Prezista 75 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 75 mg, 150 mg, 400 mg lub 600 mg darunawiru w postaci etanolanu. Tabl. 400 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową.

Darunavir

Lek przeciwwirusowy - inhibitor proteazy HIV-1 (PI). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Preparat jest stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który zwiększa parametry farmakokinetyczne darunawiru. Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. C_max w obecności małych dawek rytonawiru jest osiągane w ciągu 2,5-4 h. Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi ok. 37% i zwiększa się do ok. 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego 2 razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% mniejsza w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza. Jest metabolizowany przez CYP3A4 i wydalany głównie z moczem. T_0,5 w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 h przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem.

Preparat stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Tabl. powl. 75 mg, 150 mg i 600 mg mogą być stosowane do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w celu:  leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów (również leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi); leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat i mc. co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do zastosowania darunawiru powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia. Darunawir stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi preparatami w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku ≥12 lat i mc. co najmniej 40 kg). Tabl. powl. 400 mg mogą być stosowane do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat i mc. co najmniej 40 kg, które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ART); wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej i nie miały mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10⁶/l. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia darunawirem u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej preparatami, z powodu możliwości zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz utraty działania terapeutycznego. Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: lek złożony zawierający lopinawir i rytonawir; silne induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna i preparaty ziołowe, zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności. Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir, prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany lek. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi lekami, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem), np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby; pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperydon; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol; triazolam, midazolam podawany doustnie; syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid; tikagrelor.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Darunawir w skojarzeniu rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg skutkowało małą ekspozycją na darunawir, co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia. Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność.

Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń wirusem HIV. Dorośli. Pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej: 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem. Pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową: 600 mg 2 razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg 2 razy na dobę z jedzeniem. Schemat przyjmowania preparatu w dawce 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem 100 mg raz na dobę z jedzeniem. Schemat ten można zastosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V) towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10⁶/l. Gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV-1, zalecana dawka wynosi 600 mg 2 razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg 2 razy na dobę z jedzeniem. Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i mc. co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej: mc. ≥15 kg - <30 kg - 600 mg (6 ml) darunawiru/100 mg (1,2 ml) rytonawiru raz na dobę (rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml); mc. ≥30 kg - <40 kg - 675 mg (6,8 ml) darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; mc. ≥40 kg - 800 mg (8 ml) darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę lub 800 mg (8 ml) darunawiru/150 mg kobicystatu raz na dobę (młodzież od 12 lat). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i mc. co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie darunawiru 2 razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem. Schemat przyjmowania darunawiru raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10⁶/l. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg 2 razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Dawka raz na dobę z jedzeniem: mc. ≥15 kg - <30 kg - 600 mg (6 ml) darunawiru/100 mg (1,2 ml) rytonawiru raz na dobę (rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml); mc. ≥30 kg - <40 kg - 675 mg (6,8 ml) darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; mc. ≥40 kg - 800 mg (8 ml) darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę lub 800 mg (8 ml) darunawiru/150 mg kobicystatu raz na dobę (młodzież od 12 lat). Dawka 2 razy na dobę z jedzeniem: mc. ≥15 kg - <30 kg - 375 mg (3,8 ml) darunawiru/50 mg (0,6 ml) rytonawiru 2 razy na dobę (rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml); mc. ≥30 kg - <40 kg - 450 mg (4,6 ml) darunawiru/60 mg (0,8) rytonawiru 2 razy na dobę; mc. ≥40 kg - 600 mg (6 ml) darunawiru/100 mg (1,2 ml) rytonawiru 2 razy na dobę. Dawka darunawiru z kobicystatem u młodzieży w wieku ≥12 lat o wadze co najmniej 40 kg wynosi 800/150 mg raz na dobę, przyjmowana z jedzeniem. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku <12 lat. W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV, zaleca się przyjmowanie schematu darunawir/rytonawir lub kobicystat raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV, zaleca się przyjmowanie schematu darunawir/rytonawir 2 razy na dobę. Pominięcie dawki. Dawkowanie 2 razy na dobę: w przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki darunawiru i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 h, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki darunawiru i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli stwierdzono to później niż po 6 h od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie wg dotychczasowego schematu. Dawkowanie raz na dobę: w przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki darunawiru i (lub) kobicystatu lub rytonawiru upłynęło nie więcej niż 12 h, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej darunawiru i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 h od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie wg dotychczasowego schematu. Jeśli przed upływem 4 h od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 h od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu. Szczególne grupy pacjentów. Ilość danych dotyczących stosowania preparatu u osób w podeszłym wieku jest ograniczona - stosować ostrożnie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz umiarkowane zmniejszenie klirensu kreatyniny (CCr). Dlatego wykorzystanie CCr do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z CCr <70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie CCr np.: emtrycytabina, lamiwudyna, dyzoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksyl adefowiru. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność. Ze względu ryzyko zwiększenia ekspozycji na darunawir, leku nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). W czasie ciąży darunawir/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem/kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia. Jako alternatywę można rozważyć leczenie darunawirem z rytonawirem. Preparatu nie należy stosować u dzieci <3 lat i o mc. <15 kg. Preparatu przyjmowanego z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat o mc. <40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana u tych dzieci. Sposób podania. Darunawir z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy przyjąć w ciągu 30 min od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy wykonać badania oporności. Darunawir należy stosować zawsze doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z ChPL kobicystatu lub rytonawiru. Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej zalecanej dawki nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu lub rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α₁. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych leków z wiązań z kwaśną glikoproteiną α₁. Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi <100 x 10⁶/l. Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (OBR) niż ≥2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B. Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku <3 lat lub o mc. <15 kg. W czasie ciąży darunawir/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz Ciąża). U pacjentów w wieku ≥65 lat, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem (ograniczone dane). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru obejmujących grupę 3063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru. Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe, należy zachować ostrożność podczas stosowania go u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność. Podczas stosowania darunawiru raportowano o przypadkach zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z ChPL dotyczącymi tych leków. Przed rozpoczęciem terapii darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia; należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru/kobicystatu u tych pacjentów. Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Należy to wziąć pod uwagę gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których szacowany CCr wykorzystuje się w celu dostosowania dawek jednocześnie podawanych leków. Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania, w razie konieczności, odpowiedniego leczenia. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Interakcje. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i silnych induktorów CYP3A, a jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane. Jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak lopinawir/rytonawir, ryfamipicyna czy produkty ziołowe, zawierające dziurawiec zwyczajny (hypericum perforatum) jest przeciwwskazane. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie wywiera indukujących działań na enzymy czy białka transportowe. W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze 2 tyg. leczenia darunawirem/kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego leku były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku. Skojarzenie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem może skutkować C_min darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem, należy zastosować schemat dawkowania darunawir z rytonawirem 600/100 mg 2 razy na dobę. Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiną-P. Substancje pomocnicze. Tabl. 400 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować reakcję alergiczną. 1 tabl. 75 mg, 150 mg, 400 mg i 600 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,
a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia
HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z opisanych działań niepożądanych należy
powiadomić lekarza.
Stwierdzano powikłania wątrobowe, które wyjątkowo przybierały ciężką postać. Lekarz przeprowadzi
badania krwi przed rozpoczęciem podawania leku PREZISTA. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje
zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń
czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz (barwy herbaty),
odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu lub ból i dyskomfort poniżej żeber po
prawej stronie.

Wysypka skórna (występująca częściej podczas równoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd.
Wysypka przeważnie o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Wysypka skórna może być
również objawem rzadko występującej ciężkiej choroby. Dlatego należy porozmawiać z lekarzem
w przypadku pojawienia się wysypki. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie
decyzję o przerwaniu stosowania leku PREZISTA.

Innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki
(niezbyt często).

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10)
- biegunka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 10)
- wymioty, nudności, bóle lub wzdęcia brzucha, niestrawność, wzdęcia;
- bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp,
  utrata sił, trudności w zasypianiu;

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 100)
- ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca;
- zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci,
  zaburzenia równowagi;
- trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła;
- stan zapalny żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość jamy
  ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie;
- niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt
  obfite oddawanie moczu, czasami w nocy;
- pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub oczu), wyprysk, nadmierne
  pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu
  w paznokciach;
- bóle mięśni, skurcze mięśni lub obniżenie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza;
- spowolnienie aktywności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi;
- nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy;
- zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych;
- gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, uczucie choroby,
  drażliwość, dolegliwości bólowe;
- objawy infekcji, opryszczka;
- zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn;
- zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, dziwne sny, osłabienie popędu płciowego.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 1000)
- zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć: gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy
  lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofili (rodzaj białych krwinek), objawy
  wątrobowe, nerkowe lub płucne];
- atak serca, wolny rytm serca, palpitacje;
- zaburzenia widzenia;
- dreszcze, złe samopoczucie;
- uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy;
- omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku;
- ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony;
- katar;
- chorobowe zmiany skórne, sucha skóra;
- sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez;
- zaburzenia składu komórkowego krwi i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być
  obserwowane w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na
  ten temat. Przykładowe zaburzenia to: zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek;
- kryształy darunawiru w nerkach powodujące chorobę nerek.

Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV, należących do tej samej rodziny co
PREZISTA, obejmują:
- bóle mięśniowe, bolesność lub osłabienie. W nielicznych przypadkach zaburzenia tego rodzaju
  okazały się ciężkie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat. Preparaty wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz). Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie preparatów indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności. Induktory CYP3A które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi preparatami, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ze silnymi inhibitorami CYP3A (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol) i należy zachować ostrożność. Preparaty wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako wzmacniacz). Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i preparatów będących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie darunawiru/ kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, boceprewir, flutikazon i bozentan) jest niezalecane. Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 mają zastosowanie te same zalecenia niezależnie czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem. Preparaty, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem. Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z preparatami metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowane przez P-gp może spowodować zwiększenie stężeń tych leków w osoczu, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z preparatami, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) - patrz Przeciwwskazania. Darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz preparatów metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych preparatów, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz preparatów, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych leków, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz preparatów metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych leków, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan). Preparaty, na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem. Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem dotyczą również darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Szczegółowe informacje – patrz ChPL Prezista. Należy zapoznać się z ChPL każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
ul. Iłżecka 24
02-135 Warszawa
22-237-60-00
[email protected]
www.janssen.com/poland/