Rosulip Plus 10 mg + 10 mg kapsułki twarde

1 kaps. twarda zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg rozuwastatyny (w postaci soli cynkowej) i 10 mg ezetymibu.

Lek zmniejszający stężenie lipidów - połączenie rosuwastatyny z ezetymibem. Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu decydującego o szybkości przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, zmniejszając tym samym całkowitą ilość VLDL i LDL. Zmniejsza podwyższone stężenia LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów i zwiększa stężenia HDL-cholesterolu. Zmniejsza też stężenia ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa ApoA-I. Zmniejsza również stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C i non-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I. Ezetymib wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, prowadząc do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Ze względu na różne mechanizmy działania ezetymibu i statyn możliwe jest uzupełniające się działanie zmniejszające stężenie cholesterolu we krwi. Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga C_max po ok. 5 h. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%. Wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%. Jest metabolizowana w niewielkim stopniu (10%). Rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP- C - związek transportowy w błonie komórek wątroby; jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie. Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem, około 5% w postaci niezmienionej. T_0,5 w fazie eliminacji wynosi około 19 h. Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i intensywnie sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Glukuronian ezetymibu osiąga C_max w czasie 1-2 h, zaś ezetymib w czasie 4-12 h. Ezetymib wiąże się z białkami osocza w 99,7%, glukuronian ezetymibu w 88-92%. Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie z glukuronianem (reakcja fazy II). Zarówno ezetymib jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane z osocza przy stwierdzonym znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Wydalanie następuje z kałem (78%) oraz moczem (11%). T_0,5 ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 h.

Hipercholesterolemia pierwotna. Jako środek uzupełniający dietę w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii w miejsce dotychczasowego leczenia u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy substancji zawartych w preparacie, podawanych jednocześnie w takich samych dawkach jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych leków. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym. W celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby, stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych lekach, ale w takich samych dawkach, jak w preparacie złożonym.

Dawka 10 mg + 10 mg i 20 mg + 10 mg. Nadwrażliwość na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby, w tym pacjenci z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy. Ciężkie upośledzenie czynności nerek (CCr <30 ml/min). Miopatia. Jednoczesne stosowanie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Jednoczesne leczenie cyklosporyną. Ciąża i karmienie piersią oraz kobiety w wieku rozrodczym nie stosujące odpowiednich metod zapobiegania ciąży. Dawka 40 mg + 10 mg. Nadwrażliwość na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby, w tym pacjenci z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy. Umiarkowane lub ciężkie upośledzenie czynności nerek (CCr <60 ml/min). Miopatia. Jednoczesne stosowanie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Jednoczesne leczenie cyklosporyną. Pacjenci z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą: niedoczynność tarczycy, wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym, toksyczne działanie na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu w wywiadzie, nadużywanie alkoholu, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu, pacjenci z Azji, jednoczesne przyjmowanie fibratów. Ciąża i karmienie piersią oraz kobiety w wieku rozrodczym nie stosujące odpowiednich metod zapobiegania ciąży.

Lek złożony jest przeciwwskazany w ciąży i w czasie karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży. Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic u szczurów.

Doustnie. Dorośli: 1 kaps. dziennie. Lek złożony jest wskazany u pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy pojedynczych substancji podawanych jednocześnie w postaci oddzielnych leków w takich samych dawkach jak dawki zawarte w leku złożonym. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów i powinien pozostawać na tej diecie w czasie leczenia preparatem złożonym. Lek złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek złożony. Jednoczesne stosowanie z sekwestrantami kwasu żółciowego. Lek złożony należy przyjmować albo ≥ 2 h przed, albo ≥ 4 h po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów >70 lat zaleca się dawkę początkową 5 mg rozuwastatyny. Lek złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek złożony o odpowiedniej mocy. Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (CCr <60 ml/min) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny. Lek złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane pojedyncze substancje czynne podawane w postaci oddzielnych leków. Lek złożony 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek. Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach. Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha). Nie zaleca się leczenia lekiem złożonym u pacjentów z umiarkowanymi (7-9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (>9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Lek złożony jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobą wątroby. U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę. U pacjentów pochodzących z Azji zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Lek złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych leków. Lek złożony, 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazany u pacjentów pochodzących z Azji. Znane są specyficzne rodzaje polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. U pacjentów, o których wiadomo, że mają takie specyficzne rodzaje polimorfizmów, zalecana jest mniejsza dawka dobowa leku złożonego. Zalecana początkowa dawka rozuwastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg. Lek złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych leków. Lek złożony, 40 mg + 10 mg, jest przeciwwskazany u niektórych spośród tych pacjentów. Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy lek złożony jest podawany jednocześnie z niektórymi lekami mogącymi zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub typranawirem). Należy rozważyć zastosowanie innych leków, a jeśli to konieczne, należy tymczasowo przerwać terapię lekiem złożonym. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków z lekiem złożonym, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny (patrz interakcje). Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci <18 lat, dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów. Sposób podania. Lek złożony należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Kapsułkę należy połykać w całości i popijać wodą.

Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku złożonego i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku złożonego, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie leku złożonego. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach >20 mg, opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizy zgłaszanej po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa po dawce 40 mg. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Rabdomiolizę opisywano jednak bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu w monoterapii i bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu dodatkowo do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem kinazy kreatynowej, należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę i każdy z leków, o którym wiadomo, że wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie preparatu. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Nie powinno się oznaczać kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (>5 razy ponad GGN), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badania potwierdzą wyjściowy poziom CK >5 razy ponad GGN, nie należy włączać leku. Lek złożony, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym, toksyczny wpływ na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu w wywiadzie, nadużywanie alkoholu, wiek >70 lat, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu, jednoczesne przyjmowanie fibratów. U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli aktywność CK jest wyjściowo istotnie zwiększona (>5 razy ponad GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Należy prosić pacjentów, aby natychmiast zgłaszali niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie mięśni lub kurcze mięśni, szczególnie, jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczać aktywność CK. Terapię należy przerwać, jeśli aktywność CK będzie znacznie zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni będą nasilone i będą powodować codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK będzie ≤5 x GGN). Nie jest wymagana rutynowa kontrola aktywności CK u pacjentów bezobjawowych. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujących się pomimo przerwania leczenia statyną. W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano jednak zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę, kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie zaleca się łączenia leku złożonego i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści z dodatkowych zmian w stężeniach lipidów uzyskanych dzięki połączeniu leku złożonego z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem takiej terapii skojarzonej. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratu. Leku złożonego nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. sepsa, hipotonia, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; lub niekontrolowane napady padaczkowe). Leku złożonego nie należy stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym. Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania leku złożonego w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną. W kontrolowanych badaniach oceniających jednoczesne podawanie leków, u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥3 razy ponad GGN). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i 3 miesiące po włączeniu leczenia rozuwastatyną wykonywać badania czynności wątroby. Jeśli poziom aminotransferaz w surowicy przekracza ponad 3-krotnie GGN, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu leku do obrotu, jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego, przed włączeniem leczenie lekiem złożonym należy leczyć chorobę podstawową. Z uwagi na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania leku złożonego. U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności dawką 40 mg, opisywano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, przy czym w większości przypadków był on przejściowy lub sporadyczny. Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub postępującej choroby nerek. Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń dotyczących nerek po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa przy dawce rozuwastatyny 40 mg. Podczas rutynowej kontroli pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć ocenę czynności nerek (co najmniej co 3 miesiące). Farmakokinetyczne badania rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu z pacjentami rasy białej. Obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu leku złożonego u chorych zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy jak i możliwość zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu w momencie włączania i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy o ile dawka leku złożonego nie będzie odpowiednio modyfikowana. Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długoterminowej, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statyną należy przerwać. Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego lek złożony w połączeniu z fenofibratem, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać. Jeśli lek złożony jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR). Podawanie leku złożonego jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane. Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności leku złożonego u dzieci poniżej 18 lat i dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej. Lek złożony należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i(lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby. Lek złożony zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kaps. twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ważne jest, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą wystąpić.

Należy natychmiast zaprzestać przyjmowania leku Rosulip Plus i zgłosić się po pomoc medyczną,
jeśli wystąpią którekolwiek z poniższych objawów:

Rzadkie (mogą występować u mniej niż 1 na 1 000 pacjentów):
- Reakcje alergiczne, takie jak obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, mogący powodować
  trudności w oddychaniu i połykaniu.
- Nietypowe bóle lub dolegliwości ze strony mięśni, utrzymujące się dłużej niż pacjent mógłby
  oczekiwać. Rzadko może to prowadzić do potencjalnie zagrażającego życiu uszkodzenia
  mięśni, zwanego rabdomiolizą, które wywołuje złe samopoczucie, gorączkę i upośledzenie
  czynności nerek.
- Zespół chorobowy podobny do tocznia (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na
  komórki krwi).
- Pęknięcie mięśni.

Częstość nieznana (na podstawie dostępnych danych nie można oszacować częstości
występowania):
- Zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w
  środku, łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach
  płciowych i w obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą
  poprzedzać gorączka i objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona).
- Rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS
  lub zespół nadwrażliwości na lek).
- Rumień wielopostaciowy.
  (zagrażające życiu reakcje alergiczne obejmujące skórę i błony śluzowe).

Inne możliwe działania niepożądane

Częste (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- Bóle głowy
- Zaparcia
- Mdłości
- Bóle mięśni
- Uczucie osłabienia
- Zawroty głowy
- Cukrzyca. Jest bardziej prawdopodobna, jeśli pacjent ma duże stężenia cukrów i tłuszczów we
  krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze. Lekarz będzie monitorował pacjenta pod tym
  kątem w czasie stosowania tego leku.
- Bóle brzucha (bóle żołądka)
- Biegunka
- Wzdęcia (nadmierne gazy w jelitach)
- Uczucie zmęczenia
- Zwiększenie wyników niektórych laboratoryjnych badań krwi oceniających czynność wątroby
  (aminotransferazy)

Niezbyt częste (mogą występować u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- Wysypka, świąd skóry, pokrzywka
- Może wystąpić zwiększenie ilości białka w moczu – ilość ta zwykle powraca do normy
  samoistnie, bez konieczności przerywania leczenia rozuwastatyną
- Zwiększenie wyników niektórych laboratoryjnych badań krwi oceniających czynność mięśni
  (CK)
- Kaszel
- Niestrawność
- Zgaga
- Bóle stawów
- Kurcze mięśni
- Ból szyi
- Zmniejszenie apetytu
- Ból
- Ból w klatce piersiowej
- Uderzenia gorąca
- Wysokie ciśnienie tętnicze
- Uczucie mrowienia
- Suchość w ustach
- Zapalenie żołądka
- Ból pleców
- Osłabienie mięśni
- Ból rąk i nóg
- Obrzęki, szczególnie dłoni i stóp

Rzadkie (mogą występować u nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów)
- Zapalenie trzustki, powodujące silny ból brzucha mogący promieniować do pleców
- Zmniejszenie liczby płytek krwi

Bardzo rzadkie (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów)
- Żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu)
- Zapalenie wątroby
- Śladowe ilości krwi w moczu
- Uszkodzenie nerwów nóg i rąk (drętwienia)
- Utrata pamięci
- Powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia)

Częstość nieznana (na podstawie dostępnych danych nie można oszacować częstości
występowania)
- Duszność
- Obrzęki (opuchnięcie)
- Zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne
- Zaburzenia seksualne
- Depresja
- Problemy związane z oddychaniem, w tym uporczywy kaszel i/lub duszność lub gorączka
- Uraz ścięgna
- Stałe osłabienie mięśni
- Kamienie żółciowe lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (mogące powodować bóle brzucha,
  nudności, wymioty)
- Miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach
  mięśni biorących udział w oddychaniu).
- Miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka).

Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się
po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub
duszności.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Podawanie preparatu jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane. Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu. W badaniu 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki z CCr >50 ml/min, będących na stałej dawce cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres 2,3-7,9) w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania otrzymującą sam ezetymib. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników jednoczesne podanie 10 mg rozuwastatyny i leku złożonego zawierającego 2 inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) powodowało ok. 3-krotne zwiększenie AUC i 7-krotne zwiększenie C_max rozuwastatyny w stanie stacjonarnym. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę. Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, między innymi dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne podawanie leku złożonego z lekami będącymi inhibitorami tych białek transportujących może prowadzić do zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu i do zwiększonego ryzyka miopatii. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do 2-krotnego zwiększenia C_max i AUC rozuwastatyny. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię gdy są podawane oddzielnie. Lekarze powinni pamiętać, że u pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib istnieje ryzyko kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać. Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie u wszystkich gatunków. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju kamicy związanego z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu. Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą – nie zaleca się łącznego podawania. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną zobojętniającą, zawierającą wodorotlenek magnezu i glinu prowadziło do zmniejszenia stężeń rozuwastatyny w osoczu o ok. 50%. Efekt ten ulegał osłabieniu, gdy lek zobojętniający podawano 2 h po podaniu rozuwastatyny. Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego zmniejszało tempo wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Uważa się, że to wolniejsze tempo wchłaniania jest klinicznie nieistotne. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny prowadziło do zmniejszenia AUC_0-t rozuwastatyny o 20% i do zmniejszenia C_max rozuwastatyny o 30%. Interakcja ta może być spowodowana nasileniem perystaltyki jelit przez erytromycynę. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może podawać zmniejszenie INR, w takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie INR. W badaniu obejmującym 12 dorosłych zdrowych mężczyzn jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało wpływu na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Po wprowadzeniu leku do obrotu pojawiły się jednak doniesienia o zwiększeniu INR u pacjentów, u których dodawano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Jeśli lek złożony jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR. Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności (kinazy kreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnego środka antykoncepcyjnego prowadziło do zwiększenia AUC etynyloestradiolu o 26% i do zwiększenia AUC norgestrelu o 34%. Dobierając dawki doustnych środków antykoncepcyjnych należy pamiętać o zwiększeniu stężeń tych hormonów w osoczu. Nie ma danych farmakokinetycznych uzyskanych od osób przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HRT i dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane. W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel). Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało średnie pole pod krzywą stężenie – czas (AUC) dla całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o ok. 55%. Interakcja ta może zmniejszyć dodatkową redukcję stężenia cholesterolu we frakcji lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein; LDL) uzyskiwaną dzięki dodaniu ezetymibu do kolestyraminy. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych, gdy ezetymib podawano jednocześnie z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a digoksyną. W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę podawanego jednocześnie dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu. Gdy istnieje konieczność stosowania rozuwastatyny jednocześnie z innymi preparatami, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio zmodyfikować dawki leku. Gdy oczekuje się około 2-krotnego lub większego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (AUC), leczenie należy rozpoczynać od dawki rozuwastatyny 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dobrać w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji odpowiadającej dobowej dawce rozuwastatyny 40 mg przyjmowanej bez leków wchodzących z nią w interakcje, na przykład będzie to dawka 20 mg rozuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) lub 10 mg rozuwastatyny w połączeniu z atazanawirem/rytonawirem (zwiększenie 3,1-krotne). Jeśli zaobserwowano, że lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma konieczności zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg. W badaniach klinicznych obserwowano: sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 7,4-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; cyklosporyna w dawce od 75 mg do 200 mg 2 razy na dobę, 6 mies. z dawką 10 mg raz na dobę przez 10 dni powodował 7,1-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; darolutamid 600 mg 2 razy na dobę przez 5 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 5 mg powodował 5,2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; regorafenib 160 mg raz na dobę przez 14 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 5 mg powodował 3,8-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę przez 8 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 3,1-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; welpataswir 100 mg raz na dobę z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 2,7-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę/dazabuwir 400 mg 2 razy na dobę przez 14 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 5 mg powodowały 2,6-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; teryflunomid powodował 2,5-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg raz na dobę przez 11 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodowały 2,3-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg raz na dobę przez 7 dni z rozuwastatyną 5 mg raz na dobę przez 7 dni powodowały 2,2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 17 dni z rozuwastatyną 20 mg raz na dobę przez 7 dni powodowały 2,1-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; kapmatinib 400 mg 2 razy na dobę z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 2,1-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg na 24 h z pojedynczą dawką rozuwastatyny 20 mg powodował 2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; fostamatinib 100 mg 2 razy na dobę z pojedynczą dawką rozuwastatyny 20 mg powodował 2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; febuksostat 120 mg raz na dobę z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 1,9-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; gemfibrozyl 600 mg 2 razy na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 80 mg powodował 1,9-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; eltrombopag 75 mg raz na dobę przez 5 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 1,6-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 7 dni z rozuwastatyną 10 mg raz na dobę przez 7 dni powodowały 1,5-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg 2 razy na dobę przez 11 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodowały 1,4-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; dronedaron 400 mg 2 razy na dobę powodował 1,4-krotny wzrost dla rozuwastatyny; itrakonazol 200 mg raz na dobę przez 5 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 1,4-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; ezetymib 10 mg raz na dobę przez 14 dni z rozuwastatyną 10 mg raz na dobę przez 14 dni powodowały 1,2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; erytromycyna 500 mg 4 razy na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 80 mg powodowała zmniejszenie o 20% wartości AUC dla rozuwastatyny; bajkalina 50 mg 3 razy na dobę przez 14 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 20 mg powodowała zmniejszenie o 47% wartości AUC dla rozuwastatyny. Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym podawaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg 3 razy/dobę, przez 7 dni; flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 2 razy/dobę, przez 8 dni; ketokonazol 200 mg 2 razy/dobę, przez 7 dni; ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; sylimaryna 140 mg 3 razy/dobę, przez 5 dni.

Egis Polska Sp. z o.o.
ul. Komitetu Obrony Robotników 45D
02-146 Warszawa
22-417-92-00
[email protected]
www.egis.pl