Pergoveris 150 j.m.+75 j.m. proszek i rozp. do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań

1 fiolka zawiera 150 j.m. (co odpowiada 11 µg) folitropiny alfa (r-hFSH) i 75 j.m. (co odpowiada 3 µg) lutropiny alfa (r-hLH). 1 wielodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 j.m. (co odpowiada 22 µg) folitropiny alfa (r-hFSH) i 150 j.m. (co odpowiada 6 µg) lutropiny alfa (r-hLH) w 0,48 ml roztworu lub 900 j.m. (co odpowiada 66 µg) folitropiny alfa (r-hFSH) i 450 j.m. (co odpowiada 18 µg) lutropiny alfa (r-hLH) w 1,44 ml roztworu.

Lek zawiera rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (folitropina alfa, r-hFSH) i rekombinowany ludzki hormon luteinizujący (lutropina alfa, r-hLH) otrzymywane metodą inżynierii genetycznej. Hormon luteinizujący (LH) i hormon folikulotropowy (FSH) są wydzielane przez przedni płat przysadki mózgowej w odpowiedzi na działanie hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) i odgrywają rolę uzupełniającą w rozwoju pęcherzyka i owulacji. LH pobudza wydzielanie androgenów w komórkach osłonki pęcherzyka Graafa, które są przekazywane do komórek warstwy ziarnistej w celu przekształcenia w estradiol (E2) przez aromatazę. FSH pobudza rozwój pęcherzyków jajnikowych w komórkach warstwy ziarnistej, natomiast działanie LH odgrywa rolę w rozwoju pęcherzyka jajnikowego, steroidogenezie i dojrzewaniu. Podanie r-hFSH powoduje wzrost stężenia inhibiny i estradiolu, co prowadzi do indukcji rozwoju pęcherzyka jajnikowego. Zwiększenie stężenia inhibiny w surowicy następuje szybko i można je obserwować już 3. dnia podawania r-hFSH, natomiast wzrost stężenia estradiolu następuje wolniej i jest zauważalny dopiero od 4. dnia leczenia. Całkowita objętość pęcherzyków zaczyna zwiększać się po upływie ok. 4-5 dni od rozpoczęcia codziennego podawania r-hFSH. W zależności od odpowiedzi pacjentki maksymalne działanie występuje po ok. 10 dniach od rozpoczęcia podawania gonadotropiny. Główne działanie wynikające z podania r-hLH to zależne od dawki zwiększenie wydzielania E2, które nasila wpływ r-hFSH na wzrost pęcherzyka jajnikowego. Nie ma interakcji farmakokinetycznych między folitropiną alfa i lutropiną alfa w przypadku, gdy oba hormony są podawane jednocześnie. Po podaniu dożylnym, folitropina alfa przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z T_0,5 dla fazy początkowej wynoszącym ok. 2 h i jest wydalana z organizmu z T_0,5 dla fazy końcowej wynoszącym 14-17 h. Bezwzględna biodostępność po podaniu podskórnym wynosi 66%, a pozorny T_0,5 dla fazy końcowej mieści się w zakresie 24-59 h. Proporcjonalność dawki po podaniu podskórnym wykazano do dawki 900 j.m. Po wielokrotnych podaniach, folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji, osiągając stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 3-4 dni. Ok. 12% dawki folitropiny alfa jest wydalana z moczem. Po podaniu dożylnym, lutropina alfa gwałtownie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z T_0,5 dla fazy początkowej wynoszącym ok. 1 h i jest wydalana z organizmu z T_0,5 dla fazy końcowej wynoszącym ok. 9-11 h. Lutropina alfa wykazuje farmakokinetykę liniową, co stwierdzono na podstawie wartości AUC, które są wprost proporcjonalne do podanej dawki. Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi 56%, a pozorny T_0,5 dla fazy końcowej mieści się w zakresie 8-21 h. Proporcjonalność dawki po podaniu podskórnym wykazano do dawki 450 j.m. Farmakokinetyka lutropiny alfa po podaniu jednorazowym i wielokrotnym jest porównywalna, a stopień kumulacji lutropiny alfa jest minimalny. Mniej niż 5% dawki jest wydalane z moczem.

Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych kobiet z ciężkim niedoborem hormonów FSH i LH w celu pobudzenia rozwoju pęcherzyka jajnikowego.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej. Powiększenie jajników lub torbiele jajników niezwiązane z zespołem policystycznych jajników i o nieznanej etiologii. Krwotoki z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie. Rak jajnika, macicy lub piersi. Leku nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak: pierwotna niewydolność jajników, wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży, włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży.

Brak wskazań do stosowania leku w okresie ciąży. Dane uzyskane na podstawie ograniczonej liczby narażonych ciąż nie wskazują na występowanie działań niepożądanych folitropiny alfa i lutropiny alfa na ciążę, rozwój embrionalny i płodowy, poród lub rozwój poporodowy w wyniku kontrolowanej stymulacji jajników. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano teratogennego wpływu tych gonadotropin. Dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia teratogennego wpływu leku w przypadku ekspozycji w okresie ciąży. Lek nie jest wskazany podczas karmienia piersią.

Podskórnie. Leczenie preparatem powinno być prowadzone pod kontrolą lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności. Celem leczenia preparatem, u kobiet z niedoborem FSH i LH, jest pobudzenie rozwoju pęcherzyka jajnikowego i jego ostatniego stadium dojrzewania po podaniu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG). Lek powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć. Leczenie można rozpoczynać w dowolnym czasie, jeśli pacjentka nie miesiączkuje i ma małe stężenia endogennych estrogenów. Schemat leczenia rozpoczyna się od zalecanej dawki 150 j.m. r-hFSH/75 j.m. r-hLH na dobę. W przypadku zastosowania mniejszej niż zalecana dawki dobowej, odpowiedź jajników może być niewystarczająca z powodu niedostatecznej ilości lutropiny alfa. Leczenie należy dostosować do indywidualnej odpowiedzi terapeutycznej u każdej pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka w badaniu ultrasonograficznym oraz odpowiedzi estrogenowej. Jeżeli konieczne jest zwiększenie dawki FSH, najlepiej zwiększać ją w 7-14-dniowych odstępach co 37,5–75 j.m. stosując dopuszczony do obrotu preparat zawierający folitropinę alfa. Możliwe jest wydłużenie okresu stymulacji do najwyżej 5 tyg. w każdym cyklu. Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, należy podać pojedyncze wstrzyknięcie zawierające 250 µg r-hCG lub od 5000 j.m. do 10000 j.m. hCG w ciągu 24-48 h od ostatniego wstrzyknięcia preparatu. W dniu podania hormonu hCG, oraz w dniu następnym zalecane jest jest odbycie stosunku płciowego. Alternatywnie można wykonać zapłodnienie wewnątrzmaciczne lub inną procedurę wspomaganego rozrodu na podstawie dokonanej przez lekarza oceny danego przypadku klinicznego. Wspomaganie fazy lutealnej powinno być brane pod uwagę w przypadku braku substancji pobudzających luteinizację (LH/hCG) po owulacji, co może prowadzić do przedwczesnego obumarcia ciałka żółtego. W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi jajników, należy przerwać leczenie, a podawanie hormonu hCG powinno być wstrzymane. W następnym cyklu zaleca się zmniejszenie dawki FSH w porównaniu z cyklem poprzednim. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma wskazań do stosowania leku u pacjentek w podeszłym wieku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki leku u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby. Stosowanie leku u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podania. Lek przeznaczony jest do podawania podskórnego. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Samodzielne podawanie przez pacjentkę może być wykonane wyłącznie przez pacjentki z silną motywacją, odpowiednio przeszkolone i mające możliwość konsultacji ze specjalistą. Zawarty w fiolce proszek należy rozpuścić w załączonym rozpuszczalniku bezpośrednio przed użyciem.

Lek powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę i doświadczenie w leczeniu niepłodności. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeanalizować przyczyny niepłodności pary, jak również ocenić ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. W szczególności, należy przeprowadzić badania w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie. U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania leku, wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH/LH może różnić się u poszczególnych pacjentek, a u niektórych reakcja może być bardzo słaba. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu. Porfiria. Pacjentki chore na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym, powinny być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia preparatem. U tych pacjentek lek może zwiększyć ryzyko wystąpienia ostrego napadu. Nasilenie stanu choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia. Zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS). Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bez konieczności zastosowania leczenia. W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS) to stan, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy, zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i, choć rzadko, w jamie osierdziowej. W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Ocena kliniczna może wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, wysięk opłucnowy, płyn w jamie opłucnej lub ostrą niewydolność płuc i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. W bardzo rzadkich ciężkich przypadkach przebieg OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego. Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą: młody wiek, beztłuszczowa masa ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennej gonadotropiny, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi (>900pg/ml lub >3300pmol/l w przypadku braku jajeczkowania), poprzednie epizody OHSS i duża liczba rozwijających się pęcherzyków jajnikowych (3 pęcherzyki osiągają średnicę co najmniej 14 mm w przypadku braku jajeczkowania). Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania leku i FSH oraz schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników. W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu. Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego w przypadku pojawienia się oznak nadmiernej stymulacji jajników, jak np. stężenie estradiolu w surowicy krwi wynoszące >5500 pg/ml lub >20200 pmol/l i (lub) łącznie ≥40 pęcherzyków, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce, aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 h) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej OHSS występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po ok. 7-10 dniach po leczeniu. Zazwyczaj OHSS ustępuje samoistnie z początkiem miesiączki. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tyg. po podaniu hCG. Jeżeli wystąpi ciężki OHSS należy przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest ono wciąż kontynuowane. Pacjentka powinna być hospitalizowana i odpowiednio leczona pod kątem OHSS. Zespół hiperstymulacji występuje częściej u pacjentek z zespołem policystycznych jajników. W przypadku stwierdzenia ryzyka wystąpienia OHSS, należy rozważyć przerwanie terapii. Skręt jajnika. Po leczeniu innymi gonadotropinami zgłoszono przypadek skrętu jajnika. Mogło ono być związane z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zespół OHSS, ciąża, wcześniejsza operacja jamy brzusznej, skręt jajnika w przeszłości, występowanie w przeszłości lub obecnie torbieli jajnika i zespół jajników policystycznych. Uszkodzenie jajnika w wyniku zmniejszonego dopływu krwi można zmniejszyć poprzez wcześniejsze wykrycie i natychmiastowe usunięcie skręcenia. Ciąża mnoga. U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąż i porodów mnogich jest zwiększona w porównaniu z zapłodnieniem naturalnym. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Aby zminimalizować ryzyko ciąży mnogiej, należy dokładnie monitorować odpowiedź jajników. Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej. W przypadku stwierdzenia ryzyka wystąpienia ciąży mnogiej, należy rozważyć przerwanie terapii. Utrata ciąży. Utrata ciąży w wyniku niedonoszenia lub poronienia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka jajnikowego w celu indukcji owulacji niż w przypadku zdrowych pacjentek. Ciąża pozamaciczna. U kobiet ze stwierdzoną chorobą jajowodów występuje zwiększone ryzyko ciąży pozamacicznej, zarówno w przypadku naturalnego zapłodnienia, jak i zastosowania technik wspomaganego rozrodu. Zgłaszano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (ART) w porównaniu z populacją ogólną. Nowotwory układu rozrodczego. Odnotowano przypadki nowotworów jajników lub nowotworów innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, występujących u kobiet poddanych złożonym procedurom leczenia niepłodności. Nie ustalono jeszcze, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia tych nowotworów u kobiet niepłodnych. Wrodzone wady rozwojowe. Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Przypuszcza się, że jest to spowodowane różnicami u rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu osobistego i rodzinnego, trombofilia lub poważna otyłość (wskaźnik mc. >30 kg/m²), leczenie gonadotropinami może zwiększyć to ryzyko. U takich kobiet należy ocenić stopień korzyści do ryzyka związanego z leczeniem gonadotropinami. Sama ciąża, podobnie jak OHSS zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najpoważniejsze działania niepożądane
W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek działań niepożądanych wymienionych poniżej
należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku
Pergoveris.

Reakcje alergiczne
Mogą wystąpić reakcje alergiczne obejmujące wysypkę, zaczerwienienie skóry, pokrzywkę, obrzęk
w okolicach twarzy i trudności w oddychaniu. Czasem reakcje te mogą być ciężkie. To działanie
niepożądane jest bardzo rzadkie.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS)
- Ból w podbrzuszu w połączeniu z nudnościami lub wymiotami mogą być objawami nadmiernej
  stymulacji jajników (OHSS). Może to wskazywać na nadmierną reakcję jajników na leczenie
  oraz na wytworzenie torebek z płynem w jajnikach, czyli torbieli (patrz punkt 2, część „Zespół
  nadmiernej stymulacji jajników (OHSS)”). Jest to częste działanie niepożądane. W takim
  przypadku pacjentka powinna niezwłocznie zgłosić się na badanie do lekarza prowadzącego.
- OHSS może stać się ciężkim w przypadku wyraźnie powiększonych jajników, zmniejszonej
  produkcji moczu, zwiększenia masy ciała, trudności w oddychaniu i (lub) możliwego
  nagromadzenia płynu w jamie brzusznej lub klatce piersiowej. To działanie niepożądane
  występuje niezbyt często (maksymalnie u 1 na 100 pacjentek).
- Rzadko zdarzają się powikłania OHSS, takie jak skręt jajników lub zakrzepy krwi (występują
  maksymalnie u 1 na 1 000 pacjentek).
- Bardzo rzadko występują poważne powikłania krzepliwości krwi (zdarzenia zakrzepowo-
  zatorowe) zazwyczaj połączone z ciężkim OHSS. Mogą one powodować ból w klatce
  piersiowej, duszności, udar mózgu lub zawał serca. W rzadkich przypadkach te objawy mogą
  również wystąpić niezależnie od OHSS (patrz punkt 2, część „Problemy z krzepliwością krwi
  (zdarzenia zakrzepowo-zatorowe)”).

Inne działania niepożądane

Bardzo częste (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentek)
- torebki z płynem w jajnikach (torbiele jajnika)
- ból głowy
- miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak ból, swędzenie, zasinienie, obrzęk lub
  podrażnienie

Częste (występujące maksymalnie u 1 na 10 pacjentek)
- biegunka
- ból piersi
- nudności lub wymioty
- ból brzucha lub miednicy
- skurcze i wzdęcia brzucha

Bardzo rzadkie (występujące maksymalnie u 1 na 10 000 pacjentek)
- astma może ulec pogorszeniu

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Preparatu w fiolce nie należy podawać w mieszaninie z innymi lekami w tym samym wstrzyknięciu, z wyjątkiem folitropiny alfa, dla której badania wykazały, że łączne podawanie nie zmienia znacząco aktywności, stabilności, właściwości farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych substancji czynnej. Preparatu we wstrzykiwaczu nie wolno podawać w mieszaninie z innymi lekami w tym samym wstrzyknięciu. Preparat we wstrzykiwaczu można podawać jednocześnie z dopuszczonym do obrotu preparatem zawierającym folitropinę alfa w osobnym wstrzyknięciu.

Merck Sp. z o.o.
Aleje Jerozolimskie 142 B
02-305 Warszawa
22-535-97-00
[email protected]
www.merckgroup.com/pl-pl