Ontozry 12,5 mg+25 mg tabl.+tabl. powlekane

1 tabl. zawiera 12,5 mg cenobamatu. 1 tabl. powl. zawiera 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg lub 200 mg cenobamatu. Preparat zawiera laktozę jednowodną.

Cenobamat jest związkiem drobnocząsteczkowym o podwójnym mechanizmie działania. Cenobamat jest pozytywnym modulatorem allosterycznym podtypów receptora jonotropowego kwasu γ-aminomasłowego (GABAA), który nie wiąże się do miejsca wiązania benzodiazepin. Wykazano również, że cenobamat powoduje zahamowanie powtarzalnych wyładowań neuronów poprzez nasilenie inaktywacji kanałów sodowych i hamowanie składowej stałej prądu kationów sodowych. Dokładny mechanizm działania, dzięki któremu cenobamat wywiera efekt terapeutyczny u pacjentów z napadami ogniskowymi, jest nieznany. Po podaniu doustnym cenobamat jest wchłaniany w wysokim stopniu (co najmniej 88% w oparciu o odzysk z moczu), a mediana T_max po podaniu na czczo pojedynczej dawki albo dawek wielokrotnych w zakresie 10-400 mg wynosi od 1 do 4h. Jednoczesne podanie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (800-1000 kcal o zawartości 50% tłuszczu) nie wykazywało istotnego wpływu na szybkość i stopień wchłaniania cenobamatu. Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) cenobamatu po podaniu doustnym wynosi około 40-50 l. In vitro cenobamat wiąże się z białkami osocza w 60% niezależnie od stężenia. Cenobamat wiąże się głównie z albuminami ludzkimi. Jest w znacznym stopniu metabolizowany. Główny szlak metaboliczny stanowi glukuronidacja przy udziale UGT2B7 i, w mniejszym stopniu, UGT2B4. Do mniej istotnych szlaków metabolizmu cenobamatu należą utlenianie przy udziale CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 oraz, w mniejszym stopniu, CYP2C19 i CYP3A4/5. Cenobamat i jego metabolity są usuwane głównie z moczem; jedynie 5,2% dawki było wydalane z kałem. Ponad 50% dawki było wydalane w ciągu 72 h. Pozorny okres półtrwania cenobamatu w osoczu w końcowej fazie eliminacji w zakresie leczniczym wynoszącym od 100 mg/dobę do 400 mg/dobę wynosił 50-60 h. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 14 dni. Po podaniu pojedynczych dawek doustnych wynoszących 5-750 mg i wielokrotnych dawek doustnych wynoszących 50-500 mg/dobę stężenie maksymalne (C_max) cenobamatu zwiększało się proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki. Wartości ekspozycji w stanie stacjonarnym (C_max i AUC) zwiększały się proporcjonalnie ze wzrostem dawki w zakresie terapeutycznym (100-400 mg), ale dawki niższe niż 100 mg/dobę mogą być usuwane szybciej.

Leczenie wspomagające napadów ogniskowych ulegających albo nieulegających wtórnemu uogólnieniu u pacjentów dorosłych z padaczką, u których nie osiągnięto dostatecznej kontroli choroby pomimo zastosowania co najmniej dwóch leków przeciwpadaczkowych w przeszłości.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Rodzinny zespół krótkiego QT.

Cenobamat nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W trakcie leczenia cenobamatem oraz do 4 tyg. po jego zakończeniu kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące jednocześnie doustne środki antykoncepcyjne powinny stosować dodatkowe albo inne niehormonalne metody zapobiegania ciąży. Ryzyko związane z padaczką i ogólnie z lekami przeciwpadaczkowymi. Wykazano, że u potomstwa kobiet z padaczką poddawanych leczeniu częstość występowania wad rozwojowych jest dwu- do trzykrotnie większa niż częstość ich występowania w populacji ogólnej, która wynosi około 3%. W populacji poddawanej leczeniu stwierdzono zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych w przypadku leczenia skojarzonego, nie określono jednak, w jakim zakresie jest za to odpowiedzialne leczenie albo choroba podstawowa. Przerwanie przyjmowania leków przeciwpadaczkowych może spowodować zaostrzenie choroby, co bywa szkodliwe dla matki i płodu. Ryzyko związane z cenobamatem. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że u szczurów cenobamat przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w stężeniach niższych niż ekspozycja w warunkach klinicznych. Leku nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania cenobamatu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 4 tyg. po okresie leczenia. Nie wiadomo, czy cenobamat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na szczurach wykazano, że cenobamat przenika do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia preparatem należy przerwać karmienie piersią. Wpływ cenobamatu na płodność u ludzi jest nieznany. Dane z badań na zwierzętach są niewystarczające ze względu na ekspozycję poniżej dawek klinicznych.

Doustnie. Dorośli: zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg na dobę, zwiększana stopniowo do rekomendowanej dawki docelowej wynoszącej 200 mg na dobę. Dawkę można zwiększyć do maksymalnie 400 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej. Zalecane dawkowanie u osób dorosłych z napadami ogniskowymi w przebiegu padaczki (nie należy przyspieszać schematu dostosowywania dawki ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych). Rozpoczęcie leczenia: 12,5 mg na dobę - czas trwania: tygodnie 1. oraz 2; 25 mg na dobę - czas trwania: tygodnie 3. oraz 4. Dostosowywanie dawki: 50 mg na dobę - czas trwania: tygodnie 5. i 6; 100 mg na dobę - czas trwania: tygodnie 7. i 8; 150 mg na dobę - czas trwania: tygodnie 9. i 10. Dawka docelowa: 200 mg na dobę - czas trwania: tygodnie 11. i 12 oraz kolejne. Optymalizacja dawki: niektórzy pacjenci, którzy nie osiągną optymalnej kontroli napadów, mogą odnosić korzyści ze stosowania dawek powyżej 200 mg (zwiększanych o 50 mg/dobę co 2 tyg.), wynoszących maksymalnie 400 mg na dobę. W razie pominięcia przez pacjenta jednej dawki zaleca się jak najszybsze przyjęcie pojedynczej dawki, chyba że do ustalonego czasu przyjęcia kolejnej dawki zostało mniej niż 12 h. Zaleca się stopniowe przerywanie leczenia, w celu zminimalizowania możliwości nawrotu napadów (tj. przez co najmniej 2 tyg.), chyba że ze względów bezpieczeństwa wymagane jest nagłe odstawienie leku. Szczególne grupy pacjentów. W badaniach klinicznych z zastosowaniem cenobamatu nie wzięła udziału wystarczająca liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można było ustalić, czy odpowiadają oni na leczenie inaczej niż młodsi pacjenci. Istnieją doniesienia, że u osób w podeszłym wieku przyjmujących leki przeciwpadaczkowe częściej występują działania niepożądane, takie jak zmęczenie, zaburzenia chodu, upadki, ataksja, zaburzenia równowagi, nieukładowe zawroty głowy i senność. Co do zasady, należy zachować ostrożność przy doborze dawki dla pacjentów w podeszłym wieku, zwykle zaczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, ze względu na większą częstość występowania u nich upośledzenia czynności wątroby albo nerek oraz chorób współistniejących, jak również możliwe interakcje u pacjentów przyjmujących wiele leków. W przypadku stosowania cenobamatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego (klirens kreatyniny od 30 do <90 ml/min) albo o nasileniu ciężkim (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy zachować ostrożność i można rozważyć zmniejszenie dawki docelowej. Maksymalna zalecana dawka w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi albo ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosi 300 mg/dobę. Nie należy stosować cenobamatu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializom. Stwierdzono zwiększenie ekspozycji na cenobamat u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby; nie jest wymagana zmiana dawki początkowej, może być jednak konieczne rozważenie zmniejszenia dawek docelowych o maksymalnie 50%. Maksymalna zalecana dawka dla pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 200 mg/dobę. Nie należy stosować cenobamatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku od 0 miesięcy do 18 lat. Sposób podania. Cenobamat należy co do zasady przyjmować raz na dobę o dowolnej porze w postaci jednej dawki doustnej. Najlepiej przy tym przyjmować go o tej samej porze każdego dnia. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletkę należy połknąć, popijając szklanką wody. Tabletek nie da się precyzyjnie podzielić, ponieważ nie mają linii podziału i nie można zagwarantować dokładności dawki.

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (włącznie z cenobamatem) w kilku wskazaniach zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych. Nieznacznie zwiększone ryzyko występowania myśli i zachowań samobójczych wykazano również w metaanalizie randomizowanych badań dotyczących leków przeciwpadaczkowych z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Mechanizm odpowiedzialny za to ryzyko jest nieznany. Z tego względu należy monitorować pacjentów pod kątem myśli i zachowań samobójczych oraz rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz opiekunom pacjentów) należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów myśli albo zachowań samobójczych zwrócili się po pomoc lekarską. W związku ze stosowaniem cenobamatu w przypadku rozpoczęcia jego stosowania od wyższych dawek i szybkiego dostosowywania dawki (dostosowywanie co tydzień albo częściej) zgłaszano występowanie osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), która może zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. Gdy w ramach badania oceniającego bezpieczeństwo prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem 1340 pacjentów z padaczką rozpoczęto stosowanie cenobamatu od dawki 12,5 mg/dobę i dostosowywano dawkę co 2 tyg., nie zgłoszono żadnego przypadku zespołu DRESS. W momencie przepisywania leku należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych zespołu DRESS oraz uważnie monitorować ich pod kątem reakcji skórnych. Do objawów zespołu DRESS należą zwykle, choć nie wyłącznie: gorączka, wysypka z towarzyszącym zajęciem innych układów narządów, powiększenie węzłów chłonnych, nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby i eozynofilia. Należy mieć na uwadze, że nawet przy braku widocznej wysypki mogą występować wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka albo powiększenie węzłów chłonnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na te reakcje należy natychmiast przerwać podawanie cenobamatu i rozważyć inną metodę leczenia (stosownie do okoliczności). Po zastosowaniu cenobamatu obserwowano zależne od dawki skrócenie skorygowanego odstępu QT wg metody Fridericia (QTcF). Nie stwierdzono przypadków skrócenia odstępu QTcF poniżej 340 ms. Badania kliniczne nie dostarczyły dowodów, że połączenie cenobamatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi powoduje dodatkowe skrócenie odstępu QT. Przepisując cenobamat jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że powodują skrócenie odstępu QT, lekarze powinni wykazać ostrożność. Cenobamatu nie wolno przepisywać pacjentom z rodzinnym zespołem krótkiego QT. Rodzinny zespół krótkiego QT to rzadki zespół warunkowany genetycznie, związany ze zwiększonym ryzykiem nagłego zgonu i występowania zaburzeń rytmu komorowego, w szczególności migotania komór. Lek zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z poniższych poważnych działań niepożądanych, należy
niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi:
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1000):
- ciężka reakcja skórna, która może obejmować gorączkę i inne objawy grypopodobne, wysypkę
  na twarzy, wysypkę rozprzestrzeniającą się na inne części ciała oraz obrzęk gruczołów
  (powiększenie węzłów chłonnych). Wyniki badań krwi mogą wykazać zwiększoną aktywność
  enzymów wątrobowych i zwiększoną liczbę określonego rodzaju krwinek białych (eozynofilię).

Po zastosowaniu tego leku mogą wystąpić inne działania niepożądane wymienione poniżej. Należy
poinformować lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z poniższych działań:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10):
- senność, uspokojenie albo uczucie dużego zmęczenia;
- uczucie niestabilności (nieukładowe zawroty głowy);
- uczucie wirowania (układowe zawroty głowy);
- problemy z koordynacją ruchową, problemy z chodzeniem albo utrzymaniem równowagi
  (ataksja, zaburzenia chodu, zaburzenia równowagi);
- ból głowy.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10):
- osłabienie pamięci, splątanie;
- pobudliwość;
- trudności z wymawianiem słów lub trudności z mówieniem;
- szybkie i niekontrolowane ruchy gałek ocznych (oczopląs), niewyraźne widzenie, podwójne
  widzenie;
- nudności, wymioty, zaparcie albo biegunka;
- suchość w jamie ustnej;
- wysypka, swędzenie;
- obrzęk powiek, obrzęk kończyn;
- wyniki badań krwi wykazujące zwiększenie aktywności określonych enzymów wątrobowych.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100):
- reakcje alergiczne
- myśli o samookaleczeniu lub samobójstwie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Cenobamat jest w znacznym stopniu metabolizowany, głównie na drodze glukuronidacji, a w mniejszym stopniu także utleniania. Może powodować obniżenie ekspozycji na produkty metabolizowane głównie przez cytochromy CYP3A4 i 2B6 oraz może powodować zwiększenie ekspozycji na produkty metabolizowane głównie przez cytochrom CYP2C19. Po rozpoczęciu albo zakończeniu leczenia cenobamatem bądź po zmianie jego dawki osiągnięcie nowego poziomu aktywności enzymów może trwać 2 tyg. Jednoczesne stosowanie cenobamatu z innymi środkami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy, takimi jak alkohol, barbiturany i benzodiazepiny, może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze neurologicznym. W związku z tym w przypadku jednoczesnego stosowania cenobamatu może być konieczne zmniejszenie dawek barbituranów i benzodiazepin w zależności od indywidualnej odpowiedzi, jeśli jest to stosowne z klinicznego punktu widzenia. W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie cenobamatu w dawce 200 mg/dobę i fenytoiny w dawce 300 mg/dobę powodowało nieznaczne obniżenie ekspozycji na cenobamat (C_max o -27%, AUC o -28%) i zwiększenie ekspozycji na fenytoinę (C_max o 67%, AUC o 84%) - nie jest konieczna korekta dawki cenobamatu. Podczas dostosowywania dawki cenobamatu należy monitorować stężenia fenytoiny, a w zależności od indywidualnej odpowiedzi może być konieczne zmniejszenie dawki fenytoiny. W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie cenobamatu w dawce 200 mg/dobę i fenobarbitalu w dawce 90 mg/dobę nie powodowało klinicznie znaczących zmian ekspozycji na cenobamat, ale powodowało zwiększenie ekspozycji na fenobarbital (C_max o 34%, AUC o 37%) - nie jest konieczna korekta dawki cenobamatu. Podczas dostosowywania dawki cenobamatu należy monitorować stężenia fenobarbitalu, a w zależności od indywidualnej odpowiedzi może być konieczne zmniejszenie dawki fenobarbitalu. Na podstawie analiz farmakometrycznych danych pochodzących od uczestników zdrowych i chorych przewiduje się, że klobazam powoduje nieznaczne zwiększenie ekspozycji na cenobamat (o 24%) - nie jest konieczna korekta dawki cenobamatu. Ze względu na możliwe zwiększenie ekspozycji na aktywny metabolit klobazamu (N-demetyloklobazam) związane z indukcją cytochromu CYP3A4 (wytwarzanie) i inhibicją cytochromu CYP2C19 (eliminacja) może być konieczne zmniejszenie dawki klobazamu. Analizy farmakometryczne danych pochodzących od uczestników zdrowych i chorych wykazały, że jednoczesne podawanie cenobamatu z lamotryginą nie miało wpływu na ekspozycję na cenobamat, ale powodowało zależne od dawki obniżenie stężenia lamotryginy (o -21%, -35% i -52% w przypadku dawek cenobamatu wynoszących, odpowiednio, 100, 200 i 400 mg/dobę). Z analiz w subpopulacjach pacjentów przyjmujących jednocześnie lamotryginę wynika, że w celu osiągniecia skuteczności może być wymagane wówczas stosowanie większych dawek cenobamatu (200–400 mg/dobę). W zależności od indywidualnej odpowiedzi może być konieczne zwiększenie dawki cenobamatu. W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie cenobamatu w dawce 200 mg raz na dobę i karbamazepiny w dawce 200 mg 2 razy na dobę nie powodowało istotnej zmiany ekspozycji na cenobamat, ale ekspozycja na karbamazepinę ulegała nieznacznemu zmniejszeniu (obniżenie C_max o 23%, obniżenie AUC o 24%). W analizach w subpopulacjach pacjentów przyjmujących jednocześnie karbamazepinę nie zaobserwowano klinicznie znaczącego zmniejszenia skuteczności. W związku z tym nie jest wymagana korekta dawki. W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie cenobamatu w dawce 150 mg raz na dobę i kwasu walproinowego w dawce 1000 mg raz na dobę nie powodowało istotnych zmian ekspozycji na żaden z tych preparatów. Analizy farmakometryczne danych pochodzących od uczestników zdrowych i chorych wskazywały, że jednoczesne podawanie cenobamatu z kwasem walproinowym nie miało wpływu na ekspozycję na cenobamat ani nie powodowało klinicznie istotnego obniżenia stężenia kwasu walproinowego - nie jest wymagana korekta dawki. Analizy farmakometryczne danych pochodzących od uczestników zdrowych i chorych wskazywały, że jednoczesne podawanie z lakozamidem, lewetyracetamem albo okskarbazepiną nie miało wpływu na ekspozycję na cenobamat, a cenobamat nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lakozamid, lewetyracetam ani okskarbazepinę - nie jest wymagana korekta dawki cenobamatu, lakozamidu, lewetyracetamu ani okskarbazepiny. Cenobamat wykazywał zależną od dawki indukcję cytochromu CYP3A4, a podawanie cenobamatu w dawce 200 mg/dobę zdrowym uczestnikom powodowało obniżenie o 72% ekspozycji (AUC) na midazolam – substrat CYP3A4 , podawany w dawce 2 mg. Ponieważ hormonalne środki antykoncepcyjne mogą również być metabolizowane przez cytochrom CYP3A4, w przypadku jednoczesnego stosowania z cenobamatem ich skuteczność może być zmniejszona. W związku z tym kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące jednocześnie doustne środki antykoncepcyjne powinny stosować dodatkowe albo inne, niehormonalne metody antykoncepcji. W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie cenobamatu w dawkach 100 mg i 200 mg raz na dobę powodowało obniżenie ekspozycji (AUC) na substrat CYP3A4 – midazolam, podawany w dawce 2 mg, odpowiednio o 27% i 72%. W przypadku stosowania leków metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4 jednocześnie z cenobamatem może być konieczne zwiększenie dawek tych leków. W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie cenobamatu w dawce 200 mg raz na dobę powodowało obniżenie ekspozycji na substrat CYP2B6 bupropion, podawany w dawce 150 mg (obniżenie C_max o 23%, obniżenie AUC o 39%). W przypadku stosowania leków metabolizowanych przez cytochrom CYP2B6 jednocześnie z cenobamatem może być konieczne zwiększenie dawek tych leków. W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie cenobamatu w dawce 200 mg raz na dobę powodowało zwiększenie ekspozycji na substrat CYP2C19 omeprazol podawany w dawce 20 mg (zwiększenie C_max o 83%, zwiększenie AUC o 107%). W przypadku stosowania leków metabolizowanych przez cytochrom CYP2C19 jednocześnie z cenobamatem może być konieczne obniżenie dawek tych leków. W badaniach in vitro wykazano, że cenobamat hamuje działanie transportera OAT3, biorącego udział głównie w eliminacji określonych leków (np. baricytynibu, cefakloru, empagliflozyny, penicyliny G, ritobegronu i sitagliptyny). W związku z tym jednoczesne podawanie cenobamatu i leków transportowanych przez OAT3 może powodować wyższą ekspozycję na te leki.

Angelini Pharma Polska Sp. z o.o.
al. Jerozolimskie 181 B
02-222 Warszawa
22-702-82-00
[email protected]
www.angelinipharma.pl