Qtern 5 mg+10 mg tabletki powlekane

1 tabl. zawiera 5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku) i 10 mg dapagliflozyny (w postaci jednowodnego propanodiolu). Lek zawiera laktozę.

Lek złożony zawierający saksagliptynę i dapagliflozynę o uzupełniających się mechanizmach działania prowadzących do poprawy kontroli glikemii. Saksagliptyna, poprzez wybiórcze hamowanie dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), zwiększa zależne od stężenia glukozy we krwi wydzielanie insuliny (efekt inkretynowy). Dapagliflozyna, wybiórczy inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2), hamuje nerkową reabsorpcję glukozy niezależnie od insuliny. Działania obu leków są zależne od stężenia glukozy w osoczu. Saksagliptyna jest bardzo silnym (Ki: 1,3 nM), wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za degradację hormonów inkretynowych. Z tego wynika zależne od stężenia glukozy zwiększenie wydzielania insuliny, co prowadzi do zmniejszenia stężeń glukozy we krwi na czczo i po posiłku. Zahamowanie aktywności DPP-4 w osoczu przez saksagliptynę przez co najmniej 24 h po podaniu doustnym saksagliptyny wynika z jej silnego działania, wysokiego powinowactwa oraz przedłużonego wiązania z centrum aktywnym. Saksagliptyna po podaniu doustnym na czczo jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie leku i głównego metabolitu jest osiągane odpowiednio, w ciągu 2 h i 4 h. Wiązanie z białkami saksagliptyny i jej głównego metabolitu w surowicy krwi jest nieistotne. Biotransformacja saksagliptyny zachodzi przede wszystkim przez cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Główny aktywny metabolit saksagliptyny, 5-OH-saksagliptyna, jest także wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4, wykazującym połowę siły działania saksagliptyny. Średni okres półtrwania w osoczu T_0,5 dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosił odpowiednio 2,5 h i 3,1 h, a średni czas T_0,5 hamowania receptora DPP-4 wynosił 26,9 h. Saksagliptyna jest wydalana przez nerki i wątrobę. Dawka wydalona z moczem to w 24% saksagliptyna, 36% jej aktywny metabolit i 75% całkowita radioaktywność. Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i diurezy osmotycznej. Dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i czynność rozkurczową oraz na zachowanie czynności nerek. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, co prowadzi do wydalania glukozy z moczem. Wydalanie glukozy (efekt glukozuryczny) obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki mechanizmowi ich działania zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracji kłębuszkowej GFR. Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek peryferyjnych i jest >1 400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach. Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. C_max dapagliflozyny osiągane jest zwykle w ciągu 2 h po podaniu na czczo. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny wynosi 78%. Dapagliflozyna w ok. 91% wiąże się z białkami osocza. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby). Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem, przy udziale UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania. Średni końcowy okres półtrwania w osoczu T_0,5 dla dapagliflozyny wynosił 12,9 h po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej.

Lek złożony ze stałych dawek saksagliptyny i dapagliflozyny, wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów >18 lat z cukrzycą typu 2: w celu poprawy kontroli glikemii, gdy stosowanie metforminy i (lub) pochodnej sulfonylomocznika (SU) wraz z jednym ze składników leku złożonego nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii; gdy pacjent był już uprzednio leczony dapagliflozyną w skojarzeniu z saksagliptyną, stosowanymi osobno w dowolnych dawkach.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub wcześniejsze wystąpienie u pacjenta poważnej reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego, wywołanych przyjęciem jakiegokolwiek inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub jakiegokolwiek inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2).

Lek nie powinien być stosowany podczas ciąży, w przypadku stwierdzenia ciąży u pacjentki należy przerwać leczenie. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować leku w okresie karmienia piersią. Nie badano wpływu saksagliptyny oraz dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność u samców i samic szczurów w przypadku którejkolwiek z badanych dawek. Wpływ na płodność obserwowano podczas stosowania saksagliptyny u męskich i żeńskich osobników szczurów przy zastosowaniu wysokich dawek wywołujących jawne oznaki toksyczności.

Doustnie. Dorośli: zalecana dawka to 1 tabl. raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek. Nie należy stosować leku u pacjentów ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) utrzymującym się <45 ml/min ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Lek może być stosowany u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być badani i poddawani ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Lek można przyjmować o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje ≥12 h, należy przyjąć dawkę. W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje <12 h, należy opuścić dawkę; następnie należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.

Stosowanie inhibitorów DPP-4 związane jest z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki o uporczywym, silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania tego leku; w przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki, nie należy wznawiać leczenia tym preparatem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Po wprowadzeniu do obrotu leku zawierającego saksagliptynę zdarzały się spontaniczne zgłoszenia przypadków ostrego zapalenia trzustki. Zaburzenia czynności nerek. Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do obniżania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, i u pacjentów z GFR <45 ml/min jest ona zmniejszona, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma. W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR <60 ml/min) u większego odsetka pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych takich jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforanów, parathormonu (PTH) oraz hipotensję, w porównaniu z placebo. Nie należy stosować leczenia preparatem u pacjentów z GFR utrzymują się <45 ml/min. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Zaleca się ocenę czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia tym preparatem oraz zgodnie z rutynową kontrolą, należy przeprowadzać okresową ocenę czynności nerek; jeśli wskaźnik czynności nerek (GFR) trwale utrzymuje się <45 ml/min, należy przerwać stosowanie leku. Niedobór płynów i hipotensja. Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny, lek zwiększa diurezę, co może prowadzić do umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia tętniczego obserwowanego w badaniach klinicznych. Zmniejszenie ciśnienia może być większe u pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami glukozy. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego spowodowane zastosowaniem dapagliflozyny mogłoby stanowić zagrożenie, np. u pacjentów ze stwierdzoną chorobą układu krążenia, u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie, lub u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów przyjmujących lek, w przypadku wystąpienia współistniejących zaburzeń, które mogą prowadzić do niedoboru płynów w ustroju (np. choroba przewodu pokarmowego), zalecane jest uważne monitorowanie stanu nawodnienia organizmu (np. badanie przedmiotowe, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym pomiar hematokrytu) oraz elektrolitów. Zaleca się czasowe wstrzymanie leczenia tym lekiem pacjentów, u których dojdzie do zmniejszenia objętości płynów do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie. Ekspozycja na działanie dapagliflozyny i saksagliptyny jest zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Lek może być stosowany u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być poddawani badaniu i ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl), nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. W razie wystąpienia należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi, należy natychmiast przerwać leczenie u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Przedłużona kwasica ketonowa oraz przedłużona glukozuria były obserwowane podczas stosowania dapagliflozyny. Kwasica ketonowa może utrzymywać się dłużej po odstawieniu dapagliflozyny, niż wynikałoby to z okresu półtrwania w osoczu. Wydłużone okresy kwasicy ketonowej mogą być związane z czynnikami niezależnymi od dapagliflozyny, takimi jak niedobór insuliny. Należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2 u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA (osoby z małą rezerwą czynnościową komórek β (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie)), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie należy stosować leku u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z dapagliflozyną DKA zgłaszano z częstością występowania „często”. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza, jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Leku nie wolno stosować u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła jakakolwiek poważna reakcja z nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny oraz obrzęk naczynioruchowy) na inhibitor DPP-4 lub na inhibitor SGLT-2. W przypadku podejrzenia poważnej reakcji z nadwrażliwości należy przerwać stosowanie leku, w takiej sytuacji należy dokonać oceny zdarzenia oraz wdrożyć alternatywne leczenie cukrzycy. Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego należy rozważyć przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek i/lub przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB). Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu leku u pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone, a u pacjentów w wieku ≥75 lat jest bardzo ograniczone. Jako jeden z elementów rutynowej kontroli pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolę stanu skóry, w szczególności obecności zmian pęcherzowych, owrzodzeń lub wysypki. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wymagające hospitalizacji przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego związane z zastosowaniem inhibitorów DPP-4, w tym saksagliptyny. Jeżeli podczas przyjmowania saksagliptynyu pacjenta wystąpią pęcherze lub nadżerki oraz jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy zaprzestać stosowania leku oraz rozważyć skierowanie do dermatologa w celu zdiagnozowania przyczyny i wprowadzenia odpowiedniego leczenia. Brak doświadczenia z badań klinicznych z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV wg NYHA. Doświadczenie w stosowaniu saksagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca z grupy III-IV według NYHA jest ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania połączenia dawek saksagliptyny/dapagliflozyny u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, takimi jak uprzednio rozpoznana niewydolność serca lub umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności nerek. Pacjentów należy poinformować, jakie są charakterystyczne objawy niewydolności serca oraz pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia tych objawów. W przypadku wystąpienia u pacjenta intensywnych bólów stawów należy indywidualnie ocenić zasadność kontynuacji terapii. Pacjenci z zaburzeniami odporności np. po przeszczepach narządów lub pacjenci z zespołem upośledzenia odporności, nie brali udziału w programie badań klinicznych z zastosowaniem saksagliptyny, nie ustalono więc skuteczności i profilu bezpieczeństwa stosowania połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny w tej grupie pacjentów. Podczas stosowania dapagliflozyny obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu; pacjentów ze zwiększoną wartością hematokrytu należy obserwować i badać czy nie występuje u nich choroba hematologiczna. W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, istotna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Zarówno saksagliptyna jak i dapagliflozyna mogą, każde niezależnie, zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny. Jeżeli lek jest stosowany w skojarzeniu z lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny (pochodna sulfonylomocznika), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę, tzn., że jest zasadniczo "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy przerwać stosowanie leku Qtern i natychmiast skonsultować się z lekarzem, jeśli
u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych poważnych objawów niepożądanych:

Objawy poważnej reakcji alergicznej (reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy),
obserwowane rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 1 000 osób), które mogą obejmować:
- wysypkę,
- uniesione czerwone plamy na skórze (pokrzywka),
- obrzmienie twarzy, warg, języka i gardła, które mogą powodować utrudnienie oddychania
  lub połykania.
Lekarz może przepisać pacjentowi lek(i) w celu leczenia reakcji alergicznej oraz inny lek
do leczenia cukrzycy.

Zapalenie trzustki, obserwowane niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 osób stosujących
ten lek): silny i długotrwały ból brzucha (w okolicy żołądka), który może promieniować do
pleców, a także nudności i wymioty, które mogą być oznakami stanu zapalnego trzustki.

Zakażenia układu moczowego, obserwowane często (może dotyczyć do 1 na 10 osób)
Objawy ciężkiego zakażenia układu moczowego, to:
- gorączka i (lub) dreszcze,
- uczucie pieczenia podczas oddawania moczu,
- ból pleców lub boku.
Niezbyt często u pacjenta może pojawić się krew w moczu, należy wówczas niezwłocznie
skonsultować się z lekarzem.

Małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia), obserwowane bardzo często (może dotyczyć do
1 na 10 osób) – podczas stosowania tego leku z innym lekiem przeciwcukrzycowym
powodującym hipoglikemię.

Objawy małego stężenia cukru we krwi:
- drżenie, pocenie, uczucie niepokoju, przyspieszona akcja serca,
- uczucie głodu, ból głowy, zaburzenia widzenia,
- zmiany nastroju lub uczucie splątania.

Lekarz poinformuje pacjenta jak należy leczyć zbyt małe stężenie cukru we krwi i jak postępować
w przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów niepożądanych.

Cukrzycowa kwasica ketonowa, obserwowana rzadko.
Poniżej przedstawiono listę oznak cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz również sekcja 2
„Ostrzeżenia i środki ostrożności”):
- zwiększenie zawartości „ciał ketonowych” w moczu lub we krwi,
- szybka utrata masy ciała,
- nudności lub wymioty,
- ból brzucha,
- nadmierne pragnienie,
- szybkie i głębokie oddychanie,
- splątanie,
- niezwykła senność lub zmęczenie,
- słodki zapach wydychanego powietrza, słodki lub metaliczny smak w ustach lub odmienny
  zapach moczu lub potu.

Te objawy mogą wystąpić niezależnie od stężenia cukru we krwi. Lekarz może postanowić
o czasowym lub całkowitym zaprzestaniu leczenia lekiem Qtern.

Martwicze zapalenie powięzi krocza lub inaczej zgorzel Fourniera, ciężkie zakażenie tkanek
miękkich zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a
odbytem, obserwowane bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 osób).

Należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku Qtern i skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką,
jeśli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek z powyższych poważnych działań niepożądanych.

Inne działania niepożądane podczas stosowania leku Qtern w monoterapii lub w leczeniu
skojarzonym z metforminą:
Bardzo często:
- zakażenia górnych dróg oddechowych, w tym:
- zakażenia górnych dróg oddechowych lub płuc,
- zakażenia zatok z uczuciem bólu i dyskomfortu w okolicy policzków i oczu (zapalenie zatok),
- zapalenie nosa lub gardła (wśród objawów mogą występować przeziębienie i ból gardła).

Częste
- zakażenia (pleśniawki) narządów płciowych – penisa lub pochwy (np. podrażnienie, świąd,
  nietypowa wydzielina lub przykry zapach)
- ból pleców
- nadmierne wydalanie moczu lub potrzeba częstszego oddawania moczu
- zmiany stężenia cholesterolu lub tłuszczów we krwi (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych)
- zwiększenie liczby czerwonych krwinek (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych)
- obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) na
  początku leczenia
- zawroty głowy
- zmęczenie
- silny ból stawów (artralgia)
- ból brzucha i niestrawność (dyspepsja)
- nudności
- biegunka
- zapalenie żołądka lub jelit zazwyczaj spowodowane przez zakażenie (zapalenie błony śluzowej
  żołądka i jelit)
- bóle głowy, bóle mięśni (mialgia)
- wymioty, zapalenie żołądka
- wysypka

Niezbyt częste
- utrata zbyt dużej ilości płynów z organizmu (odwodnienie, którego objawy mogą obejmować
  znaczną suchość lub lepkość w jamie ustnej, wydalanie niewielkiej ilości moczu lub
  niewydalanie moczu lub szybkie bicie serca)pragnienie
- zaparcia
- wstawanie w nocy, aby oddać mocz
- suchość w ustach
- zmniejszenie masy ciała
- zwiększenie stężenia kreatyniny (widoczne w laboratoryjnych badaniach krwi) na początku
  leczenia
- zwiększenie stężenia mocznika (stwierdzone w laboratoryjnych badaniach krwi)
- wysypka skórna, która może mieć postać uniesionych grudek, podrażnienie skóry
  lub nieprzyjemne swędzenie skóry
- utrudnienie wzwodu lub utrzymania erekcji (zaburzenie erekcji)
- zakażenia grzybicze
- reakcje z nadwrażliwości
- świąd w okolicy narządów płciowych (świąd genitaliów, świąd sromu i pochwy) lub
  dyskomfort podczas oddawania moczu

Bardzo rzadkie
- zapalenie nerek (cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek)

Częstość nieznana (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)
- pęcherze na skórze (pemfigoid pęcherzowy)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Dapagliflozyna może potęgować efekt diuretyczny tiazydów oraz diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji. Jeżeli lek jest stosowany w skojarzeniu z lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny (pochodna sulfonylomocznika), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Metabolizm saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP-glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Saksagliptyna nie zmienia w znaczącym stopniu farmakokinetyki dapagliflozyny, metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, diltiazemu ani simwastatyny. Leki te nie zmieniają farmakokinetyki saksagliptyny ani jej głównego czynnego metabolitu. Dapagliflozyna nie zmienia w znaczącym stopniu farmakokinetyki saksagliptyny, metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu ani simwastatyny. Leki te nie zmieniają farmakokinetyki dapagliflozyny. Wpływ innych leków na saksagliptynę lub dapagliflozynę. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i diltiazemu, umiarkowanie hamującego enzym CYP3A4/5, zwiększa C_max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 63% i 2,1-krotnie, a wartości tych parametrów w przypadku aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 44% i 34%. Te oddziaływania farmakokinetyczne nie są klinicznie znaczące i nie wymagają zmiany dawkowania. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ketokonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A4/5, zwiększa C_max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 62% i 2,5-krotnie, a wartości dla aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 95% i 88%. Te oddziaływania farmakokinetyczne nie są klinicznie znaczące i nie wymagają zmiany dawkowania. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ryfampicyny, silnie indukującejdziałanie enzymu CYP3A4/5, zmniejsza C_max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 53% i 76%. Ryfampicyna nie miała wpływu na ekspozycję aktywnego metabolitu i jego aktywność hamującą DPP4 w osoczu, w okresie pomiędzy dawkami. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i leków indukujących enzym CYP3A4/5 innych niż ryfampicyna (takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital i fenytoina) nie było badane i może skutkować zmniejszeniem stężenia saksagliptyny i zwiększeniem stężenia jej głównego metabolitu. Należy uważnie monitorować kontrolę glikemii, jeśli saksagliptyna jest stosowana jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4/5. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników parametry farmakokinetyczne saksagliptyny i jej głównego metabolitu nie były istotnie zmienione przez metforminę, glibenklamid, pioglitazon, digoksynę, simwastatynę, omeprazol, leki alkalizująceczy famotydynę. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu aktywnych transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem wciągu 24 h. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoinączy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Wpływ saksagliptyny lub dapagliflozyny na inne leki. Saksagliptyna nie zmienia znacząco farmakokinetyki metforminy, glibenklamidu (substrat CYP2C9), pioglitazonu [substrat CYP2C8 (główny) oraz CYP3A4 (dodatkowy)], digoksyny (substrat P-gp), symwastatyny (substrat CYP3A4), substancji czynnych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu oraz norgestymatu), diltiazemu lub ketokonazolu. Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może się zmniejszać. Po rozpoczęciu leczenia dapagliflozyną należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Pacjenta należy skierować do lekarza przepisującego lit w celu monitorowania stężenia litu w surowicy. Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu [substrat CYP2C8 (główny) oraz CYP3A4 (dodatkowy)], sitagliptyny, glimepirydu (substrat CYP2C9), hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9), ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR. Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji na symwastatynę i postać kwasową symwastatyny nie jest uważane za znaczące klinicznie. Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii.

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Postępu 14
02-676 Warszawa
22-245-73-00
www.astrazeneca.pl