to wyraźnie konieczne. Irynotekan nieliposomowy podawany kobietom ciężarnym może uszkadzać płód, ponieważ wykazano embriotoksyczne i teratogenne działanie głównego składnika produktu, tj. irynotekanu, u zwierząt. W przypadku stosowania leku w trakcie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia pacjentkę należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych reakcji na lek u karmionych piersią niemowląt, stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Pacjentki nie powinny karmić piersią przez jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas leczenia i 7 miesięcy po zakończeniu leczenia preparatem stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Mężczyźni w trakcie przyjmowania leku i przez 4 miesiące po jego zakończeniu powinni stosować prezerwatywy. W przypadku irynotekanu nieliposomowego podawanego w dawkach wielokrotnych w badaniach na zwierzętach stwierdzano atrofię męskich i żeńskich narządów rozrodczych. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy rozważyć zalecenie pacjentom zachowanie komórek rozrodczych.

Dożylnie. Preparat powinien być przepisywany i podawany pacjentom przez fachowy personel medyczny mający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lek nie jest równoważny z nieliposomowymi preparatami zawierającymi irynotekan nieliposomowy i nie należy ich stosować zamiennie. Irynotekan nieliposomowy, leukoworynę i 5-fluorouracyl należy podawać w takiej właśnie kolejności. Zalecane dawkowanie i schemat podawania obejmuje podawanie w dwutygodniowych odstępach irynotekanu nieliposomowego w dawce 70 mg/m² pc. dożylnie w ciągu 90 min, następnie leukoworyny w dawce 400 mg/m² pc. dożylnie w ciągu 30 min, a następnie 5-FU w dawce 2400 mg/m² pc. dożylnie w ciągu 46 h. Irynotekan nieliposomowy nie powinien być podawany w monoterapii. U pacjentów o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28 należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu nieliposomowego do 50 mg/m² pc. W następnych cyklach można rozważyć zwiększenie dawki irynotekanu nieliposomowego do 70 mg/m² pc., o ile będzie ona tolerowana. Premedykacja. Zaleca się stosowanie u pacjentów premedykacji standardowymi dawkami deksametazonu (lub równoważnego kortykosteroidu) w połączeniu z antagonistą 5-HT3 (lub innym środkiem przeciwwymiotnym) co najmniej 30 min przed infuzją irynotekanu nieliposomowego. Modyfikacje dawek. Wszelkie modyfikacje dawek powinny odbywać się w oparciu o najcięższe stwierdzone dotychczas działanie toksyczne. Dawka LV nie wymaga modyfikacji. W przypadku toksyczności stopnia 1. i 2. nie ma zalecanych modyfikacji dawki. Zalecane modyfikacje dawkowania preparatu + 5-FU/LV w przypadku toksyczności stopnia 3. i 4. u pacjentów niehomozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28. Toksyczność hematologiczna. Neutropenia: nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed osiągnięciem bezwzględnej liczby neutrofili na poziomie ≥1500 komórek/mm³. Stopień 3 lub stopień 4 (<1000 komórek/mm³) lub gorączka neutropeniczna: pierwsze wystąpienie - zmniejszyć dawkę preparatu do 50 mg/m² pc. Zmniejszyć dawkę 5-FU o 25% (1800 mg/m² pc.); drugie wystąpienie - zmniejszyć dawkę preparatu do 43 mg/m² pc. Zmniejszyć dawkę 5-FU o dodatkowe 25% (1350 mg/m² pc.); trzecie wystąpienie - przerwać leczenie. Małopłytkowość/leukopenia: nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed osiągnięciem liczby płytek na poziomie ≥100 000 płytek krwi/mm³. Modyfikacje dawek w przypadku leukopenii i małopłytkowości oparte są na stopniu toksyczności według NCI CTCAE i są takie same jak zalecane powyżej w przypadku neutropenii. Toksyczność niehematologiczna (z wyłączeniem astenii i jadłowstrętu; astenia i jadłowstręt stopnia 3. nie wymagają modyfikacji dawki). Biegunka: nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem biegunki do stopnia ≤1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przed leczeniem). Biegunka stopnia 2.: nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem biegunki do stopnia ≤1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przed leczeniem). Biegunka stopnia 3. lub 4.: pierwsze wystąpienie - zmniejszyć dawkę preparatu do 50 mg/m² pc. Zmniejszyć dawkę 5-FU o 25% (1800 mg/m² pc.); drugie wystąpienie - zmniejszyć dawkę preparatu do 43 mg/m² pc. Zmniejszyć dawkę 5-FU o dodatkowe 25% (1350 mg/m² pc.); trzecie wystąpienie - przerwać leczenie. Nudności/wymioty: nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem nudności/wymiotów do stopnia ≤1. lub poziomu wyjściowego. Nudności/wymioty stopnia 3. lub 4. (pomimo użycia leków przeciwwymiotnych): pierwsze wystąpienie - zoptymalizować leczenie przeciwwymiotne. Zmniejszyć dawkę preparatu do 50 mg/m² pc.; drugie wystąpienie - zoptymalizować leczenie przeciwwymiotne. Zmniejszyć dawkę preparatu do 43 mg/m² pc.; trzecie wystąpienie - przerwać leczenie. Toksyczność dotycząca wątroby, nerek, układu oddechowego lub inna stopnia 3. lub 4.: nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem działania niepożądanego do stopnia ≤1; pierwsze wystąpienie - zmniejszyć dawkę preparatu do 50 mg/m² pc. Zmniejszyć dawkę 5-FU o 25% (1800 mg/m² pc.); drugie wystąpienie - zmniejszyć dawkę preparatu do 43 mg/m² pc. Zmniejszyć dawkę 5-FU o dodatkowe 25% (1350 mg/m² pc.); trzecie wystąpienie - przerwać leczenie. Reakcja anafilaktyczna: pierwsze wystąpienie- przerwać leczenie. Zalecane modyfikacje dawkowania preparatu + 5-FU/LV w przypadku toksyczności stopnia 3. i 4. u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28 bez wcześniejszego zwiększenia dawki do 70 mg/m² pc. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. (z wyłączeniem astenii i jadłowstrętu; astenia i jadłowstręt stopnia 3. nie wymagają modyfikacji dawki): nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem działania niepożądanego do stopnia ≤1; pierwsze wystąpienie - zmniejszyć dawkę preparatu do 43 mg/m² pc. Zmiana dawki 5-FU zgodnie z zaleceniami powyżej; drugie wystąpienie - zmniejszyć dawkę preparatu do 35 mg/m² pc. Zmiana dawki 5-FU zgodnie z zaleceniami powyżej; trzecie wystąpienie - przerwać leczenie. W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie preparatem od dawki 50 mg/m² pc., u których dawka ta nie została zwiększona do 70 mg/m² pc., zalecana pierwsza redukcja dawki jest do poziomu 43 mg/m² pc., a druga redukcja dawki do poziomu 35 mg/m² pc. U pacjentów, u których konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki należy przerwać leczenie. W przypadku pacjentów o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28, u których nie doszło do toksyczności związanej z podaniem leku w pierwszym cyklu terapii (dawka zmniejszona 50 mg/m² pc.) można w kolejnych cyklach zwiększyć całkowitą dawkę irynotekanu nieliposomowego do 70 mg/m2 pc., w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności preparatu u dzieci i młodzieży w wieku ≤18 lat. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w wieku ≥65 lat nie ma konieczności modyfikacji dawki. Modyfikacja dawki nie jest zalecana u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania irynotekanu nieliposomowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min). Należy unikać stosowania preparatu u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >2,0 mg/dl lub aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) >2,5 raza powyżej górnej granicy normy (GGN) lub > 5-krotnością GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby. Sposób podania. Przed podaniem koncentrat musi zostać rozcieńczony, a następnie podany w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej 90 min.

Preparat jest liposomowym preparatem irynotekanu o innych właściwościach farmakokinetycznych niż irynotekan nieliposomowy. Stężenie dawki i moc są inne niż w przypadku preparatów irynotekanu nieliposomowego. Lek nie jest równoważny z innymi nieliposomowymi preparatami zawierającymi irynotekan i nie należy ich stosować zamiennie. U ograniczonej liczby osób leczonych wcześniej irynotekanem nieliposomowym nie wykazano korzystnego wpływu preparatu. Podczas leczenia z zastosowaniem preparatu zaleca się monitorowanie pełnej morfologii krwi. Pacjenci powinni mieć świadomość ryzyka wystąpienia neutropenii oraz znaczenia wystąpienia gorączki. Mediana czasu do osiągnięcia wystąpienia minimalnego stężenia neutrofili w neutropenii stopnia ≥3. wyniosła 23 dni (zakres 8–104) po podaniu pierwszej dawki preparatu. Gorączkę neutropeniczną (temperatura ciała >38st.C i liczba neutrofili ≤1000 komórek/mm³) należy w trybie pilnym poddać leczeniu szpitalnemu z dożylnym podaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej lub zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofili poniżej wartości 1500 komórek/mm³ należy wstrzymać podawanie preparatu. U pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami leczonych preparatem obserwowano przypadki posocznicy z gorączką neutropeniczną, a w konsekwencji wstrząsu septycznego o skutku śmiertelnym. U pacjentów, u których doszło do ciężkich zdarzeń hematologicznych, zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością szpiku kostnego nie powinni być leczeni preparatem. Wcześniejsza radioterapia w obrębie jamy brzusznej zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej po podaniu leku. Zaleca się dokładne monitorowanie morfologii krwi, a u pacjentów po radioterapii jamy brzusznej należy rozważyć użycie czynników wzrostu komórek szpiku. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia pacjentów irynotekanem nieliposomowym i przez napromieniowanie. U pacjentów z deficytem glukuronidacji bilirubiny, na przykład tych z zespołem Gilberta, ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego w wyniku leczenia preparatem może być podwyższone. W porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej, u pacjentów rasy żółtej istnieje podwyższone ryzyko ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej po zastosowaniu terapii irynotekanem nieliposomowym + 5-FU/LV. Podawanie żywych lub żywych-atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością w wyniku stosowania leków chemioterapeutycznych, w tym preparatu, może prowadzić do wystąpienia poważnych lub śmiertelnych zakażeń; należy unikać szczepienia pacjentów z użyciem żywych szczepionek. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, ale odpowiedź na nie może być obniżona. Leku nie należy podawać z silnymi induktorami enzymu CYP3A4, takimi jak leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital lub karbamazepina), ryfampina, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego, z wyjątkiem przypadków braku innych możliwości terapeutycznych. Nie określono odpowiedniej dawki początkowej do stosowania u pacjentów przyjmujących te leki przeciwdrgawkowe czy inne silne induktory. Należy rozważyć możliwość zastąpienia takiego leczenia metodami nieindukującymi enzymu na co najmniej 2 tyg. przed rozpoczęciem terapii z zastosowaniem preparatu. Preparatu nie należy podawać z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np. sokiem grejpfrutowym, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, lopinawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, worykonazolem). Silne inhibitory CYP3A4 należy odstawić co najmniej 1 tydzień przed  rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem leku. Preparatu nie należy podawać z silnymi inhibitorami UGT1A (np. atazanawirem, gemfibrozylem, indynawirem), z wyjątkiem przypadków braku innych możliwości terapeutycznych. Podczas stosowania leku może wystąpić biegunka: jako reakcja wczesna (początek ≤24 h po rozpoczęciu leczenia preparatem) lub późna (>24 h). O ile nie istnieją przeciwwskazania, u pacjentów z wczesną biegunką należy rozważyć profilaktyczne lub terapeutyczne użycie atropiny. Pacjentów należy poinformować o ryzyku opóźnionej biegunki mogącej mieć skutki wyniszczające lub, w rzadkich przypadkach, zagrażające życiu w związku z faktem, że utrzymujący się rzadki lub wodnisty stolec może prowadzić do odwodnienia, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zapalenia okrężnicy, owrzodzenia przewodu pokarmowego, zakażenia lub posocznicy. Gdy tylko wystąpi pierwszy płynny stolec, pacjent powinien zacząć pić duże ilości napojów zawierających elektrolity oraz zacząć przyjmować loperamid. Loperamid należy stosować do momentu aż upłynie co najmniej 12 h bez biegunki. W przypadku utrzymywania się biegunki u pacjenta leczonego loperamidem przez okres dłuższy niż 24 h należy rozważyć dodanie wspomagających antybiotyków doustnych (np. fluorochinolonu przez 7 dni). Loperamidu nie wolno stosować przez czas dłuższy niż kolejne 48 h z uwagi na ryzyko wystąpienia porażennej niedrożności jelita. W przypadku utrzymywania się biegunki >48 h należy przerwać podawanie loperamidu, rozpocząć monitorowanie i uzupełnianie elektrolitów oraz kontynuować wspomagającą antybiotykoterapię aż do ustąpienia objawów towarzyszących. Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii irynotekanem nieliposomowym przed zmniejszeniem biegunki do stopnia ≤1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przed leczeniem). Leku nie wolno podawać pacjentom z niedrożnością jelita i przewlekłym zapaleniem jelit aż do ich ustąpienia. Po wystąpieniu biegunki stopnia 3. lub 4. należy zmniejszyć kolejną dawkę irynotekanu nieliposomowego. W przypadku wystąpienia objawów cholinergicznych podczas biegunki należy podać atropinę. Istnieje możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym ostrej reakcji na infuzję, reakcji anafilaktycznej lub rzekomoanafilaktycznej i obrzęku naczynioruchowego. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie leku. U pacjentów po operacji Whipple`a występuje większe ryzyko poważnych zakażeń po podaniu irynotekanu nieliposomowego w połączeniu z 5-FU i leukoworyną; pacjentów należy monitorować w celu wykrycia ewentualnych objawów zakażenia. Stosowanie leku było związane z incydentami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna oraz zakrzepica zatorowa tętnic. U pacjentów przyjmujących irynotekan nieliposomowy obserwowano przypadki wystąpienia śródmiąższowych chorób płuc prowadzących do zgonów. U pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem śródmiąższowej choroby płuc lek należy odstawić. U pacjentów z hiperbilirubinemią obserwowano wyższe stężenia całkowite SN-38, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem neutropenii. U pacjentów z całkowitym stężeniem bilirubiny w zakresie 1,0–2,0 mg/dl należy często monitorować pełną morfologię krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny >2 x >GGN); stężenie aminotransferaz >5 x >GGN). Należy zachować ostrożność, gdy lek jest podawany w skojarzeniu z innymi lekami hepatotoksycznymi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leku u pacjentów z wskaźnikiem masy ciała <18,5 kg/m² pc. Preparat zawiera 33,1 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,65% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Ważne jest, aby mieć świadomość, jakie mogą być te działania niepożądane.

Lekarz może także przepisać inne leki, aby ułatwić kontrolowanie działań niepożądanych.

Należy natychmiast powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, jeśli wystąpią jakiekolwiek
z poniższych ciężkich działań niepożądanych:
- obrzęk pod skórą (obrzęk naczynioruchowy) i (lub) objawy możliwych reakcji anafilaktycznych
  lub rzekomoanafilaktycznych, takich jak nagły brak tchu, zaczerwienienie, nudności, ból głowy,
  wysypka skórna lub pokrzywka (swędząca wysypka z nabrzmiałymi czerwonymi wypryskami,
  które pojawiły się nagle na skórze), swędzenie, obrzęk wokół oczu, ucisk w klatce piersiowej
  lub gardle w trakcie albo wkrótce po infuzji. Ciężkie reakcje alergiczne mogą zagrażać życiu.
  Może być konieczne zatrzymanie infuzji oraz zastosowanie leczenia lub obserwacji w celu
  wykrycia działań niepożądanych.
- gorączka, dreszcze i objawy zakażenia (ponieważ może to wymagać natychmiastowego
  leczenia);
- silna, utrzymująca się biegunka (częste płynne stolce) — patrz punkt 2.

Mogą wystąpić inne następujące działania niepożądane:
Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych
- Mała liczba krwinek białych (neutropenia i leukopenia), mała liczba krwinek czerwonych
  (niedokrwistość)
- Mała liczba płytek krwi (małopłytkowość)
- Niski poziom soli w organizmie (np. potasu, magnezu)
Żołądek i jelita
- Biegunka (częste luźne lub wodniste stolce)
- Nudności i wymioty
- Ból żołądka lub w okolicy jelit
- Owrzodzenie jamy ustnej
- Bolesność i obrzęk błony śluzowej układu pokarmowego (zapalenie błony śluzowej)
Ogólne objawy
- Utrata masy ciała
- Utrata apetytu
- Utrata płynów ustrojowych (odwodnienie)
- Zmęczenie i ogólne osłabienie
- Nieprawidłowe zatrzymanie płynów w organizmie powodujące obrzęk dotkniętych tkanek
  (obrzmienie)
- Gorączka
Skóra
- Nadmierne wypadanie włosów
Układ nerwowy
- Zawroty głowy
- Uszkodzenie nerwów rąk i nóg powodujące ból lub drętwienie, pieczenie i mrowienie
  (neuropatia obwodowa)
- Parestezje, uczucie takie jak drętwienie, mrowienie
- Nieprzyjemny smak w jamie ustnej

Często (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób)
Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych
- Mała liczba podgrupy krwinek białych zwanych limfocytami, pełniących ważną funkcję
  w układzie odpornościowym (limfopenia)
- Niski poziom cukru we krwi (hipoglikemia)
- Nieprawidłowo małe stężenia albuminy (głównego białka w organizmie) we krwi
- Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej,
  aminotransferazy asparaginianowej lub gamma-glutamylotransferazy) w wynikach
  laboratoryjnych badań krwi
- Duża aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, białka, które pomaga w określonych procesach
  chemicznych zachodzących w wielu częściach ciała. Duża aktywność fosfatazy zasadowej we
  krwi może być oznaką problemów z wątrobą lub zaburzeń kości
- Zwiększenie stężenia bilirubiny (pomarańczowo-żółty barwnik, zbędny produkt normalnego
  rozpadu krwinek czerwonych) w innych pomiarach laboratoryjnych dotyczących czynności
  wątroby
- Podwyższenie wartości innych pomiarów laboratoryjnych (zwiększenie wartości
  międzynarodowego współczynnika znormalizowanego) dotyczących czynności układu
  krzepnięcia krwi
- Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, produktu, który świadczy o tym, że nerki nie
  funkcjonują prawidłowo
Żołądek i jelita
- Zapalenie żołądka i jelit
- Zapalenie jelit (zapalenie okrężnicy), zapalenie jelit powodujące biegunkę, gazy, obrzęk
  brzucha
- Niestrawność
- Zaparcia
- Choroba polegająca na cofaniu się soku żołądkowego do przełyku (choroba refluksowa
  przełyku)
- Trudności w połykaniu (dysfagia)
- Żylaki odbytu (hemoroidy)
- Suchość w jamie ustnej
Ogólne objawy
- Dreszcze
- Bezsenność
- Nieprawidłowa reakcja na infuzję powodująca objawy, takie jak brak tchu, zaczerwienienie, ból
  głowy, ucisk w klatce piersiowej lub gardle
- Szybkie bicie serca
- Niewyraźne widzenie
- Ból głowy
Skóra
- Swędzenie
- Sucha skóra
- Wykwity skórne
- Zespół dłoniowo-podeszwowy – zaczerwienienie, obrzęk i (lub) ból dłoni, i (lub) podeszew stóp
- Ciemniejsze obszary skóry (hiperpigmentacja)
Układ nerwowy
- Zespół zwany zespołem cholinergicznym, w którym występują poty, ślinienie się i skurcze
  brzucha
- Toksyczne działanie powodujące zaburzenia neurologiczne
- Nieprzyjemne i nienormalne czucie dotyku
- Drżenie
Zakażenia
- Zakażenia, np. zakażenia grzybicze jamy ustnej (kandydoza jamy ustnej), gorączka z małą
  liczbą neutrofili z grupy krwinek białych (gorączka neutropeniczna), zakażenia związane
  z dożylnym podawaniem produktu
- Powikłania ogólnoustrojowej reakcji na zakażenie mogące zagrażać życiu (wstrząs septyczny)
- Zakażenie płuc (zapalenie płuc)
- Zakażenie dróg moczowych
Naczynia krwionośne
- Niskie ciśnienie krwi (niedociśnienie tętnicze)
- Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, utworzenie zakrzepu krwi w naczyniu krwionośnym (żyle lub
  tętnicy), zablokowanie głównej tętnicy płucnej lub jednego z jej odgałęzień (zator tętnicy
  płucnej), albo blokada spowodowana przez zakrzep w innym miejscu układu krążenia (zator)
Płuca i drogi oddechowe
- Trudności w mówieniu, chrypka lub dyszący głos
- Duszność
- Zapalenie nosa i gardła
- Czkawka
- Krwotok z nosa
Nerki
- Nagłe problemy dotyczące czynności nerek, mogące prowadzić do gwałtownego pogorszenia
  lub utraty czynności nerek
Mięśnie
- Osłabienie mięśni, ból mięśni, nieprawidłowe kurcze mięśni

Niezbyt często (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób)
Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych
- Mała liczba wszystkich rodzajów krwinek (pancytopenia)
- Niedokrwistość hemolityczna, nadmierny rozpad krwinek czerwonych
- Zwiększona liczba monocytów, zwiększony poziom monocytów (podtyp krwinek białych) we
  krwi
- Zwiększenie we krwi stężenia troponiny I, białka, które świadczy o uszkodzeniu serca
- Zmniejszenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie stężenia białek we krwi związane
  z czynnością nerek lub wątroby, lub zaburzeniami wchłaniania
- Zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, obniżony poziom klirensu kreatyniny, wskazujący na
  nieprawidłową czynność nerek
- Nadmiar białka w moczu
- Nieprawidłowe stężenie soli we krwi
- Małe stężenie chlorków we krwi (hipochloremia)
- Duże stężenie kwasu moczowego we krwi powodujące objawy, zwłaszcza bolesne zapalenie
  stawów (dna moczanowa)
- Duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia)
- Niedobór żelaza we krwi
Żołądek i jelita
- Zapalenie przełyku (przewodu łączącego gardło z żołądkiem)
- Zapalenie błony śluzowej odbytnicy (zakończenia jelita grubego)
- Niedrożność części jelita wychodzącej z żołądka (niedrożność dwunastnicy)
- Nieprawidłowe skurcze mięśni przełyku (przewodu prowadzącego od jamy ustnej do żołądka)
- Brak ruchu mięśni jelit (niedrożność porażenna jelit)
- Brak kontroli nad oddawaniem stolca (nietrzymanie stolca), szczelina odbytu, trudności
  w oddawaniu stolca (ból, wysiłek lub utrudnione wypróżnianie)
- Przepływ świeżej krwi przez odbyt
- Krwawienie z odbytnicy
- Ból w jamie ustnej (owrzodzenie aftowe), nieprawidłowe i nieprzyjemne uczucie w jamie
  ustnej, uczucie takie jak drętwienie, mrowienie, kłucie w jamie ustnej, zapalenie kącików ust
  (zespolenia warg), utrata lub nadżerka tkanki jamy ustnej (owrzodzenie jamy ustnej)
- Zaburzenia języka
- Próchnica zębów, zaburzenie dziąseł, choroba dziąseł, zwiększone czucie lub nadwrażliwość
  zębów, poważne zapalenie dziąseł
- Zaburzenie żołądka, zapalenie błony śluzowej żołądka
- Odbijanie
- Zapalenie uchyłków (choroba jelit)
Ogólne objawy
- Reakcja alergiczna na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą
- Podrażnienie oczu, zmniejszenie ostrości widzenia, zapalenie spojówek, zaczerwienienie
  i uczucie dyskomfortu w oku
- Zawroty głowy, uczucie wirowania
- Ogólne złe samopoczucie
- Ogólne pogorszenie stanu zdrowia
- Zaczerwieniony, bolesny i często opuchnięty obszar na części ciała (zapalenie)
- Niewydolność jednego lub więcej narządów w tym samym czasie
- Zaburzenia czucia temperatury, mierzona temperatura ciała poniżej 35°C (hipotermia)
- Obrzęk warg i twarzy
- Objawy grypopodobne, takie jak wysoka temperatura, ból gardła, katar, kaszel i dreszcze
- Brak prawidłowego odżywiania
- Zatrzymanie płynów wokół guza
- Nadmierne pocenie
- Uczucie zimna w kończynach
Skóra
- Pokrzywka (napuchnięte czerwone wypryski)
- Toksyczne działanie powodujące zaburzenia paznokci, zmiana zabarwienia płytek paznokci
- Zmiany skórne, zaczerwienienie skóry (rumień), skóra sucha, skóra wrażliwa
- Wysypka z pęcherzowymi zmianami wypełnionymi ropą (wysypka krostkowa)
- Zapalenie skóry z pęcherzami (pęcherzowe zapalenie skóry)
- Uogólnione złuszczające zapalenie skóry, łuszczenie się lub złuszczanie skóry
- Wybroczyny, drobne plamki krwi pod skórą i teleangiektazje, widoczne małe liniowe naczynia
  krwionośne
- Choroba zapalna powodująca czerwone, łuszczące się plamy na skórze (łuszczyca)
- Suchość sromu i pochwy
Układ nerwowy
- Napad drgawkowy
- Krwawienie wewnątrz mózgu (krwotok mózgowy), nagłe przerwanie przepływu krwi w mózgu
  spowodowane zablokowaniem dopływu krwi do części mózgu (udar niedokrwienny),
  przemijające przerwanie przepływu krwi w mózgu (przemijający napad niedokrwienny)
- Utrata węchu (anosmia), utrata funkcji smakowych języka (ageuzja)
- Uczucie chwiejności lub zawroty głowy (zaburzenia równowagi)
- Nadmierna senność
- Zmniejszone czucie dotyku, bólu i temperatury
- Ograniczenia w funkcjonowaniu i umiejętności poznawczych (niepełnosprawność intelektualna)
  oraz niezwykły brak energii i bystrości umysłu (letarg)
- Zmniejszona zdolność zapamiętywania rzeczy
- Szybkie, przemijające uczucie utraty przytomności (stan przedomdleniowy) i omdlenie
- Poczucie dezorientacji
- Nerwica (zaburzenie psychiczne z wysokim poziomem lęku) i depresja
Zakażenia
- Ogólnoustrojowe zapalenie spowodowane zakażeniem pęcherzyka żółciowego i dróg
  żółciowych (posocznica w następstwie zakażenia dróg żółciowych)
- Gorączka spowodowana zakażeniem
- Zakażenie bakteryjne wywołane przez zarazek zwany Clostridium difficile
- Zakażenie błony śluzowej (zakażenie błony śluzowej jam ciała)
- Czyrak, bakteryjne zakażenie mieszków włosowych
- Zakażenie krtani (zapalenie krtani)
- Zapalenie zatok
- Zakażenie zęba
- Zakażenie grzybicze jamy ustnej
- Opryszczka zwykła, wirusowe zakażenie jamy ustnej (takie jak opryszczka wargowa) lub
  narządów płciowych
- Zakażenie grzybicze sromu i pochwy
- Ropień odbytu, obrzęk okolicy odbytu, w której zebrała się ropa
Płuca i drogi oddechowe
- Zmniejszona dostępność tlenu w tkankach organizmu lub zwiększenie dopływu tlenu do tkanek
  i narządów organizmu
- Kaszel
- Zapalenie błony śluzowej nosa
- Zapadnięcie się całego lub części płuca (niedodma)
- Zapalenie płuc (choroba śródmiąższowa płuc)
Ból
- Ból, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, ból pod pachami, ból stawów, ból pleców,
  ból kości, ból kończyn, ból i stan zapalny w kilku stawach (zapalenie wielostawowe), ból
  w jamie ustnej i gardle (ból ustno-gardłowy)
- Ból w klatce piersiowej
- Ból w jamie ustnej (parestezje jamy ustnej)
- Ból dziąseł
- Bolesne oddawanie moczu
Serce i naczynia krwionośne
- Dławica piersiowa – bóle w klatce piersiowej, żuchwie i plecach, spowodowane wysiłkiem
  fizycznym i problemami z przepływem krwi do serca
- Zawał serca
- Silne bicie serca, które może być szybkie lub nieregularne
- Nieprawidłowa czynność elektryczna serca, która wpływa na jego rytm (wydłużenie odstępu
  QT w elektrokardiogramie)
- Wysokie ciśnienie tętnicze (nadciśnienie)
- Zapalenie żyły
- Gromadzenie się krwi pod skórą (krwiak)
Wątroba
- Zapalenie dróg żółciowych, zwykle wywołane przez bakterie
- Zapalenie wątroby jako reakcja na niektóre substancje
- Zmniejszony odpływ żółci z wątroby z powodu niedrożności (cholestaza)
- Cytolityczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz
  we krwi, substancji chemicznych w wątrobie, które wskazują na funkcjonowanie wątroby

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego
w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji
na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

U pacjentów otrzymujących równocześnie irynotekan nieliposomowy oraz indukujące enzym CYP3A4 leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital lub karbamazepina) występuje znacząco mniejsza ekspozycja na irynotekan (redukcja AUC o 12% dla preparatów z zielem dziurawca zwyczajnego, 57–79% dla fenytoiny, fenobarbitalu lub karbamazepiny) i SN-38 (redukcja AUC o 42% dla preparatów z zielem dziurawca zwyczajnego, 36–92% dla fenytoiny, fenobarbitalu lub karbamazepiny). W związku z powyższym równoczesne podawanie preparatu z induktorami CYP3A4 może zmniejszać ustrojową ekspozycję na irynotekan nieliposomowy. U pacjentów otrzymujących równocześnie irynotekan nieliposomowy i ketokonazol będący inhibitorem CYP3A4 i UGT1A1 stwierdzano zwiększenie ekspozycji na SN-38 o 109%. W związku z powyższym równoczesne podawanie preparatu z innymi inhibitorami CYP3A4 (np. sokiem grejpfrutowym, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, lopinawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, worykonazolem) może zwiększać ustrojową ekspozycję na irynotekan nieliposomowy. W oparciu o interakcję między irynotekanem nieliposomowym a ketokonazolem równoczesne podawanie leku z innymi inhibitorami UGT1A1 (np. atazanawirem, gemfibrozylem, indynawirem, regorafenibem) może również zwiększać ustrojową ekspozycję na preparat. W oparciu o wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej równoczesne podawanieirynotekanu nieliposomowego + 5-FU/LV nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu. Działania niepożądane irynotekanu, takie jak mielosupresja, mogą być zaostrzone przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych (w tym flucytozyna jako prekursor 5-fluorouracylu).

Servier Polska Sp. z o.o.
ul. Burakowska 14
01-066 Warszawa
22-594-90-00
[email protected]
www.servier.pl