Produodopa (240 mg + 12 mg)/ml roztwór do infuzji 10 ml

1 ml roztworu zawiera 240 mg foslewodopy i 12 mg foskarbidopy. Foslewodopa i foskarbidopa są prolekami równoważnymi ok. 170 mg lewodopy i 9 mg karbidopy na 1 ml. Preparat zawiera około 1,84 mmol (42,4 mg) sodu na ml.

Lek przeciwparkinsonowski. Preparat jest prolekiem składającym się z monofosforanu lewodopy i monofosforanu karbidopy (w stosunku 20:1) w roztworze do podawania w ciągłej infuzji podskórnej przez 24 h/dobę u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, którzy nie są odpowiednio kontrolowani za pomocą aktualnego leczenia. Foslewodopa i foskarbidopa są przekształcane w warunkach in vivo do lewodopy i karbidopy. Lewodopa łagodzi objawy choroby Parkinsona po dekarboksylacji do dopaminy w mózgu. Karbidopa, która nie przekracza bariery krew-mózg, hamuje pozamózgową dekarboksylację lewodopy do dopaminy, co oznacza, że większa ilość lewodopy jest dostępna do transportu do mózgu i przekształcenia w dopaminę. Lek Produodopa podawany podskórnie i lek Duodopa podawany dojelitowo mają porównywalne wartości C_max, AUC i stopień fluktuacji, co przemawia za porównywalnym profilem skuteczności. Uzyskując takie samo stężenie lewodopy jak przy stosowaniu leku Duodopa, lek Produodopa zmniejsza fluktuacje ruchowe i wydłuża czas trwania fazy ON u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona reagujących na lewodopę. Fluktuacje ruchowe oraz hiperkinezy lub dyskinezy ulegają redukcji, ponieważ stężenie lewodopy w osoczu jest utrzymywane na stałym poziomie w ramach indywidualnego okna terapeutycznego. Efekt terapeutyczny na objawy ruchowe (stan ON) jest osiągany podczas pierwszego dnia leczenia. Lek jest podawany bezpośrednio do przestrzeni podskórnej i jest szybko wchłaniany oraz przekształcany w lewodopę i karbidopę. Lewodopa i karbidopa były wykrywalne w osoczu w ciągu 30 min. U większości pacjentów stan stacjonarny był osiągany w ciągu 2 h, gdy lek był podawany w dawce nasycającej, a następnie w postaci ciągłego wlewu. Ekspozycja na lewodopę i karbidopę po podaniu w brzuch, ramię i udo, jest niemal identyczna, co wskazuje, że wchłanianie leku jest podobne w różnych miejscach podskórnych. Lek omija jelita, więc pokarm nie zmienia wchłaniania ani ekspozycji lewodopy i karbidopy. Stopień wiązania lewodopy z białkami w osoczu jest niewielki (<10%). Lewodopa jest transportowana do mózgu przy użyciu mechanizmu transportu wielkocząsteczkowych aminokwasów obojętnych. Karbidopa wiąże się z białkami osocza w ok. 36%. Karbidopa nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Zarówno foslewodopa, jak i foskarbidopa w niewielkim stopniu wiążą się z białkami w osoczu (24-26%). Proleki foslewodopa i foskarbidopa są szybko przekształcane przez fosfatazy alkaliczne w lewodopę i karbidopę. Główną drogą eliminacji jest metabolizm z udziałem enzymów - dekarboksylazy aromatycznej aminokwasów (AAAD) i katecholo-O-metylotransferazy (COMT). Inne szlaki metaboliczne to transaminacja i oksydacja. Dekarboksylacja lewodopy do dopaminy przez AAAD jest głównym szlakiem enzymatycznym, gdy nie podaje się w skojarzeniu inhibitora enzymu. W wyniku O-metylacji lewodopy przez COMT tworzy się 3-O-metylodopa. Gdy lewodopę podaje się w skojarzeniu z karbidopą, T_0,5 lewodopy w fazie eliminacji wynosi ok. 1,5 h. Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów (kwasu α-metylo-3-metoksy-4-hydroksyfenylopropionowego i kwasu α-metylo-3,4-dihydroksyfenylopropionowego). Te dwa metabolity są wydalane głównie w moczu w postaci niezmienionej lub jako koniugaty glukuronidowe. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej ilości wydalanej z moczem. T_0,5 karbidopy w fazie eliminacji wynosi ok. 2 h.

Leczenie zaawansowanej choroby Parkinsona odpowiadającej na lewodopę u pacjentów, u których występują ciężkie fluktuacje ruchowe oraz hiperkinezy i (lub) dyskinezy, w przypadku gdy dostępne połączenia leków stosowanych w chorobie Parkinsona nie przynoszą zadowalających wyników.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jaskra z wąskim kątem przesączania. Ciężka niewydolność serca. Ostra faza udaru. Ciężkie zaburzenia rytmu serca. Choroby, w których podawanie leków adrenomimetycznych jest przeciwwskazane, np. guz chromochłonny, nadczynność tarczycy oraz zespół Cushinga. Nierozpoznane zmiany skórne lub czerniak w wywiadzie (lewodopa może aktywować czerniaka złośliwego). Jednoczesne stosowanie preparatu oraz nieselektywnych inhibitorów MAO i selektywnych inhibitorów MAO typu A; należy przerwać podawanie tych inhibitorów co najmniej na 2 tyg. przed rozpoczęciem leczenia lekiem Produodopa; lek Produodopa można podawać równocześnie z zalecaną przez wytwórcę dawką inhibitora MAO o wybiórczym działaniu na MAO typu B (np. chlorowodorek selegiliny).

Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania lewodopy z karbidopą na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podczas leczenia preparatem należy przerwać karmienie piersią. W badaniach wpływu na reprodukcję nie wykazano oddziaływania na płodność szczurów otrzymujących lewodopę/karbidopę.

Lek jest podawany w postaci ciągłego wlewu podskórnego, przez 24 h na dobę. Zalecana początkowa szybkość infuzji jest określana poprzez przeliczenie dobowej dawki przyjmowanej lewodopy na dawkę równoważną lewodopy (LE), a następnie zwiększenie jej w celu uwzględnienia 24-godzinnego podawania leku. Dawkę można dostosować w celu uzyskania odpowiedzi klinicznej, która maksymalizuje okres dobrej sprawności ruchowej (faza "włączenia" - ON) oraz minimalizuje liczbę i czas trwania epizodów "wyłączenia" - OFF oraz epizodów ON z uciążliwymi dyskinezami. Maksymalna zalecana dawka dobowa foslewodopy wynosi 6000 mg (25 ml), co odpowiada ok. 4260 mg lewodopy na dobę. Produodopa zastępuje leki zawierające lewodopę i inhibitory katecholo-O-metylotransferazy (COMT). W razie potrzeby można stosować jednocześnie inne klasy leków stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona. Rozpoczęcie leczenia. Pacjenci zakwalifikowani do leczenia preparatem powinni być w stanie zrozumieć działanie systemu podawania i stosować go samodzielnie lub z pomocą opiekuna. Pacjenci powinni zostać przeszkoleni w zakresie prawidłowego stosowania leku i systemu podawania przed rozpoczęciem leczenia oraz, w razie potrzeby, w późniejszym okresie. Rozpoczęcie leczenia wymaga wykonania trzech następujących czynności. Krok 1. Obliczenie dawki LE na podstawie leków zawierających lewodopę stosowanych w okresie aktywności pacjenta. Ilość lewodopy ze wszystkich postaci zawierających lewodopę stosowanych w okresie aktywności pacjenta w ciągu dnia (zwykle 16 h/dobę) należy przeliczyć na LE, stosując odpowiedni mnożnik dawki (poniżej), a następnie zsumować. W tych obliczeniach należy uwzględnić tylko lewodopę i inhibitory COMT. W obliczeniach nie należy uwzględniać lewodopy podawanej w ramach terapii ratunkowej ani żadnych innych leków lub terapii przeciwparkinsonowskich, w tym leków przyjmowanych poza okresem aktywności (np. w nocy). Jeśli w ciągu 24 h przyjmowane są jakiekolwiek inhibitory COMT, niezależnie od dawki inhibitora COMT, do sumy LE należy zastosować współczynnik korygujący, jak przedstawiono poniżej. Obliczanie dawek równoważnych lewodopy (LE). Postać lewodopy: preparaty o natychmiastowym uwalnianiu, w tym zawiesina dojelitowa - mnożnik dawki - 1. Postać lewodopy: preparaty o stopniowym uwalnianiu, o kontrolowanym uwalnianiu lub o przedłużonym uwalnianiu - mnożnik dawki - 0,75. Jeśli stosowany jest jakikolwiek inhibitor COMT, należy pomnożyć sumę obliczonych dawek LE z powyższego punktu przez 1,33. Lewodopa zawarta w lekach złożonych LD/CD/inhibitor COMT jest zaliczana do lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu i należy ją dodać do dawki LE ze wszystkich innych źródeł lewodopy przed pomnożeniem sumy przez współczynnik korygujący dla inhibitorów COMT. Krok 2. Określenie godzinowej szybkości infuzji leku Produodopa. Sugerowaną początkową szybkość infuzji leku powinna być określana na podstawie dawki LE wszystkich doustnych leków zawierających LD (lewodopę), przyjmowanych w ciągu 16-godzinnego okresu aktywności (mg) obliczonej w kroku 1. Jeśli w kroku 1 dawka LE była określona na podstawie okresu aktywności dłuższym lub krótszym niż 16 h, dawka LE powinna zostać dostosowana do okresu 16-godzinnego. Aby dostosować dawkę do okresu 16-godzinnego, należy dawkę LE obliczoną w kroku 1 podzielić przez liczbę godzin, w których pacjent zazwyczaj nie śpi, a następnie pomnożyć przez 16. Sugerowane początkowe godzinowe szybkości infuzji leku (ml/h) podawanego w ciągu 24 h w zależności od dawki LE₁₆: LE₁₆ <400 mg - 0,15 ml/h; LE₁₆ 400-499 mg - 0,15–0,17 ml/h; LE₁₆ 500-599 mg - 0,17-0,20 ml/h; LE₁₆ 600-699 mg - 0,20-0,24 ml/h; LE₁₆ 700-799 mg - 0,24-0,27 ml/h; LE₁₆ 800-899 mg - 0,27-0,30 ml/h; LE₁₆ 900-999 mg - 0,30-0,34 ml/h; LE₁₆ 1000-1099 mg - 0,34-0,37 ml/h; LE₁₆ 1100-1199 mg - 0,37-0,40 ml/h; LE₁₆ 1200-1299 mg - 0,40-0,44 ml/h; LE₁₆ 1300-1399 mg - 0,44-0,47 ml/h; LE₁₆ 1400-1499 mg - 0,47-0,51 ml/h; LE₁₆ 1500-1599 mg - 0,51-0,54 ml/h; LE₁₆ 1600-1699 mg - 0,54-0,57 ml/h; LE₁₆ 1700-1799 mg - 0,57-0,61 ml/h; LE₁₆ 1800-1899 mg - 0,61-0,64 ml/h; LE₁₆ 1900-1999 mg - 0,64-0,68 ml/h; LE₁₆ 2000-2099 mg - 0,68-0,71 ml/h; LE₁₆ 2100-2199 mg - 0,71-0,74 ml/h; LE₁₆ 2200-2299 mg - 0,74-0,78 ml/h; LE₁₆ 2300-2399 mg - 0,78-0,81 ml/h; LE₁₆ 2400-2499 mg - 0,81-0,84 ml/h; LE₁₆ 2500-2599 mg - 0,84-0,88 ml/h; LE₁₆ 2600-2699 mg - 0,88-0,91 ml/h; LE₁₆ 2700-2799 mg - 0,91-0,94 ml/h; LE₁₆ 2800-2899 mg - 0,94-0,98 ml/h; LE₁₆ 2900-2999 mg - 0,98-1,01 ml/h; LE₁₆ 3000-3099 mg - 1,01-1,04 ml/h; LE₁₆ >3100 mg - 1,04 ml/h. Początkową godzinową szybkość infuzji można obliczyć również zgodnie ze wzorem: godzinowa szybkość infuzji (ml/h) = [(LE x 0,92 x 1,41)/240] / X, gdzie X to liczba godzin czuwania pacjenta na dobę. Godzinowa szybkość infuzji określona w tym kroku powinna zostać wprowadzona jako podstawowa szybkość infuzji podczas programowania pompy (szczegółowe informacje znajdują się w instrukcji pompy). Krok 3. Określenie objętości dawki nasycającej. Dawkę nasycającą można podać bezpośrednio przed rozpoczęciem godzinowej infuzji w celu szybkiego osiągnięcia kontroli objawów w przypadku rozpoczynania leczenia preparatem w stanie OFF (lub jeśli pompa była wyłączona przez ponad 3 h). Dawki nasycające można podawać za pomocą pompy lub doustnych tabletek karbidopy i lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu. Zalecana objętość dawki nasycającej (ml) leku Produodopa, którą należy zaprogramować w pompie (szczegółowe informacje znajdują się w instrukcji obsługi pompy) oraz odpowiadającą jej ilość lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu (mg), niezależnie od tego, czy podawany jest jednocześnie obwodowy inhibitor dekarboksylazy DOPA (np. karbidopa, benserazyd): objętość dawki nasycającej 0,6 ml - przybliżona odpowiadająca ilość lewodopy 100 mg; objętość dawki nasycającej 0,9-1,2 ml - przybliżona odpowiadająca ilość lewodopy 150-200 mg; objętość dawki nasycającej 1,5-1,8 ml - przybliżona odpowiadająca ilość lewodopy 250-300 mg; objętość dawki nasycającej 2,0 ml - przybliżona odpowiadająca ilość lewodopy 350 mg. 0,1 ml leku zawiera 24 mg foslewodopy (co odpowiada około 17 mg lewodopy). Pompa może podawać dawkę nasycającą w zakresie od 0,1 ml do maksymalnie 3,0 ml, w odstępach co 0,1 ml. Optymalizacja i konserwacja. Personel medyczny może dostosować początkową godzinową szybkość infuzji w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi klinicznej u danego pacjenta. Godzinowa szybkość infuzji powinna być stosowana w sposób ciągły w czasie 24-godzinnej infuzji. W razie potrzeby personel medyczny może zaprogramować i umożliwić 2 różne szybkości godzinowej infuzji (niska/wysoka). Wszystkie szybkości infuzji mogą być dostosowywane w odstępach co 0,01 ml/h (co odpowiada ok. 1,7 mg lewodopy/h) i nie powinny przekraczać 1,04 ml/h (lub ok. 4260 mg lewodopy na dobę [6000 mg foslewodopy na dobę]). W pompie zastosowano funkcję bezpiecznego dostępu do konfiguracji dawki, aby uniemożliwić pacjentom wprowadzanie zmian w zaprogramowanych wartościach przepływu lub w funkcji dawki dodatkowej. Lek może być przyjmowany samodzielnie lub, w razie konieczności, jednocześnie z innymi lekaymi stosowanymi w chorobie Parkinsona, w zależności od oceny lekarza. Podczas infuzji leku Produodopa można rozważyć zmniejszenie dawki innych jednocześnie stosowanych leków stosowanych w chorobie Parkinsona, a następnie dostosowanie dawki leku Produodopa. Nie badano jednoczesnego stosowania leku Produodopa z innymi lekami zawierającymi lewodopę lub z lekami, które w istotny sposób regulują synaptyczne stężenie dopaminy (takie jak inhibitory COMT). Inna prędkość przepływu. Pompa umożliwia również zaprogramowanie dwóch innych szybkości infuzji dla pacjenta (niska/wysoka). Inne szybkości infuzji muszą być włączone i wstępnie zaprogramowane przez personel medyczny i mogą być wybierane przez pacjentów w celu uwzględnienia zmian w zapotrzebowaniu funkcjonalnym, np. obniżenia dawki w nocy lub zwiększenia dawki w przypadku długotrwałej intensywnej aktywności (szczegółowe informacje znajdują się w instrukcji obsługi pompy). Dawki dodatkowe. Jeśli lekarz wyrazi na to zgodę, pacjent może samodzielnie podać sobie dodatkową dawkę w celu opanowania ostrych objawów OFF występujących podczas ciągłej infuzji. Objętość dawki dodatkowej można wybrać spośród 5 opcji: objętość leku Produodopa 0,10 ml - dawka równoważna lewodopy 17 mg; objętość leku Produodopa 0,15 ml - dawka równoważna lewodopy 25,5 mg; objętość leku Produodopa 0,20 ml - dawka równoważna lewodopy 34 mg; objętość leku Produodopa 0,25 ml - dawka równoważna lewodopy 42,5 mg; objętość leku Produodopa 0,30 ml - dawka równoważna lewodopy 51 mg. Funkcja dawki dodatkowej jest ograniczona do maksymalnie 1 dawki dodatkowej na godzinę. Jeśli pacjent zużyje 5 lub więcej dodatkowych dawek w ciągu 24-godzinnego/dobowego okresu leczenia, należy rozważyć zmianę podstawowej szybkości infuzji. Możliwość włączenia tej funkcji, jak również minimalny czas wymagany między dawkami dodatkowymi, jest określana przez lekarza i nie może być modyfikowana przez pacjenta (szczegółowe informacje na temat programowania funkcji dodatkowej dawki znajdują się w instrukcji obsługi pompy). Przerwanie leczenia. Zasadniczo należy unikać nagłego przerwania stosowania leku lub szybkiego zmniejszania jego dawki, bez zastosowania alternatywnego leczenia dopaminergicznego. Podawanie leku można przerwać bez podejmowania dalszych działań na krótki okres, np. gdy pacjent bierze prysznic. W przypadku przerw dłuższych niż 1 h należy użyć nowego zestawu infuzyjnego (zgłębnika i kaniuli) i zmienić miejsce infuzji. Jeśli infuzja została przerwana na dłużej niż 3 h, pacjent może również samodzielnie podać sobie dawkę nasycającą, jeśli zezwoli na to lekarz, w celu szybkiego przywrócenia kontroli objawów. Jeśli leczenie zostanie przerwane na dłuższy czas (>24 h) lub zostanie trwale przerwane, lekarz powinien określić odpowiednie alternatywne leczenie dopaminergiczne (np. doustna lewodopa/karbidopa). Leczenie lekiem Produodopa może być wznowione w dowolnym czasie, zgodnie z instrukcjami dotyczącymi rozpoczęcia leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Farmakokinetyka leku nie była oceniana w żadnej szczególnej populacji. Lek jest przeznaczony do stosowania u pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy przyjmują już stałą dawkę lewodopy doustnie. Różnice w ekspozycji nie są uważane za klinicznie istotne, ponieważ dawka leku Produodopa jest optymalizowana po rozpoczęciu leczenia. W związku z tym nie oczekuje się, że efekty zmiennych towarzyszących będą miały wpływ na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo. Sposób podania. Lek jest podawany podskórnie, najlepiej w brzuch, omijając obszar o promieniu 5 cm od pępka. Podczas przygotowywania i podawania leku należy stosować technikę aseptyczną. Zestaw infuzyjny (kaniula) może pozostać na miejscu nawet przez 3 dni, jeśli lek jest podawany w sposób ciągły. Należy zmieniać miejsce infuzji i używać nowego zestawu infuzyjnego przynajmniej co 3 dni. Zaleca się, aby nowe miejsca infuzji były oddalone o co najmniej 2,5 cm od miejsc używanych w ciągu ostatnich 12 dni. Leku nie należy podawać w miejsca, które są tkliwe, zasinione, zaczerwienione lub twarde w dotyku. Do podawania leku należy stosować wyłącznie pompę Vyafuser (szczegółowe informacje znajdują się w instrukcji obsługi pompy) z użyciem sterylnych, jednorazowych elementów infuzyjnych (strzykawka, zestaw infuzyjny i adapter fiolki) zakwalifikowanych do użytku. Pacjenci powinni zostać przeszkoleni w zakresie prawidłowego stosowania leku oraz systemu podawania (pompa, fiolka z roztworem, adapter fiolki, strzykawka, zestaw infuzyjny, akcesoria do przenoszenia, akumulator i ładowarka) przed rozpoczęciem leczenia oraz, w razie potrzeby, po jego zakończeniu. W badaniu krzyżowym farmakokinetyki podawanie leku w ramię i udo powodowało prawie taką samą ekspozycję na lek jak w przypadku brzucha. Nie oceniano długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności podawania leku w ramię i udo. Fiolki z lekiem są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Po przeniesieniu zawartości fiolki do strzykawki, zawartość strzykawki należy podać w ciągu 24 h. Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2st.C-8st.C). Nie zamrażać. Lek może być przechowywany w temperaturze pokojowej maksymalnie do 30st.C jednorazowo przez okres do 28 dni. Po przechowywaniu fiolki w temperaturze pokojowej nie należy jej ponownie umieszczać w lodówce. Należy zapisać datę pierwszego wyjęcia leku z lodówki w wyznaczonym miejscu na opakowaniu zewnętrznym. Przed infuzją lek powinien mieć temperaturę pokojową. W przypadku przechowywania w lodówce przed użyciem fiolkę należy wyjąć z lodówki i pozostawić na 30 min w temperaturze pokojowej, w miejscu nienarażonym na bezpośrednie działanie światła słonecznego. Jeśli lek był schłodzony, nie należy go ogrzewać (w fiolce lub strzykawce) w sposób inny niż pozostawienie w temperaturze pokojowej (nie wolno go podgrzewać w kuchence mikrofalowej ani w gorącej wodzie).

Lek nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. Należy zachować ostrożność, podając lek pacjentom z ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek, wątroby lub endokrynną, lub z chorobą wrzodową albo drgawkami w wywiadzie. U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u których utrzymują się zaburzenia rytmu serca, pochodzące z węzła przedsionkowo-komorowego lub komorowe, podczas początkowego dostosowania dawki należy szczególnie dokładnie monitorować czynność serca. Wszystkich pacjentów leczonych preparatem należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zaburzeń psychicznych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z psychozami występującymi w przeszłości lub obecnie. Większa częstość omamów może wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę w tym lek Produodopa. W takich przypadkach zaleca się przeanalizowanie stosowanego leczenia. Należy zachować ostrożność przy równoczesnym podawaniu leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D2, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem utraty skuteczności działania przeciwparkinsonowskiego lub nasilenia objawów parkinsonizmu. Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć preparatem z zachowaniem ostrożności, pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane, a pacjent jest dokładnie monitorowany w kierunku zmian ciśnienia wewnątrzgałkowego. Lek może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne - należy zachować ostrożność, jeśli jest podawany pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. U pacjentów z chorobą Parkinsona stosowanie lewodopy wiązano z sennością i epizodami nagłego zasypiania - należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Po nagłym odstawieniu leków przeciwparkinsonowskich obserwowano objawy przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), w tym sztywność mięśni, podwyższoną temperaturę ciała oraz zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, splątanie, śpiączka), a także zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej w surowicy. U pacjentów z chorobą Parkinsona rzadko obserwowano rabdomiolizę, wtórną do złośliwego zespołu neuroleptycznego, lub ciężkich dyskinez. Dlatego po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania lewodopy z karbidopą należy dokładnie obserwować pacjentów, a szczególnie pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne. Nie zgłaszano występowania NMS ani rabdomiolizy w związku z podawaniem leku Produodopa. Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że u osób leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym lekiem Produodopa, mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, a w tym: uzależnienie od hazardu, zwiększone libido i hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się. W takich przypadkach zaleca się przeanalizowanie stosowanego leczenia. Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona, w porównaniu do populacji ogólnej, występuje zwiększone ryzyko rozwoju czerniaka. Nie wyjaśniono, czy zaobserwowane zwiększone ryzyko było spowodowane chorobą Parkinsona czy innymi czynnikami, takimi jak leki stosowane w chorobie Parkinsona. Dlatego podczas stosowania leku, w każdym ze wskazań, zaleca się pacjentom i personelowi medycznemu regularną kontrolę w celu wykluczenia czerniaka. Najbardziej właściwe jest prowadzenie przez specjalistów (np. dermatologów) okresowych badań skóry. Zespół dysregulacji dopaminowej (DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania leku, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o możliwym ryzyku DDS. W celu uniknięcia dyskinez wywołanych przez lewodopę może być konieczne zmniejszenie dawki leku Produodopa. Podczas długookresowej terapii preparatem zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. Lek Produodopa zawiera hydrazynę, produkt rozpadu foskarbidopy, która może być genotoksyczna i potencjalnie kancerogenna. Mediana dawki dobowej leku wynosi około 2541 mg/dobę foslewodopy i 127 mg/dobę foskarbidopy. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 6000 mg foslewodopy i 300 mg foskarbidopy. Obejmuje to hydrazynę przy medianie ekspozycji do 0,2 mg/dobę i maksymalnej dawce 0,5 mg/dobę. Znaczenie kliniczne takiej ekspozycji na hydrazynę nie jest znane. Obniżona zdolność do obsługiwania systemu podawania leku może prowadzić do powikłań. W przypadku takich pacjentów, choremu powinien pomagać opiekun (np. pielęgniarka lub bliski krewny). Nagłe lub stopniowe nasilenie bradykinezji może wskazywać na niedrożność urządzenia i wymaga sprawdzenia w celu ustalenia przyczyny. U pacjentów leczonych produktami zawierającym lewodopę z karbidopą notowano polineuropatię. Przed rozpoczęciem leczenia należy określić, czy u pacjenta w przeszłości występowały objawy polineuropatii oraz znane czynniki ryzyka, a następnie regularnie obserwować. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń w miejscu infuzji zaleca się przestrzeganie zasad aseptyki podczas stosowania tego leku oraz częste zmienianie miejsca infuzji. Zaleca się uważne monitorowanie ciężkich reakcji w miejscu infuzji i zakażeń w miejscu infuzji. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera 42,4 mg (ok. 1,84 mmol) sodu na ml, co odpowiada 2,1% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Maksymalna dawka dobowa tego leku zawiera 54% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Preparat zawiera dużą ilość sodu. Należy to wziąć pod uwagę zwłaszcza u pacjentów stosujących dietę o niskiej zawartości soli.

Bardzo często: zapalenie tkanki łącznej w miejscu infuzji, zakażenie w miejscu infuzji, niepokój, depresja, omamy, rumień w miejscu infuzji, reakcja w miejscu infuzji, guzek w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, upadki. Często: ropień w miejscu infuzji, zmniejszenie apetytu, stan splątania, złudzenia, zaburzenie kontroli impulsów, bezsenność, paranoja, zaburzenie psychotyczne, myśli samobójcze, zaburzenia funkcji poznawczych, zawroty głowy, ortostatyczne zawroty głowy, dyskinezy, dystonia, bóle głowy, hipestezja, zjawisko ON-OFF, parestezje, polineuropatia, senność, omdlenia, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, duszność, bóle brzucha, zaparcia, biegunka, suchość w jamie ustnej, nudności, wymioty, świąd, wysypka, skurcze mięśni, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, astenia, uczucie zmęczenia, zasinienie w miejscu infuzji, złuszczenie w miejscu infuzji, wynaczynienie w miejscu infuzji, krwiak w miejscu infuzji, krwotok w miejscu infuzji, stwardnienie w miejscu infuzji, stan zapalny w miejscu infuzji, podrażnienie w miejscu infuzji, naciek w miejscu infuzji, grudka w miejscu infuzji, świąd w miejscu infuzji, wysypka w miejscu infuzji, opuchlizna w miejscu infuzji, złe samopoczucie, obrzęk obwodowy, obniżona zawartość witaminy B₆, zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często: zespół dysregulacji dopaminowej, kołatanie serca. Działania niepożądane stwierdzone w przypadku leku Duodopa żel dojelitowy jako działania niepożądane związane ze stosowaniem leku - działania te nie były uznawane za działania niepożądane leku Produodopa: bardzo często: zakażenie układu moczowego; często: niedokrwistość, nietypowe sny, pobudzenie, napady snu, zaburzenie snu, drżenie, nieregularna częstość pracy serca, ból jamy ustnej i gardła, rozdęcie brzucha, zaburzenie smaku, niestrawność, utrudnione połykanie, wzdęcie z oddawaniem gazów, kontaktowe zapalenie skóry, nadmierna potliwość, ból szyi, ból, zwiększenie stężenia aminokwasów (zwiększenie stężenia kwasu metylomalonowego), zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi, niedobór witaminy B₁₂, zwiększenie masy ciała; niezbyt często: leukopenia, trombocytopenia, samobójstwo dokonane, otępienie, dezorientacja, nastrój euforyczny, strach, zwiększone libido, koszmary senne, próba samobójcza, ataksja, drgawki, zaburzenia chodu, jaskra z zamkniętym kątem przesączania, kurcz powiek, podwójne widzenie, niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego, niewyraźne widzenie, zapalenie żył, dysfonia, nadmierne wydzielanie śliny, łysienie, rumień, pokrzywka, niewłaściwe zabarwienie moczu, bóle w klatce piersiowej; rzadko: nietypowe myśli, nieprawidłowy oddech, bruksizm, przebarwienie śliny, ból języka, czkawka, przebarwienie potu, czerniak złośliwy, priapizm; częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna. Większość zdarzeń w miejscu infuzji nie była ciężka, miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowała samoistnie lub po zastosowaniu leczenia, takiego jak antybiotyki i (lub) nacięcie i drenaż. U trzech uczestników z zakażeniami w miejscu infuzji wystąpiło powikłanie w postaci posocznicy, które skutkowało hospitalizacją. Należy monitorować wszelkie zmiany na skórze w miejscu infuzji, które mogą wskazywać na potencjalne zakażenie, takie jak zaczerwienienie połączone z ciepłem, obrzęk, ból i odbarwienie po uciśnięciu. Podczas stosowania tego leku należy przestrzegać zasad aseptyki i rozważyć częstszą niż co 3 dni zmianę miejsca infuzji, używając nowego zestawu do infuzji, jeśli pojawią się takie zmiany na skórze. Zaleca się, aby nowe miejsca infuzji były oddalone o co najmniej 2,5 cm od miejsc używanych w ciągu ostatnich 12 dni. Zgłaszano następujące nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych podczas leczenia lewodopą z karbidopą, które należy brać pod uwagę podczas leczenia pacjentów lekiem Produodopa: podwyższone stężenie azotu mocznikowego we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, LDH, zwiększone stężenie bilirubiny, glukozy we krwi, kreatyniny, kwasu moczowego, dodatni odczyn Coombsa oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu. Notowano obecność leukocytów, bakterii oraz krwi w moczu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z lekiem Produodopa. Wymienione poniżej interakcje odnotowano podczas stosowania odtwórczego leku zawierającego lewodopę z karbidopą. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leku Produodopa z poniższymi lekami. Gdy lewodopa oraz inhibitor dekarboksylazy zostały dodatkowo zastosowane w leczeniu pacjentów otrzymujących już leki przeciwnadciśnieniowe występowało objawowe niedociśnienie ortostatyczne - konieczne może być dostosowanie dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Rzadko informowano o działaniach niepożądanych, w tym nadciśnieniu tętniczym i dyskinezach spowodowanych jednoczesnym podawaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (np. amoksapiny i trimipraminy) i leków zawierających karbidopę z lewodopą. Jednoczesne stosowanie inhibitorów COMT (np. tolkapon, entakapon, opikapon) oraz leku Produodopa może zwiększać biodostępność lewodopy. Konieczne może być dostosowanie dawki leku Produodopa. Antagoniści receptorów dopaminy (niektóre leki przeciwpsychotyczne, np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu, rysperydon oraz leki przeciwwymiotne, np. metoklopramid), pochodne benzodiazepiny, izoniazyd, fenytoina i papaweryna mogą osłabiać działanie terapeutyczne lewodopy. Pacjenci przyjmujący powyższe leki jednocześnie z lekiem Produodopa powinni być dokładnie obserwowani w kierunku utraty odpowiedzi terapeutycznej. Inhibitory MAO są przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących lek Produodopa, z wyjątkiem selektywnych inhibitorów MAO typu B (np. selegiliny chlorowodorek). Może być konieczne zmniejszenie dawki lewodopy, jeśli dodany jest selektywny inhibitor MAO typu B. Jednoczesne stosowanie selegiliny oraz lewodopy z karbidopą było związane z występowaniem ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego. Amantadyna działa synergistycznie z lewodopą i może nasilać działania niepożądane związane z przyjmowaniem lewodopy - może być konieczne dostosowanie dawki leku Produodopa. Sympatykomimetyki (np. leki adrenergiczne, nie tylko salbutamol, fenylefryna, izoproterenol, dobutamina) mogą nasilać działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego związane z przyjmowaniem lewodopy. Foskarbidopa została zidentyfikowana jako potencjalny czynnik indukujący CYP1A2 in vitro. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku Produodopa w skojarzeniu z wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. fluwoksamina, klozapina, kofeina, teofilina, duloksetyna i melatonina). Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji z innymi lekami, aby ocenić znaczenie kliniczne tego odkrycia.

AbbVie Polska Sp. z o.o.
ul. Postępu 21 B
02-676 Warszawa