Retrovir 100 mg kapsułki twarde

1 kaps. twarda zawiera 100 mg lub 250 mg zydowudyny. 5 ml roztworu doustnego zawiera 50 mg zydowudyny; roztwór zawiera maltitol ciekły, sorbitol, benzoesan sodu, glikol propylenowy, glicerol.

Lek przeciwwirusowy - nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NRTI). Zydowudyna ulega fosforylacji przez komórkową kinazę tymidynową do pochodnej monofosforanowej (MP). Kolejne etapy fosforylacji monofosforanu zydowudyny - do difosforanu (DP), a później do trifosforanu (TP), są katalizowane odpowiednio przez komórkową kinazę tymidylanową i kinazy nieswoiste. Trifosforan zydowudyny działa jednocześnie jako inhibitor i substrat odwrotnej transkryptazy wirusa. Dalsze tworzenie prowirusowego DNA zostaje zablokowane przez wbudowanie trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA, w następstwie czego dochodzi do zakończenia replikacji łańcucha. Konkurencyjne powinowactwo trifosforanu zydowudyny do odwrotnej transkryptazy HIV jest około 100-krotnie większe od powinowactwa do komórkowej polimerazy alfa-DNA. Zydowudyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (biodostępność 60-70%). W niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (34-38%). Głównym metabolitem zydowudyny jest 5`-glukuronid, który stanowi 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki. Średni T_0,5 zydowudyny w fazie eliminacji wynosi 1,1 h. U dzieci w wieku powyżej 5-6 miesięcy profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do obserwowanego u dorosłych.

Leczenie zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Preparat wskazany jest u kobiet ciężarnych (po 14 tyg. ciąży), u których wykryto wirusa HIV oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód.

Nadwrażliwość na zydowudynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Neutropenia <0,75 x 10⁹/l lub stężenie hemoglobiny we krwi <7,5 g/dl (4,65 mmol/l). Noworodki z hiperbilirubinemią, u których konieczne jest inne leczenie niż fototerapia, lub ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy (GGN).

Bezpieczeństwo stosowania zydowudyny w ciąży u ludzi nie zostało ustalone za pomocą właściwie skonstruowanych i dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących występowania wad wrodzonych. Z tego względu stosowanie zydowudyny u kobiet w ciąży należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu. Wykazano, że stosowanie zydowudyny u kobiet ciężarnych po 14. tyg. ciąży, zakażonych wirusem HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacząco zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód. W badaniu podstawowym kontrolowanym placebo wykazano, że lek zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o ok. 70%. W badaniu tym u kobiet ciężarnych liczba komórek CD4 wynosiła od 200 do 1818/mm³ (mediana w grupie leczonej 560/mm³) i rozpoczęto leczenie między 14. a 34. tyg. ciąży bez wskazań do leczenia zydowudyną Ich nowo narodzone dzieci otrzymywały lek do 6. tyg. życia. Decyzję, żeby zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko, należy podjąć po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z takiego leczenia. Kobietę ciężarną, która rozważa możliwość zastosowania zydowudyny w czasie ciąży w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV na swoje dziecko, należy poinformować, że w niektórych przypadkach może nastąpić przeniesienie wirusa, pomimo prowadzonego leczenia. Nie jest znana skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu wirusa z matki na dziecko u kobiet zakażonych HIV uprzednio leczonych długotrwale zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub u kobiet ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę. Nie są znane długotrwałe skutki narażenia organizmu na działanie zydowudyny in utero oraz w okresie niemowlęcym. Na podstawie wyników badań karcinogenności i mutagenności u zwierząt nie można wykluczyć takich działań u ludzi. Nie wiadomo jakie mają znaczenie te wyniki zarówno dla zakażonych, jak i niezakażonych noworodków poddanych działaniu leku. Jednak kobiety w ciąży kwalifikowane do leczenia zydowudyną, należy informować o tego typu zagrożeniach. Badania ze stosowaniem doustnym zydowudyny u ciężarnych samic szczurów i królików w dawce odpowiednio do 450 i do 500 mg/kg mc./dobę w głównej fazie organogenezy nie wykazały działań teratogennych. Niemniej jednak stwierdzono statystycznie znamienną większą częstość występowania resorpcji płodów podczas podawania zydowudyny szczurom w dawkach 150-450 mg/kg mc. na dobę i królikom w dawkach 500 mg/kg mc. na dobę. Oddzielne badanie wykazało, że podanie zydowudyny szczurom w dawce 3000 mg/kg mc./dobę, zbliżonej do doustnej średniej dawki śmiertelnej (3683 mg/kg mc./dobę), powodowało znaczą toksyczność u ciężarnych samic i wywoływało zwiększoną częstość powstawania wad u płodów. Nie stwierdzono w tym badaniu działania teratogennego po stosowaniu mniejszych dawek (600 mg/kg mc. na dobę lub mniej). W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (APR) opisano ponad 13 000 przypadków kobiet w ciąży i w okresie poporodowym. Dostępne dane dotyczące ludzi zebrane w APR nie wykazują zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. W rzadkich i wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest dostępny preparat zastępujący mleko matki, a pacjentka rozważa karmienie piersią w czasie stosowania terapii przeciwretrowirusowej, należy postępować zgodnie z lokalnymi oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi karmienia piersią. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym wirusem HIV średnie stężenia zydowudyny w surowicy i w mleku były podobne. W innych badaniach przeprowadzonych po doustnym podaniu 300 mg zydowudyny 2 razy/dobę (zarówno tylko leku Retrovir, jak i leków Combivir i Trizivir) stosunek stężenia zydowudyny w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosił 0,4-3,2. Średnie stężenie zydowudyny w osoczu niemowląt wynosiło 24 ng/ml w dniu porodu i było poniżej limitu w ujęciu ilościowym testu (30 ng/ml) w badaniach w 2., 6., 14. i 24. tyg. po urodzeniu. Wewnątrzkomórkowe stężenie trifosforanu zydowudyny (czynny metabolit zydowudyny) u niemowląt karmionych piersią nie zostało zmierzone i w związku z tym nie jest znane kliniczne znaczenie zmierzonego stężenia związku macierzystego w osoczu. Zydowudyna podawana w dawkach doustnych do 450 mg/kg mc. na dobę nie wpływała na płodność szczurów. Brak danych dotyczących wpływu leku na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu leku na liczbę, morfologię ani na ruchliwość plemników u mężczyzn.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV. Dorośli i młodzież o mc. ≥30 kg: 250 mg lub 300 mg 2 razy na dobę. Dzieci. Kapsułki: mc. <30 kg: 8-13 kg: rano: 1 kaps. 100 mg; wieczorem: 1 kaps. 100 mg; dawka na dobę: 200 mg; 14-21 kg: rano: 1 kaps. 100 mg; wieczorem: 2 kaps. 100 mg; dawka na dobę: 300 mg; 22-30 kg: rano: 2 kaps. 100 mg; wieczorem: 2 kaps. 100 mg; dawka na dobę: 400 mg (alternatywnie u dzieci o mc. 28-30 kg można stosować: rano: 1 kaps. 250 mg; wieczorem: 1 kaps. 250 mg; dawka na dobę: 500 mg. U dzieci o mc. do 8 kg oraz u pacjentów mających trudności z połykaniem kapsułek zalecane jest stosowanie zydowudyny w postaci roztworu doustnego w odpowiednich dawkach. Roztwór doustny: mc. ≥9 kg i <30 kg - 9 mg/kg mc. 2 razy na dobę (maksymalnie 300 mg 2 razy na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (np. dawka u dziecka o mc. 15 kg wynosi 13,5 ml roztworu doustnego 2 razy na dobę). Nie należy podawać dawki większej niż 300 mg; mc. ≥4 kg i <9 kg - 12 mg/kg mc. 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (np. dawka u dziecka o mc. 5 kg wynosi 6 ml roztworu doustnego 2 razy na dobę). Nie są dostępne dane wystarczające do zalecania specjalnego dawkowania u dzieci o mc. <4 kg. Zapobieganie przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód noworodka: po 14 tyg. ciąży należy podawać doustnie 500 mg/dobę (tzn. 100 mg 5 razy na dobę) do czasu rozpoczęcia porodu. W czasie porodu zydowudynę należy podawać początkowo w jednogodzinnej infuzji dożylnej w dawce 2 mg/kg mc., a następnie w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg mc./h do chwili zaciśnięcia pępowiny. Podawanie leku noworodkowi w dawce doustnej wynoszącej 2 mg/kg mc. co 6 h należy rozpocząć przed upływem 12 h od porodu i kontynuować do ukończenia przez noworodka 6 tyg. życia. Jeśli doustne podawanie leku noworodkowi jest niemożliwe, zydowudynę należy podawać dożylnie co 6 h w dawce 1,5 mg/kg. mc. w półgodzinnej infuzji dożylnej. Jeśli planowane jest wykonanie cięcia cesarskiego, należy na 4 h przed operacją rozpocząć infuzję dożylną zydowudyny. Jeśli odstąpi się od zabiegu, należy zakończyć infuzję i wznowić podawanie doustne. Przykłady zalecanego dawkowania u noworodków w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka: mc. noworodka: 2,0 kg; całkowita objętość dawki, przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.: 0,4 ml; 4 dawki na dobę; dawka zydowudyny, przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.: 4 mg; mc. noworodka: 5,0 kg; całkowita objętość dawki, przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.: 1,0 ml; 4 razy na dobę; dawka zydowudyny, przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.: 10 mg. Zmiany dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi: jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do 7,5-9,0 g/dl (4,65-5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości 0,75-1,0 x 10⁹/l, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie preparatu. W przypadku ciężkiej niedokrwistości zmiana dawkowania może okazać się niewystarczająca, należy wówczas zastosować przetoczenie krwi. Szczególne grupy pacjentów. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr ≤10 ml/min) i pacjentom z krańcową niewydolnością nerek poddawanym hemodializie lub dializie otrzewnowej podawać 100 mg co 6-8 h (300-400 mg/dobę); parametry hemodynamiczne i odpowiedź kliniczna mogą wpływać na konieczność dalszej modyfikacji dawki. U pacjentów z lekką niewydolnością wątroby bez marskości (5-6 wg Child-Pough) nie jest konieczna modyfikacja dawkowania zydowudyny; u pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą wątroby (7-15 wg Child-Pough) nie można określić specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania - stosowanie zydowudyny w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. U pacjentów z marskością wątroby istnieje możliwość kumulacji leku w organizmie, może wystąpić konieczność zmiany dawkowania, ale z powodu niepełnych danych, podanie ścisłych zaleceń w tym zakresie nie jest w chwili obecnej możliwe; jeśli monitorowanie stężenie zydowudyny we krwi jest niemożliwe, to należy zwrócić szczególną uwagę na objawy złej tolerancji leku (takie jak niedokrwistość, leukopenia, neutropenia) i zmniejszyć odpowiednio dawkę, i - jeśli uzna się to za wskazane - wydłużyć przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami leku. Brak danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów w wieku >65 lat; ze względu na związane z wiekiem zmiany, takie jak osłabienie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych zachować szczególną ostrożność (zaleca się przeprowadzanie odpowiednich badań kontrolnych przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania zydowudyny). Sposób podania. W celu zapewnienia podania całej dawki, kapsułki należy połykać w całości, bez ich otwierania. Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć kapsułki, można ją otworzyć, a proszek dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu i podać natychmiast po przygotowaniu.

Lek nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV ani AIDS. Pacjenci przyjmujący zydowudynę lub stosujący inną terapię przeciwretrowirusową pozostają narażeni na wystąpienie zakażeń oportunistycznych lub innych powikłań związanych z zakażeniem wirusem HIV. Należy unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny lub stawudyny z zydowudyną. Można spodziewać się, że u przyjmujących lek pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV, wystąpi niedokrwistość (zwykle po 6 tyg. leczenia, lecz niekiedy wcześniej), neutropenia (zwykle po co najmniej 4 tyg., lecz niekiedy wcześniej) oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Zdarza się to częściej podczas stosowania większych dawek (1200-1500 mg/dobę) i u pacjentów z małą rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie z zaawansowanym zakażeniem HIV. Podczas kuracji należy starannie monitorować parametry hematologiczne. U pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV zaleca się wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tyg. podczas pierwszych 3 mies. leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 mies., w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do wartości pomiędzy 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) i 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości pomiędzy 0,75 a 1,0 × 10⁹/l, dawkę dobową można zmniejszyć do czasu uzyskania dowodów odnowy szpiku kostnego. Ewentualnie odnowę można zwiększyć przez krótkie (2-4 tyg.) przerwy w leczeniu zydowudyną. Odnowę szpiku zwykle obserwuje się w ciągu 2 tyg.; po tym czasie można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach. Jeśli wystąpi niedokrwistość znacznego stopnia, zmiana dawkowania może okazać się niewystarczająca do wyeliminowania konieczności przetoczenia krwi. Kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów), obejmują łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego (szybki i (lub) głęboki oddech) lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne). Śmiertelność w kwasicy mleczanowej jest duża i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zazwyczaj występowała po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych leków i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (wzmożone napięcie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne zalecenia dotyczące stosowania terapii przeciwretrowirusowej u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może być tylko częściowo odwracalna, a poprawa może nastąpić kilka miesięcy po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną. W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy w miarę możliwości zastosować leczenie alternatywne. Należy właściwie monitorować stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Klirens zydowudyny u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby bez marskości (Child-Pough 5-6) jest podobny do obserwowanego u zdrowych osób, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania zydowudyny. U pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą wątroby (Child-Pough 7-15) stosowanie zydowudyny nie jest zalecane. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z ChPL odpowiedniego leku. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować wg przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne. W wyniku tej reakcji może dojść do nasilenia objawów lub wystąpienia ciężkich objawów klinicznych. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Każdy objaw stanu zapalnego należy ocenić i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano też występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barre) w sytuacji poprawy statusu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej). Jednakże okres do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i choroby te, często o atypowej prezentacji, mogą pojawić się wiele miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Pacjenta należy ostrzec przed równoczesnym stosowaniem innych leków bez konsultacji z lekarzem. U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność (zaleca się przeprowadzanie odpowiednich badań kontrolnych przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania zydowudyny). Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększony wskaźnik masy ciała), martwicę kości notowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i (lub) długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Pacjentowi należy zalecić, aby zgłosił się do lekarza, jeśli wystąpią u niego bóle kończyn i sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia HIV notowano przypadki zaostrzenia niedokrwistości, związanego z podawaniem rybawiryny, jednak dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niewyjaśniony. Dlatego też skojarzone stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane, a ponadto należy rozważyć zastąpienie innym lekiem zydowudyny podawanej w schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeśli został on wcześniej ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których wcześniej stosowana zydowudyna wywoływała niedokrwistość. Lek w postaci kapsułek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu". Lek w postaci roztworu doustnego zawiera maltitol ciekły - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. Roztwór może mieć lekkie działanie przeczyszczające. Wartość kaloryczna 2,3 kcal/g maltitolu. Lek w postaci roztworu doustnego zawiera sorbitol - należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie preparatów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w roztworze może wpływać na biodostępność innych leków podawanych równocześnie drogą doustną. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować roztworu. Lek w postaci roztworu doustnego zawiera glikol propylenowy - jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków. Lek w postaci roztworu doustnego zawiera benzoesan sodu. Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej). Roztwór zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w maksymalnej zalecanej dawce dobowej 600 mg (60 ml), to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Podczas leczenia zakażenia HIV nie zawsze jest możliwe stwierdzenie, czy jakiś objaw niepożądany
został spowodowany przez Retrovir, inne przyjmowane w tym samym czasie leki, czy przez zakażenie
HIV. Z tego powodu bardzo ważne jest, aby poinformować lekarza o wszelkich zmianach w stanie
zdrowia.

Pacjent nie powinien niepokoić się zbytnio po przeczytaniu poniższej listy działań niepożądanych,
gdyż mogą one u niego nie wystąpić. Profil działań niepożądanych u dorosłych i u dzieci jest
podobny.

Bardzo częste działania niepożądane (występujące u więcej niż 10 na 100 pacjentów)
- bóle głowy, nudności.

Częste działania niepożądane (występujące u 1 do 10 na 100 pacjentów)
- niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek) i neutropenia lub leukopenia (mała liczba
  białych krwinek). Jeśli zmniejszy się liczba czerwonych krwinek, u pacjenta mogą wystąpić
  objawy zmęczenia i duszności. Zmniejszenie liczby białych krwinek może zwiększyć podatność
  na zakażenia,
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny i kwasu mlekowego,
- zawroty głowy,
- bóle mięśni, złe samopoczucie,
- wymioty, ból brzucha, biegunka.

Niezbyt częste działania niepożądane (występujące u 1 do 10 na 1 000 pacjentów)
- zmniejszenie liczby płytek krwi (komórek odgrywających ważną rolę w procesie krzepnięcia
  krwi). U osób ze zmniejszoną liczbą płytek krwi może występować zwiększona skłonność
  do krwawień i powstawania siniaków,
- zmniejszenie liczby komórek krwi (pancytopenia) z hipoplazją szpiku
  (szpik ubogokomórkowy),
- osłabienie, gorączka, uogólnione bóle,
- zaburzenie czynności mięśni,
- duszność,
- wzdęcia,
- świąd, wysypka.

Rzadkie działania niepożądane (występujące u mniej niż 1 na 1 000 pacjentów)
- lęk, depresja, bezsenność, senność, drgawki, otępienie, zaburzenia czucia,
- zaburzenia odczuwania smaku, brak apetytu, zmiany w jamie ustnej o niejednolitym
  zabarwieniu, niestrawność, zapalenie trzustki, zaburzenia dotyczące wątroby, jak powiększenie
  wątroby, stłuszczenie wątroby,
- zmiana rozmieszczenia lub nagromadzenie tkanki tłuszczowej w organizmie,
- częste oddawanie moczu, powiększenie piersi u mężczyzn,
- choroba mięśnia sercowego nazywana kardiomiopatią,
- wybiórczy zanik (aplazja) układu wytwarzającego krwinki czerwone,
- zmiana zabarwienia paznokci i skóry, wzmożona potliwość, pokrzywka, objawy grypopodobne,
  kaszel, dreszcze, bóle w klatce piersiowej,
- kwasica mleczanowa bez zmniejszenia zawartości tlenu we krwi.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (występujące u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)
- niedokrwistość aplastyczna (niedokrwistość z powodu niewydolności szpiku kostnego).

U niektórych pacjentów przyjmujących NRTI odnotowano stan zwany kwasicą mleczanową, która
powstaje na skutek zwiększonego wytwarzania kwasu mlekowego w organizmie (patrz punkt 2
„Informacje ważne przed zastosowaniem leku Retrovir”).

Podczas leczenia zakażenia HIV mogą zwiększać się stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt
2 „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Retrovir”).

Stosowanie leku Retrovir może powodować utratę tkanki tłuszczowej w obrębie nóg, ramion i twarzy
(lipoatrofia, patrz punkt 2 „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Retrovir”).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.:
+ 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie zydowudyny i ryfampicyny zmniejsza AUC zydowudyny o 48% (±34%). Może to spowodować częściową lub całkowitą utratę skuteczności działania zydowudyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny i zydowydyny. Zydowudyna i stawudyna są antagonistami in vitro - należy unikać stosowania stawudyny w skojarzeniu z zydowudyną. Probenecyd zwiększa AUC zydowudyny o 106% (przedział 100-170%) - należy ściśle obserwować, czy u pacjenta otrzymującego jednocześnie obydwa te leki, nie rozwijają się zaburzenia hematologiczne. Nieznaczne zwiększenie C_max zydowudyny (o 28%) obserwowano podczas jednoczesnego podawania z lamiwudyną, chociaż całkowite narażenie (AUC) nie było znacząco zmienione. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny. U pacjentów otrzymujących zydowudynę opisano kilka przypadków zmniejszenia we krwi stężenia podawanej jednocześnie fenytoiny oraz 1 przypadek zwiększenia tego stężenia. Z tych obserwacji wynika, że u pacjentów otrzymujących jednocześnie obydwa leki należy starannie monitorować stężenie fenytoiny we krwi. Wydaje się, iż zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę atowakwonu. Jednakże dane farmakokinetyczne wskazują, że atowakwon zmniejsza stopień metabolizmu zydowudyny do jej glukuronidowego metabolitu (stała wartość AUC zydowudyny zwiększyła się o 33%, a najwyższe stężenie metabolitu glukuronidowego w surowicy zmniejszyło o 19%). Wydaje się mało prawdopodobne, aby 3-tyg. podawanie atowakwonu w przebiegu leczenia ostrego PCP podczas podawania zydowudyny w dawce 500 lub 600 mg/dobę, mogło prowadzić do zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych związanych z wyższym stężeniem zydowudyny w surowicy. Jeśli pacjent jest przez dłuższy czas leczony atowakwonem, należy go szczególnie uważnie obserwować. Jednoczesne z zydowudyną podawanie kwasu walproinowego, flukonazolu lub metadonu powoduje zwiększenie AUC zydowudyny z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu. Ze względu na ograniczone dane, znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane, ale jeżeli zydowudyna jest stosowana równocześnie z kwasem walproinowym, flukonazolem lub metadonem, pacjenta należy ściśle kontrolować ze względu na potencjalną toksyczność zydowudyny. Równoczesne stosowanie leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trymoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych zydowudyny. W przypadku konieczności jednoczesnego podawania zydowudyny i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawkę jednego lub więcej leków. Niepełne dane z badań klinicznych nie wskazują na istotnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych na zydowudynę z ko-trymoksazolem, pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w zapobieganiu zakażeniom. Inne leki mogą zmieniać metabolizm zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby. Są to na przykład (ale nie wyłącznie): kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cymetydyna, klofibrat, dapson i izoprynozyna. Przed użyciem tych leków w skojarzeniu z zydowudyną należy pamiętać o możliwości wystąpienia interakcji, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia. Klarytromycyna podawana doustnie zmniejsza wchłanianie zydowudyny. Podczas skojarzonego stosowania obu leków należy zachować przerwę przynajmniej 2 h między ich podaniem.

GSK Commercial Sp. z o.o.
ul. Rzymowskiego 53
02-697 Warszawa
22-576-90-00
pl.gsk.com/pl-pl/