Sewofluran może być podawany wyłącznie przez osoby przeszkolone w stosowaniu znieczulenia ogólnego. Konieczna jest natychmiastowa dostępność urządzeń służących do utrzymania drożności dróg oddechowych, sztucznej wentylacji, tlenoterapii i resuscytacji krążeniowej. Wszyscy pacjenci poddawani znieczuleniu ogólnemu sewofluranem powinni podlegać stałemu monitorowaniu obejmującemu elektrokardiogram (EKG), ciśnienie tętnicze krwi, nasycenie krwi tlenem oraz kapnografię (CO2). Stężenie sewofluranu dostarczanego z parownika w trakcie znieczulenia musi być dokładnie znane. Ponieważ anestetyki wziewne różnią się właściwościami fizycznymi, należy stosować wyłącznie parowniki specjalnie kalibrowane do podawania sewofluranu. Podczas podtrzymania znieczulenia zwiększanie stężenia sewofluranu powoduje zależne od dawki spadki ciśnienia krwi. Nadmierny spadek ciśnienia krwi może mieć związek z głębokością znieczulenia i w takich przypadkach można go skorygować poprzez zmniejszenie stężenia sewofluranu podawanego wziewnie. Powrót świadomości po znieczuleniu sewofluranem zazwyczaj następuje szybko, dlatego też pacjenci mogą wymagać wczesnego pooperacyjnego leczenia przeciwbólowego. Podobnie jak w przypadku wszystkich środków znieczulających, ważne jest utrzymanie stabilności hemodynamicznej w celu uniknięcia niedokrwienia mięśnia sercowego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu znieczulenia w położnictwie z uwagi na rozluźniające działanie sewofluranu na macicę i nasilanie krwotoków macicznych. U pacjentów, u których występuje ryzyko wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, sewofluran należy podawać ostrożnie stosując jednocześnie zabiegi obniżające ciśnienie wewnątrzczaszkowe, takie jak hiperwentylacja. Odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia drgawek, które miały związek ze stosowaniem sewofluranu. Pacjentów z ryzykiem wystąpienia drgawek należy poddawać ocenie klinicznej przed zastosowaniem sewofluranu. U dzieci należy ograniczać głębokość znieczulenia. EEG może ułatwić optymalny dobór dawki sewofluranu i pomóc w uniknięciu rozwoju aktywności drgawkowej u pacjentów predysponowanych do drgawek. Pomimo ograniczonych danych z kontrolowanych badań klinicznych z użyciem niskich przepływów, wyniki pochodzące z badań u pacjentów i zwierząt wskazują na to, że istnieje możliwość uszkodzenia nerek, co może być spowodowane przez Związek A. Stężenie wdychanego sewofluranu i szybkość przepływu czystego gazu należy dostosować tak, by zminimalizować ekspozycję na Związek A. Ekspozycja na sewofluran nie powinna przekraczać 2 MAC godzin przy szybkości przepływu 1 do <2 l/min. Szybkość przepływu świeżego gazu <1 l/min nie jest zalecana. Należy zachować ostrożność stosując sewofluran u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 60 ml/min); należy kontrolować czynność nerek po operacji. Po wprowadzeniu preparatu do obrotu obserwowano bardzo rzadkie przypadki łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich pooperacyjnych zaburzeń czynności wątroby lub zapalenia wątroby (z żółtaczką lub bez). Jeśli stosuje się sewofluran u pacjentów ze współistniejącymi chorobami wątroby lub u pacjentów otrzymujących leki mogące potencjalnie powodować zaburzenia czynności wątroby, należy przeprowadzić ocenę kliniczną. O ile możliwe jest zastosowanie dożylnych środków do znieczulenia ogólnego lub znieczulenia miejscowego, należy unikać podawania sewofluranu pacjentom, u których w przeszłości po podaniu innych wziewnych anestetyków wystąpiło uszkodzenie wątroby, żółtaczka, gorączka o niewyjaśnionej przyczynie lub eozynofilia. Należy zachować ostrożność przy podawaniu preparatu pacjentom z zaburzeniami mitochondrialnymi, ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, niskim ciśnieniem krwi, u pacjentów osłabionych lub z innymi zaburzeniami hemodynamiki, np. z powodu przyjmowania jednocześnie innych leków. U pacjentów wielokrotnie poddawanych działaniu halogenowych węglowodorów, w tym sewofluranu, w relatywnie krótkich odstępach czasu, może wystąpić zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby. Odnotowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, którym bardzo rzadko towarzyszyły arytmie komorowe typu torsade de pointes (w wyjątkowych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym). Należy zachować ostrożność przy podawaniu sewofluranu pacjentom podatnym na tego typu zmiany. U podatnych pacjentów, silne wziewne środki znieczulające mogą wywołać stan zwiększonego metabolizmu mięśni szkieletowych, prowadzący do zwiększenia zapotrzebowania na tlen i wystąpienia zespołu klinicznego znanego jako hipertermia złośliwa. Leczenie polega na odstawieniu czynników wywołujących (np. sewofluranu), podaniu dożylnym soli sodowej dantrolenu oraz zastosowaniu leczenia podtrzymującego. W związku z możliwością wystąpienia w późniejszym czasie niewydolności nerek, należy monitorować i w miarę możności podtrzymywać wytwarzanie moczu. Stosowaniu wziewnych środków znieczulających towarzyszyły rzadkie przypadki wzrostów stężenia potasu w surowicy, które w okresie pooperacyjnym u pacjentów pediatrycznych prowadziły do arytmii i zgonu. Najbardziej podatni wydają się pacjenci z utajoną lub jawną chorobą nerwowo-mięśniową, zwłaszcza dystrofią mięśniową Duchenne’a. Jednoczesne stosowanie sukcynylocholiny było związane z większością, lecz nie ze wszystkimi z tych przypadków. U pacjentów tych występowały także znaczące wzrosty poziomu kinazy kreatyniny w surowicy oraz w niektórych przypadkach, zmiany w moczu odpowiadające mioglobinurii. Pomimo podobieństwa w przebiegu do hipertermii złośliwej, żaden z tych pacjentów nie wykazywał oznak ani objawów sztywności mięśni lub stanu hipermetabolicznego. Zaleca się wczesną i agresywną interwencję w celu wyrównania hiperkaliemii, a następnie badanie w kierunku utajonej choroby nerwowo-mięśniowej. Szybki powrót świadomości po wybudzeniu ze znieczulenia u dzieci może na krótko wywołać stan pobudzenia i utrudnioną współpracę pacjenta (u około 25% dzieci poddawanych znieczuleniu). Odnotowano pojedyncze przypadki arytmii komorowej u dzieci i młodzieży z chorobą Pompego. U dzieci z zespołem Downa, podczas i po indukcji sewofluranem, odnotowano znacznie większą częstość występowania i nasilenie bradykardii.