Reblozyl 25 mg proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań

1 fiolka zawiera 25 mg lub 75 mg luspaterceptu. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 50 mg luspaterceptu.

Lek przeciw niedokrwistości. Luspatercept, czynnik promujący dojrzewanie komórek erytroidalnych, jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym, które wiąże się z wybranymi ligandami białek z nadrodziny transformującego czynnika wzrostu-β (TGF-β). Luspatercept tłumi sygnalizację Smad2/3 przez wiązanie się ze specyficznymi ligandami endogennymi (np. GDF-11, aktywina B), co powoduje dojrzewanie komórek erytroidalnych poprzez różnicowanie prekursorów erytroidalnych późnego stadium (normoblastów) w szpiku kostnym przywracając w ten sposób efektywną erytropoezę. Sygnalizacja Smad2/3 jest nieprawidłowo wysoka w modelach schorzeń charakteryzujących się nieefektywną erytropoezą, takich jak MDS i β-talasemia, oraz w szpiku kostnym pacjentów z MDS. U zdrowych ochotników i pacjentów luspatercept jest powoli wchłaniany po podaniu podskórnym, przy czym C_max w surowicy często obserwuje się ok. 7 dni po podaniu dawki w przypadku wszystkich poziomów dawek. Wchłanianie luspaterceptu do krążenia jest liniowe w zakresie badanych dawek, a miejsce podania zastrzyku podskórnego (górna część ramienia, udo lub brzuch) nie ma istotnego wpływu na wchłanianie. Zmienność międzyosobnicza AUC wynosiła ok. 38% u pacjentów z MDS i 36% u pacjentów z β-talasemią. Przewiduje się, że luspatercept będzie katabolizowany do aminokwasów w ogólnym procesie rozkładu białek. Nie przewiduje się, że luspatercept będzie wydalany z moczem ze względu na dużą masę cząsteczkową, przewyższającą wartość progową wykluczającą przesączanie kłębuszkowe. Średni T_0,5 w surowicy wynosił ok. 14 dni w przypadku pacjentów z MDS i 11 dni w przypadku pacjentów z β-talasemią.

Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu niedokrwistości zależnej od transfuzji z powodu zespołów mielodysplastycznych (MDS) o ryzyku bardzo niskim, niskim i średnim. Lek jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z niedokrwistością związaną z β-talasemią zależną od transfuzji i niezależną od transfuzji.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża. Pacjenci wymagający leczenia w celu kontrolowania wzrostu nowotworów EMH.

Lek jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać przyjmowanie leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres co najmniej 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy wykonać test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym. Nie wiadomo, czy luspatercept lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Luspatercept wykryto w mleku karmiących samic szczurów. Ze względu na nieznane działania niepożądane luspaterceptu u noworodków lub niemowląt należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią podczas leczenia luspaterceptem i przez okres 3 mies. od przyjęcia ostatniej dawki, lub czy przerwać leczenie luspaterceptem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Na podstawie obserwacji u zwierząt luspatercept może powodować upośledzenie płodności kobiet.

Podskórnie. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w leczeniu chorób hematologicznych. Przed każdorazowym podaniem leku należy ocenić stężenie hemoglobiny (Hb) pacjentów. Jeśli przed podaniem dawki zostanie przeprowadzona transfuzja czerwonych krwinek, na potrzeby dawkowania należy wziąć pod uwagę stężenie Hb sprzed transfuzji. Zalecana dawka początkowa to 1,0 mg/kg raz na 3 tyg. Zespoły mielodysplastyczne. Zalecany pożądany zakres stężenia Hb wynosi od 10 g/dl do 12 g/dl. Zalecany sposób zwiększania dawki w przypadku niewystarczającej odpowiedzi. Dawka 1 mg/kg: jeżeli po co najmniej 2 kolejnych dawkach 1,0 mg/kg pacjent: jest nadal zależny od transfuzji czerwonych krwinek lub nie osiągnie stężenia Hb wynoszącego ≥10 g/dl, a zwiększenie stężenia Hb wynosić będzie <1 g/dl - dawkę należy zwiększyć do 1,33 mg/kg. Dawka 1,33 mg/kg: jeżeli po co najmniej 2 kolejnych dawkach 1,33 mg/kg pacjent: jest nadal zależny od transfuzji czerwonych krwinek lub nie osiągnie stężenia Hb wynoszącego ≥10 g/dl, a zwiększenie stężenia Hb wynosić będzie <1 g/dl - dawkę należy zwiększyć do 1,75 mg/kg. Zwiększanie dawki nie powinno następować częściej niż co 6 tyg. (2 podania) i nie powinno przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 1,75 mg/kg co 3 tyg. Nie należy zwiększać dawki bezpośrednio po opóźnieniu przyjęcia dawki. W przypadku pacjentów, u których stężenie Hb przed podaniem dawki będzie wynosić >9 g/dl i którzy jeszcze nie osiągnęli niezależności od transfuzji, może być wymagane zwiększenie dawki wedle uznania lekarza. Nie można wykluczyć ryzyka, że w przypadku jednoczesnego stosowania transfuzji, stężenie Hb wzrośnie do poziomu wyższego niż stężenie docelowe. Jeśli u pacjenta nastąpi utrata odpowiedzi (tj. niezależności od transfuzji), dawka powinna zostać zwiększona o jeden poziom dawki. β-talasemia zależna od transfuzji. W przypadku pacjentów, u których nie nastąpi odpowiedź, definiowana jako zmniejszenie zależności od transfuzji czerwonych krwinek o co najmniej jedną trzecią po podaniu ≥2 kolejnych dawek (6 tyg.) w dawce początkowej wynoszącej 1,0 mg/kg, dawka powinna zostać zwiększona do 1,25 mg/kg. Dawki nie należy zwiększać do wartości powyżej maksymalnej dawki wynoszącej 1,25 mg/kg co 3 tyg. Jeśli u pacjenta nastąpi utrata odpowiedzi (zależność od transfuzji czerwonych krwinek ponownie się zwiększy po początkowej odpowiedzi), dawka powinna zostać zwiększona o jeden poziom dawki. β-talasemia niezależna od transfuzji. U pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź lub odpowiedź nie będzie się utrzymywać, definiowana jako zwiększenie wyjściowego stężenia Hb przed rozpoczęciem leczenia o ≥1 g/dl, po podaniu ≥2 kolejnych dawek (6 tyg.) przy tym samym poziomie dawki (przy braku transfuzji, tj. co najmniej 3 tyg. po ostatniej transfuzji), dawkę należy zwiększyć o jeden poziom dawki. Dawka nie powinna przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 1,25 mg/kg co 3 tyg. Zwiększenie do następnego poziomu dawki. Zwiększenie do następnego poziomu dawki w przypadku MDS. Aktualna dawka 0,8 mg/kg - zwiększona dawka 1 mg/kg. Aktualna dawka 1 mg/kg - zwiększona dawka 1,33 mg/kg. Aktualna dawka 1,33 mg/kg - zwiększona dawka 1,75 mg/kg. Zwiększenie do następnego poziomu dawki w przypadku β-talasemii. Aktualna dawka 0,6 mg/kg (dot. tylko β-talasemii niezależnej od transfuzji) - zwiększona dawka 0,8 mg/kg. Aktualna dawka 0,8 mg/kg - zwiększona dawka 1 mg/kg. Aktualna dawka 1 mg/kg - zwiększona dawka 1,25 mg/kg. Zmniejszenie dawki i opóźnione podanie dawki. W przypadku zwiększenia stężenia Hb o wartość >2 g/dl w ciągu 3 tyg. przy braku transfuzji w porównaniu z wartością Hb przy poprzedniej dawce, dawka leku powinna zostać zmniejszona o jeden poziom dawki. Jeśli stężenie Hb wynosi ≥12 g/dl przy braku transfuzji przez co najmniej 3 tyg., podanie dawki powinno zostać opóźnione do momentu, aż stężenie Hb osiągnie wartość ≤11,0 g/dl. W przypadku towarzyszącego szybkiego wzrostu stężenia Hb (>2 g/dl w ciągu 3 tyg. przy braku transfuzji) w porównaniu z wartością Hb przy poprzedniej dawce, należy rozważyć zmniejszenie dawki do jednego poziomu w dół po podaniu dawki z opóźnieniem. Nie należy zmniejszać dawki poniżej 0,8 mg/kg (w przypadku MDS lub β-talasemii zależnej od transfuzji) i poniżej 0,6 mg/kg (w przypadku β-talasemii niezależnej od transfuzji). Zmniejszenie dawki w przypadku MDS. Aktualna dawka 1,75 mg/kg - zmniejszona dawka 1,33 mg/kg. Aktualna dawka 1,33 mg/kg - zmniejszona dawka 1 mg/kg. Aktualna dawka 1 mg/kg - zmniejszona dawka 0,8 mg/kg. Zmniejszenie dawki w przypadku β-talasemii. Aktualna dawka 1,25 mg/kg - zmniejszona dawka 1 mg/kg. Aktualna dawka 1 mg/kg - zmniejszona dawka 0,8 mg/kg. Aktualna dawka 0,8 mg/kg - zmniejszona dawka 0,6 mg/kg (dot. tylko β-talasemii niezależnej od transfuzji). Modyfikacja dawki z powodu działań niepożądanych. Działania niepożądane stopnia 2., w tym nadciśnienie tętnicze stopnia 2: wstrzymać leczenie; wdrożyć ponownie leczenie od poprzedniej dawki, gdy działanie niepożądane ulegnie poprawie lub nastąpi powrót do wartości wyjściowych. Nadciśnienie tętnicze stopnia ≥3.: wstrzymać leczenie; wdrożyć ponownie leczenie od zmniejszonej dawki, gdy nadciśnienie będzie odpowiednio kontrolowane, zgodnie ze wskazówkami dotyczącymi zmniejszania dawki. Inne utrzymujące się działania niepożądane stopnia ≥3.: wstrzymać leczenie; wdrożyć ponownie leczenie od poprzedniej lub zmniejszonej dawki, gdy działanie niepożądane ulegnie poprawie lub nastąpi powrót do wartości wyjściowych, zgodnie ze wskazówkami dotyczącymi zmniejszania dawki. Pozaszpikowe nowotwory układu krwiotwórczego (EMH) powodujące ciężkie powikłania: przerwać leczenie. Pominięcie dawek. W przypadku pominięcia lub opóźnienia w stosunku do zaplanowanego podania leku pacjentowi należy jak najszybciej podać lek, a dawkowanie powinno być kontynuowane zgodnie z zaleceniami, z odstępem co najmniej 3 tyg. pomiędzy dawkami. Pacjenci, u których nastąpiła utrata odpowiedzi. Jeżeli u pacjentów nastąpi utrata odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem leku, należy ocenić czynniki przyczynowe (np. epizod krwawienia). Jeżeli typowe przyczyny utraty odpowiedzi hematologicznej zostaną wykluczone, należy rozważyć zwiększenie dawki w sposób opisany powyżej dla konkretnego wskazania leczniczego. Przerwanie stosowania leku. Stosowanie leku należy przerwać, jeżeli u pacjenta nie nastąpi zmniejszenie zależności od transfuzji (u pacjentów z β-talasemią zależną od transfuzji) lub zwiększenie stężenia Hb w stosunku do wartości wyjściowej przy braku transfuzji (u pacjentów z β-talasemią niezależną od transfuzji) lub zmniejszenie zależności od transfuzji, w tym brak zwiększenia stężenia Hb w stosunku do wartości wyjściowej (u pacjentów z MDS) po 9 tyg. leczenia (3 dawkach) przy maksymalnym poziomie dawki, jeżeli nie stwierdzono innych przyczyn wyjaśniających niepowodzenie odpowiedzi (np. krwawienie, zabieg chirurgiczny, inne choroby współistniejące) lub w przypadku wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku dostosowanie dawki początkowej nie jest wymagane. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z β-talasemią w wieku ≥60 lat. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki początkowej nie jest wymagane w przypadku pacjentów, u których stężenie bilirubiny całkowitej (BIL) wynosi >GGN i (lub) aktywność AlAT lub AspAT wynosi <3 x GGN. Nie można sformułować konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania w przypadku pacjentów z AlAT lub AspAT ≥3 x GGN lub uszkodzeniem wątroby stopnia ≥3 wg CTCAE z powodu braku danych. Dostosowanie dawki początkowej nie jest wymagane w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (eGFR od 30 do 89 ml/min).  Nie można sformułować konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) z powodu braku danych klinicznych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w punkcie wyjściowym obserwowano większą ekspozycję - pacjentów tych należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych i odpowiednio dostosować dawkę. Stosowanie leku u dzieci i młodzieży we wskazaniu zespoły mielodysplastyczne oraz u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu β-talasemia nie jest właściwe. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat we wskazaniu β-talasemia. Sposób podania. Po rekonstytucji roztwór leku należy wstrzyknąć podskórnie w górną część ramienia, udo lub brzuch. Należy obliczyć dokładną całkowitą objętość sporządzonego roztworu wymaganego dla pacjenta i pobrać ją powoli z jednodawkowej fiolki/fiolek do strzykawki. Zalecana maksymalna objętość leku w miejscu wstrzyknięcia wynosi 1,2 ml. Jeśli wymagane jest podanie więcej niż 1,2 ml, całkowita objętość powinna zostać podzielona na oddzielne wstrzyknięcia o podobnej objętości i podawana w różne miejsca, stosując tę samą okolicę anatomiczną, ale po przeciwnej stronie ciała. Jeśli wymagane są wielokrotne wstrzyknięcia, do każdego wstrzyknięcia podskórnego należy użyć nowej strzykawki i igły. Z fiolki należy podać nie więcej niż jedną dawkę. Jeśli roztwór leku został schłodzony po rekonstytucji, należy go wyjąć z lodówki 15-30 min przed wstrzyknięciem, aby umożliwić osiągnięcie temperatury pokojowej. Zwiększy to komfort wstrzyknięcia.

Potencjalne korzyści związane z leczeniem luspaterceptem należy rozważyć w odniesieniu do potencjalnego ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z β-talasemią, u których wykonano splenektomię i u których występują inne czynniki ryzyka wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową wg aktualnych wytycznych klinicznych w przypadku pacjentów z β-talasemią, w przypadku których występuje wyższe ryzyko. W przypadku pacjentów z MDS zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano u 3,9% pacjentów leczonych luspaterceptem. Wszystkie zdarzenia zakrzepowo-zatorowe występowały u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka (migotanie przedsionków, udar lub niewydolność serca i choroba naczyń obwodowych) i nie stwierdzono korelacji ze zwiększonym stężeniem Hb, liczbą płytek krwi lub nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z pozaszpikowymi nowotworami układu krwiotwórczego (EMH) może wystąpić nasilenie tych nowotworów i powikłań podczas leczenia. Objawy podmiotowe i przedmiotowe mogą się różnić w zależności od umiejscowienia anatomicznego. Pacjentów należy monitorować na początku i w trakcie leczenia pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych lub powikłań wynikających z nowotworów EMH i należy leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Leczenie luspaterceptem należy przerwać w przypadku poważnych powikłań związanych z nowotworami EMH. Podwyższone ciśnienie krwi. Leczenie należy rozpocząć tylko wówczas, gdy ciśnienie krwi jest odpowiednio kontrolowane. Ciśnienie krwi należy monitorować przed każdym podaniem luspaterceptu. Dawka luspaterceptu może wymagać dostosowania lub może być podana z opóźnieniem, a pacjentów należy leczyć z powodu nadciśnienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. W przypadku utrzymującego się nadciśnienia tętniczego lub zaostrzenia występującego wcześniej nadciśnienia należy ponownie ocenić potencjalne korzyści z leczenia luspaterceptem. U pacjentów z β-talasemią zależną od transfuzji złamania urazowe obserwowano u 0,4% pacjentów leczonych luspaterceptem; z β-talasemią niezależną od transfuzji złamania urazowe obserwowano u 8,3% pacjentów leczonych luspaterceptem - pacjentów należy poinformować o ryzyku złamania urazowego. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

Zespoły mielodysplastyczne (MDS). Bardzo często: zakażenie dróg moczowych, zaburzenia równowagi elektrolitowej (tzn. zaburzenia metabolizmu kości, wapnia, magnezu i fosforu oraz stany zaburzenia równowagi elektrolitowej i płynowej), zawroty głowy, ból głowy, nadciśnienie tętnicze (w tym: samoistne nadciśnienie, nadciśnienie i przełom nadciśnieniowy), kaszel, duszność (w tym duszność wysiłkowa), biegunka, nudności, ból pleców, zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy. Często: zapalenie oskrzeli, zakażenie dróg oddechowych, grypa, małopłytkowość, nadwrażliwość (w tym: obrzęk powiek, nadwrażliwość na lek, obrzęk twarzy, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg, wysypka polekowa), hiperurykemia, odwodnienie, zmniejszone łaknienie, bezsenność, stany lękowe, stan splątania, omdlenie/stan przedomdleniowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego lub pozycyjne zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, migotanie przedsionków, niewydolność serca, częstoskurcz, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym: zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył wrotnych, udar niedokrwienny i zatorowość płucna), krwawienie z nosa, ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, nadmierna potliwość, bóle stawów, ból kości, bóle mięśni, osłabienie mięśni, uszkodzenie nerek, ból klatki piersiowej niezwiązany z sercem, objawy grypopodobne, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym: rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia i wysypka w miejscu wstrzyknięcia), zwiększenie AspAT, zwiększenie AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności glutamylotransferazy. Częstość nieznana: hematopoeza pozaszpikowa. β-talasemia. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, grypa, bezsenność, zawroty głowy, ból głowy, stan przednadciśnieniowy, nadciśnienie tętnicze (w tym: samoistne nadciśnienie, nadciśnienie i przełom nadciśnieniowy), ból brzucha, biegunka, nudności, ból pleców, ból stawów, ból kości, zmęczenie, osłabienie, zwiększenie AspAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Często: zapalenie oskrzeli, zakażenie dróg moczowych, hematopoeza pozaszpikowa, nadwrażliwość (w tym: obrzęk powiek, nadwrażliwość na lek, obrzęk twarzy, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg, wysypka polekowa), hiperurykemia, stany lękowe, drażliwość, migrena, ucisk rdzenia kręgowego, omdlenie/stan przedomdleniowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego lub pozycyjne zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym: zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył wrotnych, udar niedokrwienny i zatorowość płucna), krwawienie z nosa, duszność (w tym duszność wysiłkowa), proteinuria, albuminuria, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym: rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia i wysypka w miejscu wstrzyknięcia), zwiększenie AlAT, złamanie urazowe.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji. Jednoczesne stosowanie środków chelatujących żelazo nie miało wpływu na farmakokinetykę luspaterceptu.

Bristol Myers Squibb Services Sp. z o.o.
al. Armii Ludowej 26
00-609 Warszawa
+48 22-260-6400
www.bms.com