Rapamune 1 mg/ml roztwór doustny

1 tabl. drażowana lub 1 ml roztworu zawiera 1 mg syrolimusa. Tabl. zawierają laktozę i sacharozę. Roztwór zawiera etanol, olej sojowy i glikol propylenowy (E1520).

Wybiórczy lek immunosupresyjny. Syrolimus hamuje aktywację limfocytów T indukowaną przez większość czynników pobudzających, poprzez blokowanie wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów, zależnego i niezależnego od jonów wapnia. Działanie terapeutyczne syrolimusa zależy od innego mechanizmu niż działanie cyklosporyny, takrolimusa i innych leków immunosupresyjnych. Syrolimus wiąże się ze specyficznym białkiem cytozolowym FKPB-12, a kompleks FKPB-12-syrolimus hamuje aktywację mTOR ssaków (kinazy o zasadniczym znaczeniu dla przebiegu cyklu komórkowego). Zahamowanie aktywności mTOR prowadzi do zablokowania niektórych specyficznych szlaków przewodzenia sygnałów w komórce i ostatecznie do zahamowania aktywacji limfocytów, prowadzącego do immunosupresji. Po podaniu doustnym syrolimus szybko wchłania się, osiągając C_max po upływie 2 h u pacjentów po przeszczepie nerek w fazie stabilizacji, otrzymujących dawki wielokrotne. Efekt terapeutyczny obu postaci leku u biorców przeszczepu nerki jest jednakowy. Układowa dostępność syrolimusa w przypadku skojarzonego podawania z cyklosporyną wynosi około 14%. Podczas wielokrotnego podawania średnie stężenie syrolimusa we krwi zwiększa się około 3-krotnie. Okres półtrwania syrolimusa w końcowej fazie eliminacji u pacjentów po przeszczepie nerki w fazie stabilizacji, otrzymujących lek w wielokrotnych dawkach doustnych, wynosi 62 ± 16 h. Efektywny okres półtrwania jest jednak krótszy i ustalenie się średnich stężeń w stanie stacjonarnym uzyskiwano po upływie 5-7 dni. Syrolimus w bardzo znacznym stopniu przenika do elementów morfotycznych krwi. Jest substratem zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P. Jest silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej u ludzi syrolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% składa się na aktywność immunosupresyjną leku. Lek jest wydalany głównie z kałem, a tylko w ok. 2% - z moczem.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo preparatu w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Preparat może być stosowany w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji. Leczenie sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc.

Nadwrażliwość na syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu. Roztwór doustny zawiera olej sojowy – nie stosować jeśli u pacjenta występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję.

Nie stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W trakcie leczenia preparatem oraz w ciągu 12 tyg. po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Podczas leczenia preparatem karmienie piersią należy przerwać. U niektórych pacjentów zaobserwowano zaburzenia parametrów nasienia, które w większości przypadków ustępowały po zaprzestaniu stosowania preparatu.

Doustnie. Leczenie preparatem powinno być prowadzone przez lekarza specjalistę, odpowiednio wykwalifikowanego w dziedzinie transplantologii. Dorośli. Profilaktyka odrzucania przeszczepu. Leczenie początkowe (w okresie 2-3 mies. po transplantacji): zwykle stosowany schemat dawkowania polega na podaniu preparatu w dawce nasycającej 6 mg, najwcześniej jak to możliwe po wykonaniu przeszczepu, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę. Dawkę preparatu należy indywidualnie ustalić tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki, mieściły się w zakresie 4-12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie preparatem należy optymalizować, jednocześnie stopniowo zmniejszając dawki kortykosteroidów i cyklosporyny w postaci mikroemulsji. Zalecane stężenia minimalne cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 mies. od wykonania przeszczepu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie za pomocą przeciwciał monoklonalnych lub innej równoważnej metody). Leczenie podtrzymujące: w ciągu 4-8 tyg. cyklosporynę należy stopniowo odstawić, natomiast dawkę syrolimusa należy tak modyfikować, by stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie 12-20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Syrolimus należy podawać z kortykosteroidami. U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny zakończyło się niepowodzeniem lub nie mogło być zrealizowane, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i syrolimusa przez okres dłuższy niż 3 mies. od wykonania przeszczepu. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie preparatu i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Sporadyczna limfangioleiomimatoza (S-LAM). Dawka początkowa powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5-15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka preparatu = obecna dawka x (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki preparatu na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania. Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej, nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 mies. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Szczególne grupy pacjentów. Ograniczone dane wskazuję, że pacjenci rasy czarnej wymagają stosowania większych dawek oraz utrzymywania większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów innych ras. Brak wystarczających danych pozwalających określić czy odpowiedź na syrolimus u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) będzie różniła się od odpowiedzi uzyskiwanej u młodszych pacjentów. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszyć dawkę podtrzymującą leku o około połowę. Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej preparatu. W celu prowadzenia optymalnej profilaktyki odrzucenia przeszczepu wymagane jest monitorowanie stężeń syrolimusa u wszystkich pacjentów. Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: u osób z zaburzeniem czynności wątroby; w przypadku jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu; w przypadku znaczącego zmniejszenia dawek cyklosporyny lub jej odstawienia. W wymienionych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania. Optymalnie dawkowanie preparatu należy określać na podstawie wartości więcej niż jednego stężenia minimalnego, oznaczonego po upływie powyżej 5 dni po poprzedniej zmianie dawkowania. Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie może być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, preparat należy przyjmować w tym samym czasie w stosunku do pory przyjęcia cyklosporyny, po upływie 4 h od podania cyklosporyny, przestrzegając konsekwentnie przyjmowania albo na czczo, albo podczas posiłku. Pacjentom można zmienić roztwór na tabletki, zawierające równoważną dawkę syrolimusa; zaleca się jednak przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1-2 tyg. po zmianie postaci leku, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po przerwaniu leczenia cyklosporyną, zalecane stężenia minimalne syrolimusa wynoszą 12-20 ng/ml (oznaczane metodą chromatograficzną). Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa. Tempo zwiększania dawki powinno odpowiadać szybkości odstawiania cyklosporyny. Maksymalna dawka dobowa syrolimusa nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli konieczne jest zastosowanie dawki nasycającej oprócz dawki podtrzymującej i z tego powodu planowana dawka dobowa przekracza 40 mg, dawka nasycająca powinna być podana w ciągu 2 dni. Należy monitorować stężenia minimalne przez co najmniej 3-4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym T_0,5 stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania syrolimusa u dzieci i młodzieży <18 lat są niewystarczające - nie zaleca się stosowania. Sposób podania. Do pobrania preparatu w postaci roztworu należy użyć strzykawki dozującej; lek należy rozcieńczyć w wodzie lub soku pomarańczowym (do rozcieńczania nie używać żadnych innych płynów w tym soku grejpfrutowego); rozcieńczony roztwór energicznie zamieszać i natychmiast wypić. Tabletki połykać w całości, nie rozgryzać, nie dzielić.

Nie prowadzono odpowiednich badań u pacjentów po przeszczepieniu nerki z dużym ryzykiem immunologicznym; nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów. U pacjentów po przeszczepieniu nerki z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek. Stosowanie syrolimusa związane jest z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry i alergicznego zapalenia naczyń. Terapia skojarzona. Leki immunosupresyjne (dotyczy wyłącznie pacjentów po przeszczepieniu nerki). Podczas jednoczesnego stosowania leku i cyklosporyny należy monitorować czynność nerek. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie dostosowanie schematu leczenia immunosupresyjnego. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania innych substancji o znanym, szkodliwym wpływie na czynność nerek. U pacjentów leczonych cyklosporyną w skojarzeniu z Rapamune >3 mies. występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejszony współczynnik GFR niż u pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących cyklosporynę oraz placebo lub azatioprynę. U pacjentów, u których odstawiono cyklosporynę, występowało zmniejszone stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększony współczynnik przesączania kłębuszkowego, jak również zmniejszona częstość występowania guzów złośliwych niż u pacjentów nadal stosujących cyklosporynę. Nie zaleca się kontynuowania jednoczesnego podawania cyklosporyny z syrolimusem w leczeniu podtrzymującym. Nie zaleca się stosowania syrolimusa, mykofenolanu mofetylu i kortykosteroidów w połączeniu z indukcją przeciwciał przeciw receptorowi dla IL-2 (IL2R Ab) u chorych po przeszczepieniu nerki de novo. Zaleca się okresową kontrolę ilości białka wydalanego w moczu. Równoczesne stosowanie syrolimusa i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej. Jednoczesne podawanie Rapamune i inhibitorów reduktazy HMG-CoA i (lub) fibratów było dobrze tolerowane. W trakcie stosowania syrolimusa, zarówno z cyklosporyną, jak i bez cyklosporyny, należy kontrolować, czy u pacjenta nie występuje zwiększone stężenie lipidów. Pacjentów przyjmujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty należy kontrolować ze względu na ryzyko rabdomiolizy i innych działań niepożądanych, opisanych w odpowiedniej ChPL. Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (P-gp) (np. z ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, telitromycyną lub klarytromycyną) może zwiększać stężenie syrolimusa we krwi i nie jest zalecane. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) P-gp (np. ryfampicyną, ryfabutyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 i (lub) P-gp, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia syrolimusa we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z syrolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki syrolimusa. Jednoczesne podawanie syrolimusa i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) powodowało reakcje takie, jak w przypadku obrzęku naczynioruchowego. Zwiększone stężenie syrolimusa, np. z powodu interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w skojarzeniu z inhibitorami ACE lub bez nich), może nasilać obrzęk naczynioruchowy. W niektórych przypadkach obrzęk naczynioruchowy ustępował po zaprzestaniu leczenia syrolimusem lub zmniejszeniu jego dawki. Podczas jednoczesnego stosowania syrolimusa i inhibitorów ACE zaobserwowano zwiększoną częstość potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń u pacjentów po przeszczepieniu nerki; należy ściśle monitorować pacjentów przyjmujących syrolimus jednocześnie z inhibitorami ACE. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W trakcie leczenia syrolimusem należy unikać stosowania żywych szczepionek. Następstwem immunosupresji może być zwiększenie podatności na zakażenia oraz możliwość rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry. Podobnie jak w przypadku innych pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko raka skóry, należy ograniczyć narażenie na działanie światła słonecznego i promieniowania UV przez noszenie odpowiedniej odzieży, i stosowanie kremów przeciwsłonecznych z wysokim filtrem ochronnym. Nadmierne zahamowanie czynności układu immunologicznego może również zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), zakażenia zakończone zgonem i wystąpienie posocznicy. Wśród tych zakażeń, u pacjentów po przeszczepieniu nerki, są zakażenia wirusem Polyoma BK, wywołujące nefropatię oraz zakażenie wirusem Polyoma JC, wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Zakażenia te często związane są z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub powodujących śmierć zaburzeń, co należy wziąć pod uwagę podczas diagnostyki różnicowej leczonych immunosupresantami pacjentów, u których występuje pogarszająca się czynność nerek lub objawy neurologiczne. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których nie stosowano profilaktyki przeciw drobnoustrojom, opisywano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii. Z tego względu, przez pierwszych 12 mies. od przeszczepienia, należy stosować profilaktykę przeciw drobnoustrojom, zapobiegającą wystąpieniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii. W okresie 3 mies. od przeszczepienia nerki zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwko zakażeniom wywołanym przez wirusy cytomegalii (CMV), zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażenia wirusem CMV. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń minimalnych syrolimusa w pełnej krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej o połowę z uwagi na zmniejszony klirens. W związku z wydłużonym T_0,5 występującym u tych pacjentów, po podaniu dawki nasycającej lub po zmianie dawki należy monitorować przez dłuższy okres stężenia terapeutyczne leku, aż do momentu osiągnięcia stabilnych stężeń. Nie zaleca się stosowania syrolimusa u pacjentów po przeszczepieniu wątroby lub płuc (nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tych grupach pacjentów). W badaniach u pacjentów z wątrobą przeszczepioną de novo stosowanie
syrolimusa w skojarzeniu z cyklosporyną lub takrolimusem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zakrzepicy tętnicy wątrobowej, prowadzącym w większości przypadków do utraty przeszczepu lub zgonu. U pacjentów z płucem przeszczepionym de novo zastosowanie syrolimusa jako składnika leczenia
immunosupresyjnego prowadziło do rozejścia się zespoleń w obrębie oskrzeli, w większości przypadków zakończonego zgonem. U pacjentów stosujących lek notowano zaburzenie lub opóźnienie procesu gojenia się ran, w tym torbiel limfatyczną u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz rozejście się brzegów rany. Stwierdzono, iż u pacjentów z BMI >30 kg/m² pc. może występować podwyższone ryzyko nieprawidłowego gojenia się ran. U pacjentów stosujących lek notowano przypadki gromadzenia się płynów, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki limfatyczne, wysięk opłucnowy oraz wysięk osierdziowy (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). Stosowanie leku było związane z mogącym wymagać leczenia zwiększeniem stężenia cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Pacjentów otrzymujących syrolimus należy kontrolować za pomocą testów laboratoryjnych w celu wykrycia hiperlipidemii, a w przypadku jej stwierdzenia należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, takie jak: dieta, zwiększona aktywność fizyczna i stosowanie leków zmniejszających stężenie lipidów. U pacjentów z utrwaloną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, w skład którego wchodzi syrolimus, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka kontynuowania terapii syrolimusem należy przeprowadzić u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Substancje pomocnicze. Tabl. zawierają sacharozę i laktozę - u pacjentów z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy, niedoborem sacharazy-izomaltazy, niedoborem laktazy typu Lapp, należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści przed przepisaniem tabletek syrolimusa. Roztwór doustny zawiera olej sojowy i nie należy go stosować u pacjentów z uczuleniem na orzeszki ziemne lub soję. Roztwór doustny zawiera również do 3,17% obj. etanolu (alkohol). Dawka nasycająca 6 mg zawiera do 150 mg alkoholu, co odpowiada 3,80 ml piwa lub 1,58 ml wina. Dawka ta może być szkodliwa dla osób z chorobą alkoholową i należy ją wziąć pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz osób z grupy wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Dawka podtrzymująca 4 mg lub mniejsza zawiera małą ilość etanolu (100 mg lub mniej), prawdopodobnie za małą, aby była szkodliwa.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Reakcje alergiczne
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak obrzęk twarzy,
języka i (lub) gardła (tylna część jamy ustnej) i (lub) trudności w oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy) lub
łuszczące się zmiany skórne (złuszczające zapalenie skóry). To mogą być objawy ciężkiej reakcji alergicznej.

Uszkodzenie nerek z występującą małą liczbą elementów morfotycznych krwi (plamica
małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy)

Podczas równoczesnego stosowania z lekami zwanymi inhibitorami kalcyneuryny (cyklosporyna lub takrolimus) lek
Rapamune może zwiększać ryzyko uszkodzenia nerek z występującą małą liczbą płytek i czerwonych krwinek, ze
współistniejącą wysypką lub bez niej (plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy). Jeżeli u pacjenta
wystąpią takie objawy, jak siniaki lub wysypka, zmiany w moczu, zmiany zachowania lub jakiekolwiek inne objawy,
które są ciężkie, inne niż zazwyczaj lub długotrwałe, należy skontaktować się z lekarzem.

Zakażenia
Rapamune zmniejsza zdolności obronne organizmu. W związku z tym organizm nie walczy z zakażeniami tak
skutecznie, jak dotychczas. Podczas przyjmowania leku Rapamune może wystąpić większa niż zwykle liczba
infekcji skóry, jamy ustnej, żołądka, jelit, płuc i dróg moczowych (patrz poniżej). Należy skontaktować się z
lekarzem, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy, które są ciężkie, inne niż zazwyczaj lub długotrwałe.

Częstość występowania działań niepożądanych

Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób
- gromadzenie się płynu w przestrzeni okołonerkowej
- obrzęki ciała, w tym dłoni i stóp
- ból
- gorączka
- ból głowy
- zwiększone ciśnienie krwi
- ból brzucha, biegunka, zaparcie, nudności
- mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba płytek krwi
- zwiększone stężenie tłuszczów we krwi [cholesterol i (lub) trójglicerydy], zwiększone stężenie cukru we krwi,
 małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie fosforu we krwi, zwiększona aktywność dehydrogenazy
 mleczanowej we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
- bóle stawów
- trądzik
- zakażenie dróg moczowych
- zapalenie płuc i inne zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze
- zmniejszona liczba we krwi komórek biorących udział w zwalczaniu zakażeń (białe krwinki)
- cukrzyca
- nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
 AspAT i (lub) AlAT
- wysypka
- podwyższone stężenie białka w moczu
- zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki, rzadkie miesiączki lub obfite miesiączki)
- powolne gojenie się (w tym rozejście się brzegów rany chirurgicznej lub zespolenia)
- przyspieszona czynność serca
- ogólna tendencja do gromadzenia się płynu w różnych tkankach

Często: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób
- zakażenia (w tym zakażenia zagrażające życiu)
- zakrzepy w kończynach dolnych
- zakrzepy w płucach
- owrzodzenie w jamie ustnej
- gromadzenie się płynu w jamie brzusznej
- uszkodzenie nerki z małą liczbą płytek krwi i czerwonych krwinek, ze współistniejącą wysypką lub bez niej
 (zespół hemolityczno-mocznicowy)
- mała liczba jednego rodzaju białych krwinek zwanych neutrofilami
- ubytki w tkance kostnej
- zapalenie mogące prowadzić do uszkodzenia płuc, płyn w opłucnej
- krwawienie z nosa
- rak skóry
- zakażenie nerek
- torbiele jajników
- gromadzenie się płynu w worku osierdziowym, mogące w niektórych przypadkach zmniejszać zdolność serca
 do pompowania krwi
- zapalenie trzustki
- reakcje alergiczne
- półpasiec
- zakażenie wirusem cytomegalii

Niezbyt często: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób
- nowotwór układu chłonnego (chłoniak, rozrost tkanek układu chłonnego po przeszczepieniu), równoczesne
 zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, białych i płytek krwi
- krwawienie z płuc
- białko w moczu, niekiedy w dużych ilościach, związane z takimi objawami jak obrzęk
- bliznowacenie nerek, które może osłabiać czynność nerek
- gromadzenie w tkankach nadmiernej ilości płynu spowodowane nierównomiernym przepływem chłonki
- mała liczba płytek krwi ze współistniejącą wysypką lub bez niej (plamica małopłytkowa)
- ciężkie reakcje alergiczne mogące powodować złuszczanie się skóry
- gruźlica
- zakażenie wirusem Epsteina-Barr
- biegunka wywołana zakażeniem Clostridium difficile
- ciężkie uszkodzenie wątroby

Rzadko: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób
- gromadzenie się białek w pęcherzykach płucnych utrudniające oddychanie
- ciężkie reakcje alergiczne, które mogą wpływać na naczynia krwionośne (patrz powyżej punkt
 reakcje alergiczne)

Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych
- zespół odwracalnej tylnej encefalopatii - ciężki zespół neurologiczny z objawami, takimi jak: ból głowy, nudności,
 wymioty, dezorientacja, drgawki oraz utrata wzroku. Jeżeli którekolwiek z tych objawów wystąpią razem,
 należy skontaktować się z lekarzem.

U pacjentów z S-LAM odnotowano występowanie podobnych działań niepożądanych co u pacjentów po
przeszczepieniu nerki, przy czym dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie masy ciała, które może wystąpić rzadziej
niż u 1 na 10 osób.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce,
należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

W badaniach klinicznych preparat był podawany jednocześnie z następującymi substancjami: cyklosporyną, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, kortykosteroidami oraz przeciwciałami cytotoksycznymi. Nie prowadzono szerokich badań dotyczących stosowania leku z innymi preparatami immunosupresyjnymi. Nie zaleca się stosowania syrolimusa, mykofenolanu mofetylu i kortykosteroidów w połączeniu z indukcją przeciwciałem przeciw receptorowi dla IL-2 (IL2R Ab) u chorych po przeszczepieniu nerki de novo. Równoczesne stosowanie syrolimusa i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko, wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny, zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej. W leczeniu podtrzymującym nie zaleca się kontynuowania terapii syrolimusem z cyklosporyną. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany w ścianie jelit i w wątrobie z udziałem izoenzymu CYP3A4; jest także substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Dlatego pod wpływem substancji wpływających na oba wymienione białka, zmianom może ulegać wchłanianie i eliminacja syrolimusa. Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) hamują metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie. Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna) przyspieszają metabolizm syrolimusa i zmniejszają jego stężenie. Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 nie jest zalecane. Cyklosporyna A w znaczącym stopniu zwiększa szybkość i stopień wchłaniania syrolimusa. Podanie syrolimusa równocześnie lub po 4 h od podania cyklosporyny nie zmienia farmakokinetyki cyklosporyny. Zaleca się podawanie syrolimusa po upływie 4 h od podania cyklosporyny (w mikroemulsji). Diltiazem znacząco zwiększa biodostępność syrolimusa - w przypadku stosowania diltiazemu należy monitorować stężenia syrolimusa we krwi; konieczna może być również modyfikacja dawkowania. Syrolimus nie zmienia farmakokinetyki diltiazemu. Podawanie wielokrotnych dawek werapamilu i syrolimusa znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania obu leków (wartości C_max, t_max i AUC syrolimusa były zwiększone; wartości C_max i AUC werapamilu były zwiększone, wartość t_max - zmniejszona) - należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć redukcję dawek obu leków. Podawanie wielokrotnych dawek erytromycyny i syrolimusa znacząco zwiększało szybkość i stopień wchłaniania obu leków - należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednią redukcję dawek obu leków. Występowały przypadki zwiększonego stężenia syrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie, inhibitora mTOR, prowadziło do ok. 2,5-krotnego - zarówno w odniesieniu do C_max , jak i AUC - zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania jelitowego wypływu P-gp przez kannabidiol. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania syrolimusa i kannabidiolu, ściśle kontrolując pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Należy kontrolować stężenie syrolimusa we krwi i w razie konieczności zmodyfikować dawkę. Nie stwierdzono mających znaczenie kliniczne interakcji farmakokinetycznych pomiędzy syrolimusem a 0,3 mg norgestrelu z 0,03 mg etynyloestradiolu. Pomimo, że wyniki badań interakcji doustnych środków antykoncepcyjnych podawanych w dawkach jednorazowych wskazują na brak interakcji farmakokinetycznych, to na podstawie tych wyników nie można wykluczyć występowania zmian w farmakokinetyce, wpływających na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych podczas długotrwałego leczenia preparatem. Średnie i słabe inhibitory CYP3A4 mogą zmniejszać metabolizm syrolimusa i zwiększać jego stężenia we krwi (np. nikardypina, klotrymazol, flukonazol, troleandomycyna, bromokryptyna, cymetydyna, danazol, letermowir). Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm syrolimusa i zmniejszać jego stężenia we krwi (np. ziele dziurawca, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina). Pomimo, że w warunkach in vitro syrolimus hamuje aktywność izoenzymów CYP2C9, 2C19, 2D6 i 3A4/5, to nie należy spodziewać się, takiego działania in vivo, ponieważ stężenia syrolimusa niezbędne do zahamowania aktywności izoenzymów są znacznie większe niż występujące u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne preparatu. Inhibitory P-gp mogą zmniejszać wypływ syrolimusa z komórek jelit i zwiększać jego stężenie we krwi. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 - należy unikać jego spożywania. Z lekami pobudzającymi motorykę przewodu pokarmowego, takimi jak cyzaprid i metoklopramid, mogą wystąpić interakcje farmakokinetyczne. Pacjenci otrzymujący jednocześnie inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty powinni być monitorowani w kierunku możliwych działań niepożądanych charakterystycznych dla tej grupy leków. Jednoczesne podawanie syrolimusa i inhibitorów ACE powodowało reakcje takie, jak w przypadku obrzęku naczynioruchowego. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych o znaczeniu klinicznym między syrolimusem i następującymi lekami: acyklowir, atorwastatyna, digoksyna, glibenklamid, metyloprednisolon, nifedypina, prednisolon i trimetoprim z sulfametoksazolem. Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepienie - podczas stosowania leków immunosupresyjnych, w tym syrolimusa, szczepienia mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania żywych szczepionek.

Pfizer Polska Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16B
02-092 Warszawa
22-335-61-00
[email protected]
www.pfizerpro.pl