Replagal 1 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 fiolka (3,5 ml) zawiera 3,5 mg agalzydazy alfa. Agalzydaza alfa jest ludzkim białkiem α-galaktozydazą A wytwarzaną techniką inżynierii genetycznej w hodowli komórek ludzkich. Preparat zawiera polisorbat 20 i sód.

Choroba Fabry’ego jest zaburzeniem polegającym na spichrzaniu glikosfingolipidów, spowodowanym niedoborem aktywności enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy A, co prowadzi do kumulacji globotriaozyloceramidu (oznaczonego symbolem Gb3 lub GL-3, zwanego również triheksozydem ceramidu (CTH)), substratu glikosfingolipidowego dla α-galaktozydazy A. Agalzydaza alfa katalizuje hydrolizę Gb odszczepiając końcową resztę galaktozy od cząsteczki. Leczenie enzymem powoduje zmniejszenie gromadzenia się Gb3 w wielu typach komórek, w tym w komórkach śródbłonka i śródmiąższowych. Agalzydaza alfa jest wytwarzana w hodowli komórek ludzkich, aby zapewnić profil glikozylacji u ludzi, który wpływa na wychwyt przez receptory fosforanu-6-mannozy na powierzchni komórek docelowych. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 0,2 mg/kg mc. T_0,5 wynosił u mężczyzn ok. 108 ± 17 min, podczas gdy u kobiet 89 ± 28 min. Agalzydaza alfa jest białkiem. Nie należy spodziewać się, że będzie wiązać się z innymi białkami. Należy oczekiwać, że jej metabolizm będzie przebiegać takim szlakiem jak innych białek, np. hydroliza do aminokwasów. Agalzydaza alfa prawdopodobnie nie będzie wchodzić w interakcje z innymi lekami.

Długotrwała enzymatyczna terapia zastępcza u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry`ego (niedobór α-galaktozydazy A).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu narażonego na działanie preparatu podczas organogenezy. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka ludzkiego. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom w ciąży lub karmiącym piersią. Nie obserwowano żadnego wpływu na płodność samców podczas badań reprodukcji prowadzonych na szczurach.

Dożylnie. Dorośli i dzieci (7-18 lat) : 0,2 mg/kg mc., co 2. tydz., we wlewach dożylnych trwających ok. 40 min. Leczenie preparatem powinien prowadzić lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry`ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Szczególne grupy pacjentów. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów w wieku >65 lat. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Obecność rozległego uszkodzenia nerek (eGFR <60 ml/min) może ograniczać odpowiedź nerek na enzymatyczną terapię zastępczą. U dializowanych pacjentów lub pacjentów po transplantacji nerek dostępne dane są ograniczone, nie zaleca się modyfikacji dawki. U dzieci w wieku 0-6 lat nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności preparatu. U dzieci (7-18 lat), które otrzymywały preparat w dawce 0,2 mg/kg mc., nie wystąpiły nieoczekiwane zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa stosowania. Sposób podania. Rozcieńczyć całą objętość potrzebnego koncentratu preparatu w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji. Roztwór podawać w infuzji, używając dostępu dożylnego z filtrem. Nie podawać preparatu jednocześnie z innymi lekami przez ten sam dostęp dożylny. W przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje, można rozważyć podawanie infuzji leku w warunkach domowych oraz podawanie przez pacjenta w obecności odpowiedzialnej osoby dorosłej lub przez opiekuna pacjenta (samodzielne podawanie). Decyzja o zmianie na podawanie infuzji w warunkach domowych i (lub) samodzielnym podawaniu powinna być podjęta przez lekarza prowadzącego po dokonaniu oceny i przekazaniu zaleceń. Przed rozpoczęciem samodzielnego podawania, lekarz prowadzący i (lub) pielęgniarka powinni zapewnić pacjentowi i (lub) opiekunowi odpowiednie szkolenie. Dawka i szybkość podawanej w warunkach domowych infuzji powinny pozostać stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru pracownika opieki zdrowotnej. Samodzielne podawanie powinno być ściśle monitorowane przez lekarza prowadzącego. Każdy pacjent, u którego wystąpią działania niepożądane podczas podawania infuzji w warunkach domowych lub samodzielnego podawania, musi natychmiast przerwać infuzję i zwrócić się o pomoc do fachowego personelu medycznego. Kolejne infuzje mogą wymagać wykonania w warunkach szpitalnych.

Reakcje idiosynkratyczne związane z podaniem infuzji. Istnieje ryzyko wystąpienia reakcji idiosynkratycznych związanych z podaniem infuzji. Reakcje te mogą wiązać się ze stresem hemodynamicznym uruchamiającym zdarzenia sercowe u pacjentów z istniejącymi wcześniej sercowymi objawami choroby Fabry`ego. Początek występowania objawów związanych z podaniem infuzji miał miejsce najczęściej 2-4 mies. po rozpoczęciu leczenia preparatem, jednak sporadycznie zgłaszano również późniejszy początek występowania objawów (po roku). Objawy zmniejszały się wraz z upływem czasu. Jeśli wystąpią łagodne lub umiarkowane odczyny w trakcie podawania infuzji, należy natychmiast podąć odpowiednie postępowanie. Infuzję można chwilowo przerwać (5-10 min) aż do ustąpienia objawów, po czym można ją wznowić. Łagodne i przemijające objawy mogą nie wymagać leczenia lub przerwania wlewu. Ponadto podanie doustnie lub dożylnie przed rozpoczęciem podawania preparatu leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów na 1-24 h przed infuzją może zapobiec wystąpieniu objawów w przypadkach, w których konieczne było leczenie objawowe. Reakcje nadwrażliwości. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości lub anafilaktyczne, należy natychmiast przerwać podawanie preparatu i podjąć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych leczenia w nagłych przypadkach. Przeciwciała przeciwko białku. U ok. 24% mężczyzn leczonych preparatem wystąpiło niskie miano powstających przeciwciał IgG, w populacji dzieci i młodzieży ten odsetek był mniejszy (7%). Przeciwciała IgG powstały po ok. 3-12 mies. leczenia. Po 12-54 mies. terapii preparatem u 17% pacjentów nadal wykrywano przeciwciała. Natomiast u 7% pacjentów, u których wykryto przeciwciała wykazano wytworzenie się tolerancji immunologicznej, na podstawie zniknięcia mian przeciwciał IgG w czasie leczenia. U pozostałych 76% pacjentów nie wykrywano przeciwciał przez cały okres leczenia. U pacjentów pediatrycznych w wieku > 7 lat u 1 na 16 pacjentów płci męskiej w trakcie trwania badania stwierdzono obecność przeciwciał klasy IgG przeciwko agalzydazie alfa. W przypadku tego pacjenta nie wykryto nasilenia działań niepożądanych. U dzieci w wieku < 7 lat nie stwierdzono obecności przeciwciał klasy IgG przeciwko agalzydazie alfa (7 pacjentów). U bardzo ograniczonej liczby pacjentów zgłaszano graniczne wyniki dodatnie dotyczące obecności przeciwciał IgE, niezwiązanej z reakcją anafilaktyczną. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. W przypadku ciężkiego uszkodzenia nerek odpowiedź nerek na enzymatyczną terapię zastępczą może być ograniczona, prawdopodobnie w wyniku nieodwracalnych zmian patologicznych w nerkach. W takich wypadkach upośledzenie funkcji nerek utrzymuje się w przewidywanych granicach naturalnej progresji choroby. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera 0,836 mg polisorbatu 20 w każdej fiolce, co odpowiada 0,22 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Lek zawiera 14,2 mg sodu na fiolkę co odpowiada 0,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja alergiczna (typu anafilaktycznego), podawanie leku Replagal
zostanie natychmiast przerwane a lekarz rozpocznie odpowiednie leczenie.

Większość objawów niepożądanych jest łagodna lub umiarkowana. Częściej niż u 1 na 10 pacjentów
(częstość określana jako „bardzo często”) mogą wystąpić niepożądane objawy w czasie podawania
infuzji leku Replagal lub po jej zakończeniu (reakcja związana z podaniem infuzji). Objawy te
obejmują dreszcze, ból głowy, nudności, gorączkę, zmęczenie, niestabilność, trudności z
oddychaniem, drżenie, kaszel i wymioty. Niektóre objawy mogą być ciężkie i mogą wymagać
leczenia.

Reakcje związane z podaniem infuzji dotyczące serca, w tym niedokrwienie mięśnia sercowego i
niewydolność serca mogą występować u pacjentów z chorobą Fabry’ego obejmującą struktury serca
(częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Lekarz może zalecić
tymczasowe wstrzymanie infuzji (5-10 min.) do ustąpienia tych objawów, a następnie wznowić
infuzję. Lekarz może również zalecić leczenie tych objawów innymi lekami (leki antyhistaminowe
lub kortykosteroidy). W większości przypadków nadal można podawać lek Replagal, nawet jeśli
występują takie objawy.

Lista pozostałych działań niepożądanych:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- obrzęk tkanek (np. nóg, rąk)
- mrowienie lub drętwienie lub ból palców u rąk lub stóp
- dzwonienie w uszach
- kołatanie serca
- ból gardła
- ból brzucha, biegunka
- wysypka
- ból pleców lub ból kończyn, ból mięśni, ból stawów
- ból w klatce piersiowej, objawy przeziębienia, gorączka, złe samopoczucie

Częste działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- zmiana odczuwanego smaku pokarmów, wydłużony sen
- łzawienie oczu
- nasilone dzwonienie w uszach
- przyspieszone bicie serca, zaburzenia rytmu serca
- podwyższone ciśnienie krwi, obniżone ciśnienie krwi, zaczerwienienie twarzy
- chrypka lub uczucie ucisku w gardle, katar
- uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
- trądzik, zaczerwieniona lub swędząca lub plamista skóra, nadmierne pocenie się
- uczucie dyskomfortu w obrębie mięśni i kości, obrzęk kończyn lub stawów
- nadwrażliwość
- uczucie ucisku w klatce piersiowej, nasilone uczucie braku energii, uczucie zimna lub gorąca,
 objawy grypopodobne, dyskomfort

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- ciężka reakcja uczuleniowa (typu anafilaktycznego)
- nieprawidłowy odruch mrugania
- przyspieszone bicie serca
- zmniejszone nasycenie krwi tlenem i nasilona wydzielina w gardle
- zaburzenia zmysłu węchu
- zbieranie się płynu pod skórą, co może wywołać obrzęk ciała i pojawienie się siateczkowatych
 przebarwień, np. na nogach
- uczucie ciężkości
- wysypka w miejscu podania

Dzieci i młodzież
Działania niepożądane obserwowane u dzieci były na ogół podobne do tych obserwowanych u
dorosłych. Jednak częściej występowały reakcje związane z podaniem infuzji (gorączka, duszność,
ból w klatce piersiowej) i nasilenie bólu.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane 
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Lek nie może być stosowany z chlorochiną, amiodaronem, benzochiną lub gentamycyną, gdyż substancje te potencjalnie hamują aktywność wewnątrzkomórkowej α-galaktozydazy. Alfa-galaktozydaza A, będąc sama enzymem, najprawdopodobniej nie będzie wchodzić w interakcje poprzez układ enzymatyczny cytochromu P450. W badaniach klinicznych leków przeciw bólom neuropatycznym (takich jak karbamazepina, fenytoina, gabapentyna) podawanych jednocześnie z α-galaktozydazą A nie zaobserwowano objawów interakcji.

Takeda Pharma Sp. z o.o.
ul. Prosta 68
00-838 Warszawa
22-608-13-00
[email protected]
www.takeda.com/pl-pl