Remodulin 10 mg/ml roztwór do infuzji

1 ml roztworu zawiera 1 mg, 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Lek zawiera sód, odpowiednio: 54,2 mg, 55,2 mg, 58,6 mg lub 55,1 mg w fiolce o objętości 20 ml.

Analog prostacykliny. Treprostynil powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym oraz zmniejsza agregację płytek. Zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie sercowe. Stężenia osoczowe w stanie stacjonarnym osiągane jest zwykle w ciągu 15-18 h od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. Podanie leku w ciągłej infuzji podskórnej oraz w ciągłej infuzji dożylnej wykazuje biorównoważność po zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc./min. Lek jest metabolizowany do 5 metabolitów: 3 z nich to produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego, jeden jest glukuronidem treprostynilu, a jeden nie został zidentyfikowany. Lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów z moczem (78,6%) oraz kałem (13,4%); w postaci związku macierzystego jest wydalane jedynie 3,7% dawki. Średni T_0,5 w fazie eliminacji podczas podskórnego podania wynosi 1,32-1,42 h po infuzjach trwających 6 h; 4,61 h po infuzjach trwających 72 h; 2,93 h po infuzjach trwających co najmniej 3 tyg. Klirens osoczowy jest mniejszy u pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m² pc.) oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Leczenie samoistnego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawienia tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów, znajdujących się w III czynnościowej klasie wg NYHA.

Nadwrażliwość na treprostynil lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadciśnienie płucne związane z chorobą zarostową żył. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory serca. Ciężka niewydolność wątroby (C wg Child-Pugh). Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, zranienie lub inny rodzaj krwawienia. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym. Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna postać dławicy piersiowej; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nieleczona niewydolność serca, ciężka arytmia; epizody naczyniowo-mózgowe (np. przejściowe niedokrwienie, udar) w ciągu ostatnich 3 mies.

W ciąży stosować jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Podczas leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Nie należy karmić piersią podczas stosowania preparatu.

Podskórnie lub dożylnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego oraz w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Dorośli. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną formą prostacykliny: zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli taka dawka nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min. Zmiany dawkowania. Dawkę należy zwiększać, pod nadzorem lekarskim, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min/tydz. przez pierwsze 4 tyg. leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min/tydz. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i która jest dobrze tolerowana przez pacjenta. W trakcie 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki 3-4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym, przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego. Występowanie niepożądanych objawów, takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona. W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 mies. wynosiła 26 ng/kg mc./min; po 24 mies.-36 ng/kg mc./min; po 48 mies.- 42 ng/kg mc./min. Przejście do leczenia dożylnego epoprostenolem. Można uwzględnić następujący schemat leczenia w okresie przejściowym: początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 h podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 h, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 h. Odstawienie treprostynilu. Nie należy nagle przerywać leczenia treprostynilem lub nagle zmniejszać dawek, ponieważ może to spowodować reakcję „z odbicia” (zwiększenie tętniczego nadciśnienia płucnego). Należy jak najszybciej wznowić infuzję po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji można wykonać stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu leku mogą wymagać ponownego dobierania dawki. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z nadwagą (ważących ≥30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać. Nie ma ustalonych zaleceń leczenia dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność ustalając dawkę. Nie ma wystarczających danych do ustalenia dawkowania dla dzieci i młodzieży <18 roku życia . Sposób podania. Lek podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej, z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych (m.in. ciężkie zakażenia krwi), preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna. Lek stosowany w ciągłej infuzji podskórnej podawany jest bez rozcieńczenia. Ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji dożylnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko. Lek podawany w ciągłej infuzji dożylnej należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% NaCl do wstrzykiwań. Lek jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą cewnika założonego do żyły centralnej. Może być również tymczasowo podawany za pomocą kaniuli założonej do żyły obwodowej, najlepiej umieszczonej w dużej żyle. Podawanie infuzji obwodowej dłużej niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowego zapalenia żył. Pacjent musi zostać dokładnie przeszkolony z zakresu prawidłowego korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji. Dla uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu leku w związku z usterkami sprzętu, pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji. Szczegółowe informacje dotyczące sposobu podawania leku - patrz ChPL oraz materiały Producenta.

Nie zaleca się stosowania u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym <85 mmHg. Należy monitorować ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze krwi i tętno podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego lub stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi <85 mmHg. Jeśli podczas leczenia wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych; leczenie należy przerwać. Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem treprostynilu podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania treprostynilu w przypadku nadciśnienia płucnego związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów: otyłych - BMI >30 kg pc./m² (wolniejsza eliminacja treprostynilu); z zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie AUC treprostynilu o 260-510% u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, osoczowy klirens treprostynilu zmniejszony do 80%); z zaburzeniami czynności nerek (brak badań, ryzyko zwiększonego narażenia organizmu na działania niepożądane leku); w podeszłym wieku; w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi. U pacjentów otrzymujących lek w infuzji dożylnej zgłaszano zakażenia krwi i posocznicę związane z centralnym cewnikiem żylnym. Należy pamiętać o skali Gram dodatnich i Gram ujemnych drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale używanym centralnym cewnikiem żylnym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania jest ciągła infuzja podskórna nierozcieńczonego preparatu. Istnieje niewiele danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku <18 lat; dostępne dane nie ustalają, czy schemat dawkowania zalecany dla pacjentów dorosłych można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież. Zawartość sodu w preparacie należy uwzględnić stosując lek u pacjentów stosujących dietę niskosodową.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one występują.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- poszerzenie naczyń krwionośnych z zaczerwienieniem skóry,
- ból lub wrażliwość w miejscu podania infuzji,
- odbarwienie skóry lub wynaczynienie wokół miejsca infuzji,
- bóle głowy,
- wysypka skórna,
- nudności,
- biegunka,
- ból szczęki.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- zawroty głowy,
- wymioty,
- pustka w głowie lub omdlenie w związku z niskim ciśnieniem krwi,
- mrowienie lub zaczerwienienie skóry,
- obrzęk stóp, kostek, nóg lub retencja płynów,
- krwawienia np. krwawienie z nosa, odkrztuszanie krwi, krew w moczu, krwawienie z dziąseł, krew
  w kale,
- ból stawów,
- ból mięśni,
- ból w nogach i (lub) ramionach.

Inne możliwe działania niepożądane (częstość występowania nieznana (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych))
- zakażenie w miejscu podania infuzji,
- ropień w miejscu podania infuzji,
- zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia),
- krwawienie w miejscu podania infuzji,
- bóle kostne,
- wysypki skórne z odbarwieniem lub guzowatość,
- zakażenie tkanki pod skórą (zapalenie tkanki łącznej),
- zbyt duża ilość krwi, pompowanej przez serce, co prowadzi do duszności, zmęczenia, obrzęku nóg
  i brzucha, spowodowanego gromadzeniem się płynu, uporczywego kaszlu.

Dodatkowe działania niepożądane związane z podaniem dożylnym
- zapalenie żył (zakrzepowe zapalenie żył),
- zakażenie bakteryjne krwi (bakteriemia)* (patrz punkt 3),
- posocznica (ciężkie zakażenie krwi).

* zgłaszano zagrażające życiu lub zakończone zgonem bakteryjne zakażenia krwi.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-
02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309;
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Stosowanie treprostynilu z lekami moczopędnymi, hipotensyjnymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego. Stosowanie z lekami antyagregacyjnymi (w tym NLPZ), lekami przeciwzakrzepowymi lub donorami tlenku azotu może zwiększać ryzyko krwawienia (pacjentów należy monitorować). Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków antyagregacyjnych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągła infuzja podskórna treprostynilu nie ma wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych na temat interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania treprostynilu z donorami azotu. Furosemid może zmniejszać klirens osoczowy treprostynilu. Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C_max jak i AUC) na treprostynil. Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo i skuteczność lek podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferasiroks) lub go odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8 zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o ok. 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo i skuteczność leku podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się ryfampicynę lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i dziurawiec) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i bozentanem lub sildenafilem.

Aop Orphan Pharmaceuticals Poland Sp. z o.o.
ul. Olkuska 7
02-604 Warszawa
22-542-81-80