W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Przeciwwskazane jest skojarzone stosowane atazanawiru z: symwastatyną, lowastatyną, ryfampicyną, syldenafilem (tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego), substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina), produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (stosowanymi w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C), preparatami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce, Hypericum perforatum. Nie badano skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy - nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Interakcja pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4. Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę wspomaga farmakokinetykę atazanawiru. Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej z powodu hamowania aktywności UGT - nie zaleca się jednoczesnego podawania. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny, zydowudyny i abakawiru. Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (w postaci tabl. buforowanych) i stawudyną. Mechanizm interakcji polega na zmniejszaniu rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny. Dydanozyna powinna być przyjmowana bez posiłku 2 h po atanazawirze i rytonawirze przyjętych z posiłkiem. Jednoczesne podawanie atanazawiru i rytonawiru ze stawudyną nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kaps. powl. dojelitowych. Jednak pokarm zmniejszał stężenia dydanozyny. Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i tenofowirem jest nieznany - pacjentów należy ściśle monitorować w związku z działaniami niepożądanymi związanymi z tenofowirem, w tym zaburzeniami nerek. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem lub newirapiną obserwowano zmniejszenie Cmin atazanawiru. Interakcja pomiędzy efawirenzem lub newirapiną i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4 - skojarzone podawanie efawirenzu lub newirapiny i atanazawiru/rytonawiru nie jest zalecane. Jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie atanazawiru z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki atanazawiru i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Podczas łącznego podawania nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru. Jednoczesne stosowanie atazanawiru/rytonawiru z boceprewirem powodowało zmniejszenie ekspozycji na atazanawir, co może być związane ze zmniejszoną skutecznością leku i utratą kontroli nad wirusem HIV. W przypadku uznania tego za konieczne, w indywidualnych przypadkach można rozpatrywać jednoczesne stosowanie tych leków u pacjentów ze zmniejszoną liczbą wirusów oraz zakażonych szczepem wirusa HIV, który nie wydaje się oporny na schemat leczenia HIV. Uzasadnione jest zwiększenie kontroli klinicznej i laboratoryjnej hamowania wirusa HIV. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania atanazawiru i rytonawiru z klarytromycyną - zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń 14-hydroksyklarytromycyny. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z atanazawirem i rytonawirem. Nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg/dobę). Przypuszcza się, że atanazawir i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu. Nie zaleca się skojarzonego stosowania atanazawiru i rytonawiru z worykonazolem, chyba że ocena korzyści do ryzyka potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu; pacjenta należy wówczas starannie monitorować w kierunku działań niepożądanych i (lub) utraty skuteczności leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania atanazawiru i rytonawiru oraz flukonazolu podczas jednoczesnego stosowania. W czasie podawania atanazwiru i rytonawiru zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tyg. w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek) - zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 2 razy w tyg. zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tyg. nie jest tolerowana. Dawka 150 mg 2 razy w tyg. może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do wystąpienia oporności na pochodne ryfamycyny i niepowodzenia leczenia; nie ma konieczności dostosowania dawki dla atanazawiru i rytonawiru. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z atanazawirem podawanym razem z małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (ryfampicyna powoduje zmniejszenie pola pod krzywą atazanawiru o 72%, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności). Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki atazanawiru lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowania działań niepożądanych związanych z wątrobą. U pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru, atanazawir w dawce 300 mg z rytonawirem 100 mg powinien być podawany z antagonistami receptora H2 w dawce nie większej niż odpowiadającej 20 mg famotydyny podawanej 2 razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny 2 razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki atanazawiru z rytonawirem z 300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg. Jeśli atazanawir i rytonawir podawane są jednocześnie z tenofowirem oraz antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej 2 razy na dobę. Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atanazawiru na skutek zwiększenia pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej. Nie zaleca się równoczesnego podawania atanazawiru i rytonawiru z inhibitorami pompy protonowej. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej porównywalnych z 20 mg omeprazolu. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej. Stosowanie atanazawiru i rytonawiru z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z preparatami zawierającymi substancje buforujące, prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru we krwi. Atanazawir i rytonawir należy podawać 2 h przed lub 1 h po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub leków zawierających substancje buforujące. Podczas jednoczesnego stosowania z alfuzosyną może zwiększać się stężenie alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie (ataznawir i rytonawir hamują CYP3A4) - skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie atanazawiru i rytonawiru może potencjalnie zmniejszyć lub rzadziej zwiększyć INR (zaleca się uważne monitorowanie INR, szczególnie w czasie rozpoczynania leczenia). Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu zwiększając jego toksyczność (należy ściśle monitorować pacjentów). Jednoczesne podawanie cyklosporyny, takrolimusu lub sykrolimusu, w wyniku hamowania CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia tych leków - zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków we krwi, aż do ustabilizowania wartości. Podawanie amiodaronu lub ogólnie stosowanej lidokainy z atanazawirem i rytonawirem może prowadzić do zwiększenia ich stężenia we krwi (na skutek hamowania CYP3A) - stosować ostrożnie, monitorując stężenia leków, jeśli to możliwe. Jednoczesne stosowanie z chinidyną jest przeciwwskazane ze względu na potencjalne hamowanie CYP3A przez atazanawir i rytonawir (chinidyna ma wąski indeks terapeutyczny). Atanazawiru i rytonawiru nie należy stosować z lekami, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane. Nie stwierdzono istotnego wpływu diltiazemu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Nie przeprowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i atazanawiru z rytonawirem. Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG. Stężenia werapamilu we krwi mogą być zwiększone przez atanazawir i rytonawir na skutek hamowania CYP3A4 (należy zachować ostrożność). Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu we krwi po podaniu donosowym, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86%. Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu w przypadku podawania wziewnego. Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru i rytonawiru z flutykazonem i budezonidem, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawek glikokortykosteroidów ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikortykosteroidów stopniowego zmniejszania dawki należy dokonywać przez dłuższy czas. Jednoczesne podawanie syldenafilu, tadalafilu lub wardenafilu z atanazawirem i rytonawirem może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: obniżenie ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm - należy zachować szczególną ostrożność. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu podawanego z atanazawirem i rytonawirem w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego - stosowanie syldenafilu w tym wskazaniu jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru we krwi. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek - jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atanazawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru. Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić m.in. do oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamień. Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz atanazawir i rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 µg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania atanazawiru i rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych. Jednoczesne podawanie z symwastatyną lub lowastatyną może powodować zwiększenie ich stężenia - nie zaleca się jednoczesnego stosowania z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Zaleca się zastosowanie innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, których metabolizm nie zależy od CYP3A, takich jak: prawastatyna lub fluwastatyna. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy występuje także w przypadku jednoczesnego stosowania z atorwastatyną - należy zachować ostrożność. Jednoczesne stosowanie z salmeterolem może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i rytonawir - jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Podczas stosowania z buprenorfiną stężenia atanazawiru nie były istotnie zmienione. Interakcja polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Należy monitorować działanie sedatywne i wpływ na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny. Nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji w czasie równoczesnego podawania metadonu i atanazawiru z rytonawirem. Jednoczesne podawanie z midazolamem lub triazolamem może powodować znaczne zwiększenie ich stężeń we krwi. Nie należy stosować atanazawiru i rytonawiru jednocześnie z triazolamem lub midazolamem podawanym doustnie. Należy zachować ostrożność stosując midazolam parenteralnie, podawać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.