Sirturo 100 mg tabletki

1 tabl. zawiera 100 mg bedakiliny w postaci fumaranu. Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciwprątkowy. Wybiórczo hamuje syntetazę ATP prątków, kluczowy enzym biorący udział w wytwarzaniu energii Mycobacterium tuberculosis. Zahamowanie syntetazy ATP skutkuje działaniem bakteriobójczym na replikujące i niereplikujące prątki gruźlicy. C_max leku w osoczu są typowo osiągane po ok. 5 h od podania. Podawanie leku z jedzeniem zwiększa względną biodostępność o ok. 2 razy w porównaniu do podawania na czczo. Bedakilina wiąże się z białkami osocza w >99,9%. Wiązanie z białkami osocza aktywnego metabolitu M2 wynosi co najmniej 99,8%. CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP, uczestniczącym w metabolizmie in vitro bedakiliny oraz powstawaniu i metabolizmie M2. N-demetylacja do M2 jest głównym szlakiem metabolicznym. Bedakilina jest w małym stopniu transportowana przez OCT1, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro, a M2 nie jest wcale transportowane. Większość podanej dawki jest wydalana z kałem. Wydalanie bedakiliny z moczem w postaci niezmienionej wynosiło w badaniach klinicznych <0,001% dawki. Średni końcowy T_0,5, zarówno bedakiliny jak i M2 wynosi ok. 5 mies. (w zakresie 2-8 mies.). Ta długa faza eliminacji końcowej wynika prawdopodobnie z wolnego uwalniania bedakiliny i M2 z tkanek obwodowych.

Lek jest wskazany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku od 5 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), jako element odpowiedniego skojarzonego schematu leczenia gruźlicy płuc (TB), wywołanej przez szczepy Mycobacterium tuberculosis oporne na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania antybiotyków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania leku w okresie ciąży, chyba, że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Kobiety leczone bedakiliną nie powinny karmić piersią. Bedakilina przenika do mleka ludzkiego. W nielicznych publikacjach opisano większe stężenia bedakiliny w mleku ludzkim niż w osoczu matki. U jednego niemowlęcia karmionego piersią, pojedyncze, losowo wybrane stężenie bedakiliny w osoczu było podobne do stężenia w osoczu matki; u matki występowało duże stężenie bedakiliny w mleku, przy czym proporcje pomiędzy stężeniem w mleku, a stężeniem w osoczu wynosiły 14:1. Jest to zgodne z danymi z badań na zwierzętach. Dostępne informacje wskazują, że ekspozycja ogólnoustrojowa u niemowląt karmionych piersią może osiągnąć poziom podobny do obserwowanego u karmiących matek leczonych bedakiliną. Kliniczne konsekwencje tej ekspozycji nie są znane. U samic szczurów bedakilina nie wpływała na kojarzenie się w pary ani na płodność, jednakże stwierdzano pewne działania u samców szczurów.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu gruźlicy wywołanej przez szczepy M. tuberculosis oporne na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd. Przy wyborze odpowiedniego schematu skojarzonego należy kierować się wytycznymi WHO. Bedakilinę stosować tylko w skojarzeniu z innymi lekami, na które wyizolowany od pacjenta patogen wykazał, że jest wrażliwy in vitro, lub będzie prawdopodobnie wrażliwy. Należy zapoznać się z ChPL stosowanych w skojarzeniu z bedakiliną, w celu uzyskania informacji na temat szczególnych zaleceń dawkowania. Zaleca się stosowanie leku w terapii bezpośrednio nadzorowanej (DOT). Dorośli. Tygodnie 1. i 2.: 400 mg raz na dobę. Tygodnie 3.-24.: 200 mg 3 razy w tygodniu (z co najmniej 48 godzinnym odstępem pomiędzy dawkami). Całkowita długość leczenia wynosi 24 tyg. Dzieci i młodzież (5 lat do mniej niż 18 lat). Mc. ≥15 kg do <20 kg: tygodnie 1. i 2.: 160 mg raz na dobę; tygodnie 3.-24.: 80 mg 3 razy w tygodniu (z co najmniej 48 godzinnym odstępem pomiędzy dawkami). Mc. ≥20 kg do <30 kg: tygodnie 1. i 2.: 200 mg raz na dobę; tygodnie 3.-24.: 100 mg 3 razy w tygodniu (z co najmniej 48 godzinnym odstępem pomiędzy dawkami). Mc. ≥30 kg: tygodnie 1. i 2.: 400 mg raz na dobę; tygodnie 3.-24.: 200 mg 3 razy w tygodniu (z co najmniej 48 godzinnym odstępem pomiędzy dawkami). Całkowita długość leczenia wynosi 24 tyg. Czas trwania terapii. Całkowita długość leczenia preparatem wynosi 24 tyg. Jeśli konieczne jest leczenie bedakiliną przez okres dłuższy niż 24 tyg., leczenie można kontynuować do 40 tyg. u dorosłych w dawce 200 mg 3 razy w tyg. Pominięcie dawki. Pacjentów należy poinformować o konieczności przyjmowania leku dokładnie zgodnie z zaleceniami i o ukończeniu całego cyklu leczenia. W razie pominięcia dawki w trakcie pierwszych 2 tyg. leczenia nie należy uzupełniać pominiętej dawki, lecz kontynuować zwykły schemat dawkowania. W razie pominięcia dawki w okresie od 3. tygodnia, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tak szybko jak to możliwe oraz powrócić do schematu stosowania 3 razy w tygodniu. Łączna dawka leku w okresie 7 dni nie powinna być większa niż zalecana dawka tygodniowa (z co najmniej 24 h odstępem pomiędzy kolejnymi podaniami). Szczególne grupy pacjentów. Dane kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie zaleca się jego stosowania w tej populacji. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 5 lat lub mc. mniej niż 15 kg. Lek może zostać włączony do schematu leczenia u dzieci w wieku co najmniej 5 lat i mc. co najmniej 15 kg z potwierdzoną lub prawdopodobną gruźlicą płuc wywołaną przez szczepy M. tuberculosis oporne na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd, która jest diagnozowana na podstawie objawów klinicznych gruźlicy płuc, odpowiedniego kontekstu epidemiologicznego oraz zgodnie z międzynarodowymi i (lub) lokalnymi wytycznymi. Sposób podania. Lek należy przyjmować z posiłkiem, gdyż podawanie z jedzeniem zwiększa doustną biodostępność ok. 2 razy. Tabletki 100 mg należy połknąć w całości z wodą i pokarmem.

Nie ma danych klinicznych dotyczących leczenia bedakiliną: gruźlicy pozapłucnej (np. OUN, kości); zakażeń innymi gatunkami prątków niż M. tuberculosis; utajonych zakażeń M. tuberculosis. Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania leku jako elementu złożonych schematów leczenia zakażeń lekowrażliwymi szczepami M. tuberculosis. Oporność na bedakilinę. Bedakilina musi być stosowana wyłącznie w odpowiednim schemacie skojarzonym do leczenia gruźlicy płuc wywołanej przez szczepy M. tuberculosis oporne na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd, jak zalecają oficjalne wytyczne, takie jak WHO, aby zapobiec rozwojowi oporności na bedakilinę. Wydłużenie odstępu QT. Przed leczeniem bedakiliną i co najmniej raz w miesiącu po rozpoczęciu leczenia należy wykonywać badanie EKG w celu kontroli odstępu QT. Na początku leczenia należy zbadać, i w razie konieczności wyrównać, stężenia potasu, wapnia i magnezu w osoczu. W razie stwierdzenia wydłużenia odstępu QT należy zbadać ponownie stężenia elektrolitów. Nie należy rozpoczynać leczenia prepataem u pacjentów z poniższymi stanami, chyba że korzyści ze stosowania bedakiliny przeważają nad ryzykiem: niewydolnością serca; skorygowanym odstępem QT wg metody Fridericia (QTcF) >450 ms (potwierdzony w powtórnym EKG); wrodzonym lub dziedzicznym wydłużeniem odstępu QT; niedoczynnością tarczycy obecnie lub w wywiadzie; bradyarytmią obecnie lub w wywiadzie; częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes w wywiadzie; hipokaliemią. W przypadku jednoczesnego podawania bedakiliny z innymi lekami, które wydłużają odstęp QTc (w tym klofazyminą, delamanidem lub fluorochinolonami), spodziewany jest addytywny wpływ na wydłużenie odstępu QT. Leczenie bedakiliną można rozważyć po dokonaniu pozytywnej oceny korzyści i ryzyka oraz przy monitorowaniu EKG. Leczenie bedakiliną należy przerwać, gdy u pacjenta wystąpi: istotna klinicznie arytmia komorowa; odstęp QTcF >500 ms (potwierdzony w powtórnym EKG). W razie omdlenia należy wykonać EKG, czy nie występuje wydłużenie odstępu QT. Wpływ na wątrobę. W trakcie badań klinicznych u dorosłych, dzieci i młodzieży podczas podawania bedakiliny ze schematem podstawowym zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz z towarzyszącym zwiększeniem stężenia całkowitej bilirubiny o ≥2 x GGN. Należy kontrolować pacjentów w ciągu całego leczenia, gdyż zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych ujawniało się powoli i następowało stopniowo w ciągu 24 tyg. Należy obserwować objawy i wykonywać badania laboratoryjne (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna i bilirubina) na początku terapii, co miesiąc w trakcie jej trwania oraz w razie potrzeby. W razie przekroczenia wartości AlAT lub AspAT o 5 razy powyżej GGN, należy zweryfikować schemat dawkowania oraz odstawić bedakilinę i (lub) każdy hepatotoksyczny lek ze schematu. W trakcie leczenia bedakiliną należy unikać stosowania innych leków hepatotoksycznych i alkoholu, szczególnie u pacjentów ze zmniejszoną rezerwą wątrobową. Dzieci i młodzież. Przewiduje się, że u dzieci i młodzieży o mc. 30-40 kg średnia ekspozycja będzie większa niż u dorosłych. Może to być związane ze zwiększonym ryzykiem wydłużenia odstępu QT lub hepatotoksyczności. Interakcje. Jednoczesne podawanie bedakiliny z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 zmniejsza stężenie bedakiliny w osoczu i może zmniejszać działanie terapeutyczne bedakiliny - należy unikać jednoczesnego podawania bedakiliny i umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A4 stosowanych układowo, takich jak efawirenz i ryfamycyny (tj. ryfampicyna, ryfapentyna i ryfabutyna). Substancje pomocnicze. Tabletki zawierają laktozę - nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Bardzo często (może wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
• ból głowy
• ból stawów
• zawroty głowy
• nudności lub wymioty.

Często (może wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób):
• biegunka
• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (widoczne w badaniach krwi)
• ból i napięcie mięśni, niespowodowane ćwiczeniami
• nieprawidłowy wynik EKG zwany “wydłużenie odstępu QT”. W razie omdlenia należy
  niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób):
• zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (stwierdzana w badaniach krwi).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do„krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Nie zbadano do końca wydalania bedakiliny w warunkach in vivo. CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP uczestniczącym w metabolizmie in vitro bedakiliny i powstawaniu N-monodemetylo metabolitu (M2). Wydalanie bedakiliny z moczem jest nieistotne. Bedakilina i M2 nie są substratami ani inhibitorami glikoproteiny-P. Induktory CYP3A4. W badaniu interakcji pojedynczej dawki bedakiliny i podawanej raz na dobę ryfampicyny (silnego induktora) u zdrowych dorosłych osób wykazano, że ekspozycja (AUC) na bedakilinę zmniejszyła się o 52%. Ze względu na prawdopodobieństwo osłabienia działania terapeutycznego bedakiliny z powodu zmniejszenia ekspozycji układowej, należy unikać jednoczesnego podawania bedakiliny z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 (np. efawirenzem, etrawiryną, ryfamycynami, w tym ryfampicyną, ryfapentyną i ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego), stosowanymi układowo. W badaniu fazy III jednoczesne podawanie słabego induktora CYP3A4, newirapiny, i bedakiliny w ramach terapii skojarzonej przez okres do 40 tyg. u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HIV spowodowało łagodne zmniejszenie średniej ekspozycji na bedakilinę (AUC) w porównaniu z podgrupą bez jednoczesnego zakażenia wirusem HIV. Ta różnica w ekspozycji nie była jednak związana ze zmniejszeniem działania terapeutycznego. W związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania bedakiliny ze słabymi induktorami CYP3A4. Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie bedakiliny i inhibitorów CYP3A4 nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na bedakilinę - jednoczesne podawanie bedakiliny i inhibitorów CYP3A4 jest dozwolone i nie jest konieczne dostosowanie dawki. Krótkotrwałe jednoczesne podawanie bedakiliny z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) u zdrowych osób dorosłych zwiększyło średnią ekspozycję na bedakilinę (AUC) o 22%. U zdrowych osób dorosłych 10-dniowe jednoczesne podawanie innego silnego inhibitora CYP3A4, klarytromycyny, z pojedynczą dawką bedakiliny zwiększało średnią ekspozycję na bedakilinę (AUC) o 14%. Bardziej wyraźny wpływ na bedakilinę można zaobserwować podczas długotrwałego jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4. W badaniu fazy III długotrwałe jednoczesne podawanie bedakiliny w ramach terapii skojarzonej z lopinawirem/rytonawirem u pacjentów zakażonych wirusem HIV powodowało łagodne zwiększenie średniej ekspozycji na bedakilinę w 24. tyg. w porównaniu z podgrupą bez jednoczesnego zakażenia wirusem HIV. Nie jest wymagane dostosowanie dawki. W otwartym badaniu fazy IIb długotrwałe jednoczesne podawanie klofazyminy i bedakiliny w ramach terapii skojarzonej przez okres do 24 tyg. nie miało wpływu na ekspozycję na
bedakilinę. Inne leki przeciwprątkowe. Krótkotrwałe jednoczesne podawanie bedakiliny i izoniazydu/pirazynamidu zdrowym dorosłym osobom nie skutkowało klinicznie istotnymi zmianami ekspozycji (AUC) na bedakilinę, izoniazyd lub pirazynamid. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki izoniazydu lub pirazynamidu w razie podawania jednoczesnego z bedakiliną. W badaniu klinicznym z kontrolą placebo, u dorosłych z gruźlicą, nie stwierdzono znaczącego wpływu jednocześnie podawanej bedakiliny na farmakokinetykę etambutolu, kanamycyny, pirazynamidu, ofloksacyny i cykloseryny. Leki wydłużające odstęp QT. W otwartym badaniu fazy IIb u dorosłych osób stwierdzono addytywne wydłużenia odstępu QTcF u 17 pacjentów, którzy stosowali jednocześnie klofazyminę w tyg. 24.  W badaniu fazy III obserwowano addytywne wydłużenie odstępu QTcF podczas skojarzonego stosowania klofazyminy i lewofloksacyny z bedakiliną. W badaniu interakcji bedakiliny i ketokonazolu u zdrowych osób dorosłych zaobserwowano większy wpływ na QTcF po wielokrotnym podaniu bedakiliny i ketokonazolu w skojarzeniu niż po wielokrotnym podaniu poszczególnych leków.

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
ul. Iłżecka 24
02-135 Warszawa
22-237-60-00
[email protected]
www.janssen.com/poland/