Signifor 20 mg proszek i rozp. do sporz. zaw. do wstrzykiwań

1 fiolka zawiera 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg lub 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).

Pasireotide

Analog somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. ACTH w chorobie Cushinga. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5 w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii. Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem głównych enzymów cytochromu P450. U zdrowych ochotników występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie.

Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).

Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka. Podczas leczenia preparatem należy przerwać karmienie piersią. Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic. Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.

Domięśniowo. Dorośli. Akromegalia. Zalecana dawka początkowa wynosi 40 mg pasyreotydu co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia dawką 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego lub stałego zmniejszenia dawki leku. Choroba Cushinga. Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg pasyreotydu co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie okresowo. Dawkę można stopniowo dostosować co 2-4 mies., w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka wynosi 40 mg co 4 tyg. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania preparatu. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki. Należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tyg. od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tyg. Szczególne grupy pacjentów. Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w podeszłym wieku (≥65 lat) lub z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tyg., a maksymalna zalecana dawka wynosi 40 mg co 4 tyg. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 10 mg co 4 tyg., a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tyg. Nie należy stosować leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat (dane nie są dostępne). Sposób podania. Lek jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z preparatem należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać mięśnie pośladkowe.

U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Pacjenci ze słabo kontrolowaną glikemią (określaną przez wartości HbA_1c>8% w trakcie leczenia przeciwcukrzycowego) mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkiej hiperglikemii i związanych z nią komplikacji (np. kwasica mleczanowa). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A_1c [FPG/HbA_1c]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych 4 do 6 tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA_1c – po 3 tygodniach od zakończenia leczenia. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę pasyreotydu należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, 2-3 tygodniach, a następnie co miesiąc przez 3 miesiące leczenia. Następnie monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości. Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii. Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich leków jak: leki β-adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub leki stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej. Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT. Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią; hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią, oraz pacjenci przyjmujący leki antyarytmiczne lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem. Zaleca się sprawdzenie wpływu leku na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem pasyreotydu. Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. U pacjentów leczonych pasyreotydem zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Ze względu na przypadki kamicy żółciowej wskazane jest wykonanie badania USG pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12- miesięcznych odstępach w czasie leczenia preparatem. Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np. TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia preparatem. Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone. Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i pasyreotydu podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania preparatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi,
jeśli wystąpi któreś z poniższych:

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Duże stężenie cukru we krwi. Pacjent może doświadczać uczucia nadmiernego pragnienia,
  wydalania dużej ilości moczu, zwiększonego apetytu, któremu towarzyszy spadek masy ciała,
  zmęczenia, nudności, wymiotów, bólu brzucha
- Kamienie żółciowe lub związane z nimi powikłania. Pacjent może doświadczyć gorączki,
  dreszczy, zażółcenia skóry/oczu, nagłego bólu pleców lub bólu po prawej stronie jamy
  brzusznej.

Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Niskie stężenie kortyzolu. Pacjent może doświadczać skrajnego osłabienia, zmęczenia, spadku
  masy ciała, nudności, wymiotów i niskiego ciśnienia tętniczego krwi.
- Spowolniona praca serca.
- Wydłużenie odstępu QT (nieprawidłowy sygnał elektryczny serca, widoczny w badaniach).
- Problemy z odpływem żółci (zastój żółci). Może wystąpić zażółcenie skóry, ciemne
  zabarwienie moczu, jasne stolce i świąd.
- Zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Inne działania niepożądane leku Signifor mogą obejmować:

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Biegunka
- Nudności
- Bóle brzucha
- Uczucie zmęczenia

Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Zmęczenie, uczucie zmęczenia, bladość skóry (objawy małej liczby krwinek czerwonych)
- Utrata apetytu
- Bóle głowy
- Wzdęcia
- Wymioty
- Zawroty głowy
- Ból, dyskomfort, świąd i opuchnięcie w miejscu wstrzyknięcia
- Zmiana w wynikach prób czynnościowych wątroby
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi (objawy dużego stężenia fosfokinazy kreatynowej,
  hemoglobiny glikowanej, lipazy we krwi)
- Łysienie

Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- Zmiana w wynikach badań czynności trzustki we krwi (amylaza)
- Nieprawidłowe właściwości krzepnięcia krwi

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Zwiększone stężenie ciał ketonowych (grupy związków wytwarzanych w wątrobie) w moczu
  lub we krwi (cukrzycowa kwasica ketonowa) jako powikłanie zwiększonego stężenia cukru
  we krwi. U pacjenta może wystąpić oddech o owocowym zapachu, trudności z oddychaniem
  i splątanie
- Oleiste lub tłuszczowe stolce
- Odbarwione stolce

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, pielęgniarce lub farmaceucie. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie cyklosporyny może wymagać dostosowania jej dawki celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów). Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i leki, które moga powodować bradykardię, takie jak β-adrenolityki (np. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne. Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu po podaniu podskórnie werapamilu.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/