Ranozek 500 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

1 tabl. o przedł. uwalnianiu zawiera 375 mg, 500 mg lub 750 mg ranolazyny.

Ranolazyna może wywierać pewne działanie przeciwdławicowe za pomocą hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Obniża to wewnątrzkomórkową kumulację sodu i w rezultacie zmniejsza wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem. Mechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany. Uważa się, że ranolazyna za pomocą obniżenia późnego prądu sodowego zmniejsza taki wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Oczekuje się, że takie zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory. Po podaniu doustnym C_max w osoczu zwykle obserwuje się w ciągu 4,5 h (mediana). W przypadku dawki podawanej 2 razy na dobę stan stacjonarny jest zwykle osiągnięty w ciągu 3 dni. Ok. 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i słabo z albuminami. Ranolazyna jest eliminowana głównie w wyniku metabolizmu. Zidentyfikowano dużą liczbę metabolitów. Zidentyfikowano 14 szlaków metabolicznych, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Ranolazyna jest głównie metabolizowana z udziałem CYP3A4, lecz również CYP2D6. Po podaniu dawki 500 mg 2 razy na dobę u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z możliwością metabolizmu z udziałem CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem). Odpowiednia różnica w przypadku dawki 1000 mg 2 razy na dobę wynosiła 25%. Lek w ok. 73% wydalany jest z moczem, a 25% - z kałem. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Końcowy T_0,5 w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym wynosi ok. 7 h.

Lek dodatkowy u osób dorosłych w leczeniu objawowym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu (takich jak leki β-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (CCr <30 ml/min). Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon). Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.

Leku nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Leku nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały negatywnego wpływu na płodność, nie jest znany wpływ ranolazyny na płodność u ludzi.

Doustnie. Dorośli: zalecana dawka początkowa wynosi 375 mg 2 razy na dobę. Po 2-4 tyg. leczenia dawkę należy indywidualnie dobierać do dawki 500 mg 2 razy na dobę i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, ponownie aż do zalecanej maksymalnej dawki 750 mg 2 razy na dobę. Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki do 500 mg lub 375 mg 2 razy na dobę. Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki leku do 500 mg lub 375 mg 2 razy na dobę, jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują, lek należy odstawić. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami glikoproteiny P (P-gp). Ostrożne dobieranie dawki jest zalecane u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np. werapamil, cyklosporyna). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Szczególne grupy pacjentów. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CCr 30-80 ml/min). Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CCr <30 ml/min). Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem. Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku. U pacjentów z małą masą ciała (≤60 kg) należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki, częstość występowania działań niepożądanych u tych pacjentów była większa. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) należy zachować ostrożność podczas zwiększania dobieranej dawki. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci poniżej 18 lat. Sposób podania. Tabl. należy połykać w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć. Tabl. można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, u których spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na lek: jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4; jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp; łagodne zaburzenie czynności wątroby; łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (CCr 30-80 ml/min); pacjenci w podeszłym wieku; pacjenci z małą masą ciała (≤ 60 kg); pacjenci z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA). U pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji na lek. Prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Jeśli lek jest stosowany u pacjentów z kilkoma z tych czynników, należy prowadzić częstą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek. Ryzyko zwiększenia ekspozycji prowadzące do wystąpienia działań niepożądanych u takich podgrup pacjentów jest większe u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) niż u pacjentów z możliwością metabolizowania CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem). Powyższe środki ostrożności spowodowane są ryzykiem u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 i są wymagane, gdy stan metabolizmu CYP2D6 nie jest znany. U pacjentów z szybkim metabolizmem (wysoka aktywność CYP2D6) potrzeba stosowania środków ostrożności jest mniejsza. Jeśli określono status CYP2D6 pacjenta (np. za pomocą genotypowania) lub był on wcześniej znany jako znaczny metabolizm, u takich pacjentów z kilkoma z powyższych czynników ryzyka można stosować lek przy zachowaniu ostrożności. Ranolazyna blokuje wewnętrzny korygujący prąd potasowy (I_Kr) i wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub przypadkami zespołu wydłużonego QT w rodzinie, u pacjentów ze znanym nabytym wydłużeniem odstępu QT i u pacjentów leczonych preparatami wpływającymi na odstęp QTc. Leku nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) - brak skuteczności. Czynność nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem i w związku z tym podczas leczenia ranolazyną ważne jest kontrolowanie czynności nerek w regularnych odstępach czasu. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 1 tabl. o przedłużonym uwalnianiu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać stosowanie leku Ranozek i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta
wystąpiły następujące objawy obrzęku naczynioruchowego, który występuje rzadko, ale może mieć
ciężką postać:

• obrzęk twarzy, języka lub gardła
• trudności w przełykaniu
• pokrzywka lub trudności w oddychaniu.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpiły częste działania niepożądane, takie jak
zawroty głowy, nudności lub wymioty. Lekarz może zmniejszyć dawkę lub odstawić lek Ranozek.

Do innych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u pacjenta, należą:

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż 1 na 10 osób):
Zaparcie
Zawroty głowy
Ból głowy
Nudności, wymioty
Uczucie osłabienia

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż 1 na 100 osób):
Zmiana czucia
Lęk, trudności w zasypianiu, stan splątania, omamy
Niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia
Zmiany w zakresie odczuć (dotyk lub smak), drżenie, uczucie zmęczenia lub spowolnienia,
senność lub somnolencja (nasilona, niepowstrzymana tendencja do zapadania w sen), wrażenie
omdlenia lub omdlenia, zawroty głowy po przyjęciu pozycji stojącej
Ciemna barwa moczu, krew w moczu, trudności w oddawaniu moczu
Odwodnienie
Trudności w oddychaniu, kaszel, krwawienie z nosa
Podwójne widzenie
Nadmierne pocenie się, świąd
Uczucie obrzęku lub wzdęcia
Nagłe zaczerwienienie twarzy, niskie ciśnienie krwi
Zwiększenie stężenia kreatyniny lub mocznika we krwi, zwiększenie liczby płytek krwi lub
krwinek białych, zmiany w zapisie EKG
Obrzęk stawów, ból w kończynach
Utrata apetytu i (lub) utrata masy ciała
Skurcz mięśni, osłabienie siły mięśniowej
Dzwonienie w uszach i (lub) uczucie wirowania
Ból żołądka lub dyskomfort, niestrawność, suchość w jamie ustnej lub wiatry

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż 1 na 1000 osób):
Trudności z oddawaniem moczu
Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych parametrów czynności wątroby
Ostra niewydolność nerek
Zmiana zmysłu zapachu, drętwienie jamy ustnej lub warg, upośledzenie słuchu
Zimne poty, wysypka
Problemy z koordynacją
Zmniejszenie ciśnienia krwi po przyjęciu pozycji stojącej
Obniżenie lub utrata świadomości
Dezorientacja
Uczucie zimna w stopach i dłoniach
Pokrzywka, reakcje uczuleniowe skóry
Impotencja
Problemy z chodzeniem wynikające z zaburzeń równowagi
Zapalenie trzustki lub jelit
Utrata pamięci
Ucisk w gardle
Małe stężenie sodu we krwi (hiponatremia), które może spowodować zmęczenie i stan splątania,
drżenia mięśniowe, skurcze i śpiączkę.

Działania niepożądane występujące z częstością nieznaną (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych):
Drgawki kloniczne mięśni.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na ranolazynę. Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Możliwość wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych (np. nudności, zawrotów głowy) może się również zwiększyć wraz ze zwiększeniem stężenia w osoczu. Jednoczesne leczenie ketokonazolem w dawce 200 mg 2 razy na dobę podczas leczenia ranolazyną zwiększało 3,0–3,9-krotnie wartość AUC ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane. Sok grejpfrutowy jest również silnym inhibitorem CYP3A4. Diltiazem (w dawce od 180 do 360 mg raz na dobę), umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów leczonych diltiazemem i innymi umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem), może być wymagane zmniejszenie dawki leku. Ranolazyna jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (w dawce 120 mg 3 razy na dobę) zwiększa 2,2 krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki leku u pacjentów leczonych inhibitorami glikoproteiny P, może być wymagane zmniejszenie dawki leku. Ryfampicyna (w dawce 600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o ok. 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia ranolazyną podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca). Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, a zatem inhibitory tego enzymu mogą zwiększyć stężenie ranolazyny w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym podawanej w dawce 1000 mg 2 razy na dobę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. W przypadku podawania dawki ranolazyny wynoszącej 500 mg 2 razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o ok. 62%. Wpływ ranolazyny na inne leki. Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu substratów glikoproteiny P lub CYP3A4. Może ulec zwiększeniu dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P. Może być wymagane dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna) i substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus), gdyż lek może zwiększać stężenie tych leków w osoczu. Dostępne dane wskazują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Lek, stosowany w dawce 750 mg 2 razy na dobę powodował 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np. propafenon i flekainid lub, w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania ranolazyny i mogą być wymagane mniejsze dawki tych preparatów. Nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid). Podczas równoczesnego podawania leku i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu, dlatego też należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia. Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Lek podawany w dawce 1000 mg 2 razy na dobę zwiększał stężenie laktonu symwastatyny, kwasu symwastatyny ok. 2-krotnie. Rabdomioliza jest związana ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzano przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ranolazynę i symwastatynę. Należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę ranolazyny. Lek podawany w dawce 1000 mg 2 razy na dobę zwiększał C_max i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg, odpowiednio, 1,4–1,3-krotnie i zmieniał C_max i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących lek należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny. U pacjentów przyjmujących lek należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny). Po podaniu ranolazyny w osoczu pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4. Podczas jednoczesnego stosowania ranolazyny i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. Zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, syrolimus, ewerolimus). Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2): ekspozycja na metforminę (1000 mg 2 razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8 krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie lek w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg 2 razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, w tym, ale nie tylko, pindolol i wareniklinę, może podlegać zmianom w podobnym stopniu. Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Przykłady takich leków to: określone leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina).

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. Mariana Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów k/Warszawy
22-732-77-00
[email protected]
www.adamed.com