Spexotras 0,05 mg/ml proszek do sporządzenia roztworu doustnego

1 butelka zawiera 4,7 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem. 1 ml odtworzonego roztworu zawiera 0,05 mg trametynibu. Preparat zawiera sól sodową sulfobutylobetadeksu, parahydroksybenzoesan metylu i sód.

Trametinib

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK). Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). W nowotworach złośliwych występujących u ludzi szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK. Trametynib stosowany jest w leczeniu skojarzonym z dabrafenibem. Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne w BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne zahamowanie szlaku. Skojarzenie trametynibu z dabrafenibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek rakowych z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją BRAF V600. Trametynib w postaci roztworu doustnego jest szybko wchłaniany, a mediana czasu do osiągnięcia C_max w osoczu wynosi 1 h po podaniu dawki. Średnia bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 72%. Trametynib ulega kumulacji po wielokrotnym codziennym podawaniu. Średni współczynnik kumulacji po podaniu dawki 2 mg raz na dobę w postaci tabletek wynosił 6,0. Stan stacjonarny osiągnięto przed dniem 15. Trametynib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 97,4%. Metabolizowany jest głównie poprzez samą deacetylację lub deacetylację z monooksygenacją. Deacetylowany metabolit jest dalej metabolizowany poprzez glukuronidację. Utlenianie z udziałem izoenzymów CYP3A4 jest uważane za poboczny szlak metaboliczny. Deacetylacja przebiega z udziałem karboksyloesteraz 1b, 1c i 2, z możliwym współudziałem innych enzymów hydrolitycznych. Po podaniu pojedynczej dawki i wielokrotnych dawek trametynibu, trametynib w postaci niezmienionej jest głównym związkiem krążącym w osoczu. Średni T_0,5 w końcowej fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki wynosi 127 h (5,3 dnia). Substancja związana z trametynibem była wydalana głównie z kałem (>80%) i w mniejszym stopniu z moczem (≤19%). Mniej niż 0,1% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem.

Glejak o niskim stopniu złośliwości. W skojarzeniu z dabrafenibem w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z glejakiem o niskim stopniu złośliwości (LGG) z mutacją BRAF V600E, którzy wymagają terapii systemowej. Glejak o wysokim stopniu złośliwości. W skojarzeniu z dabrafenibem w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (HGG) z mutacją BRAF V600E, którzy otrzymali wcześniej przynajmniej jeden cykl leczenia radioterapią i (lub) chemioterapią.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie należy podawać trametynibu kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu. Jeśli trametynib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia trametynibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia trametynibem i przez 16 tyg. po zakończeniu leczenia. Stosowanie z dabrafenibem może zmniejszać skuteczność doustnych lub wszelkich działających ogólnoustrojowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować skuteczną alternatywną metodę antykoncepcyjną, np. metodę barierową podczas leczenia skojarzonego trametynibem/dabrafenibem. Aby uzyskać dalsze informacje należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie wiadomo, czy trametynib przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć zagrożeń dla dziecka karmionego piersią. Trametynibu nie należy podawać matkom karmiącym. Należy podjąć decyzję, czy zrezygnować z karmienia piersią, czy też przerwać leczenie trametynibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Nie ma danych dotyczących wpływu trametynibu na płodność ludzi. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności, jednak obserwowano wpływ na żeńskie narządy rozrodcze. Trametynib może zaburzać płodność u ludzi. U zwierząt, którym podawano dabrafenib obserwowano wpływ leku na spermatogenezę. Należy poinformować mężczyzn przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Aby uzyskać dalsze informacje należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu.

Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania trametynibu, u pacjentów należy potwierdzić obecność mutacji genu BRAF V600E ocenioną za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem. Jeżeli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro ze znakiem CE nie jest dostępny, potwierdzenie mutacji genu BRAF V600E należy ocenić za pomocą alternatywnego, zwalidowanego testu. Lek Spexotras jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkowanie dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej - patrz ChPL. Zalecaną dawkę trametynibu stosowaną raz na dobę ustala się na podstawie masy ciała. Schemat dawkowania w zależności od masy ciała. Mc. 8 kg - dawka trametynibu 0,3 mg (6 ml roztworu); mc. 9-10 kg - dawka 0,35 mg (7 ml roztworu); mc. 11 kg - dawka 0,4 mg (8 ml roztworu); mc. 12-13 kg - dawka 0,45 mg (9 ml roztworu); mc. 14-17 kg - dawka 0,55 mg (11 ml roztworu); mc. 18-21 kg - dawka 0,7 mg (14 ml roztworu); mc. 22-25 kg - dawka 0,85 mg (17 ml roztworu); mc. 26-29 kg - dawka 0,9 mg (18 ml roztworu); mc. 30-33 kg - dawka 1 mg (20 ml roztworu); mc. 34-37 kg - dawka 1,15 mg (23 ml roztworu); mc. 38-41 kg - dawka 1,25 mg (25 ml roztworu); mc. 42-45 kg - dawka 1,4 mg (28 ml roztworu); mc. 46-50 kg - dawka 1,6 mg (32 ml roztworu); mc. ≥51 kg - dawka 2 mg (40 ml roztworu). W razie konieczności masę ciała zaokrąglić do najbliższej wartości w kg. Nie ustalono zalecanej dawki dla pacjentów o mc. mniejszej niż 8 kg. Czas trwania leczenia. Leczenie trametynibem należy kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dane dotyczące pacjentów z glejakiem w wieku powyżej 18 lat są ograniczone, dlatego kontynuacja leczenia pacjentów dorosłych powinna opierać się na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka u każdego pacjenta przeprowadzonej przez lekarza. Pominięcie lub opóźnienie podania dawki. Jeśli dojdzie do pominięcia dawki leku, dawkę tę należy przyjąć tylko, jeśli do przyjęcia kolejnej wyznaczonej dawki pozostało więcej niż 12 h. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu leku nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o następnej wyznaczonej porze. Modyfikacja dawki. Jeśli wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawkę, okresowo przerwać leczenie lub odstawić na stałe zarówno trametynib, jak i dabrafenib. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO), odwarstwienia się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/nieinfekcyjnego zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem). Nie zaleca się modyfikowania dawek lub czasowego przerywania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak nowotwory złośliwe skóry (szczegółowe informacje ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania). Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki). Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane) - kontynuować leczenie i kontrolować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych. Stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3 - wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia (wskazówki dotyczące poziomu dawki poniżej). Stopień 4 - całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia (wskazówki dotyczące poziomu dawki poniżej). Zalecane zmniejszenie dawki do ok. 75% zalecanej dawki (pierwszy poziom zmniejszenia dawki) i do około 50% zalecanej dawki (drugi poziom zmniejszenia dawki). Zalecane poziomy zmniejszania dawek z powodu działań niepożądanych. Mc. 8 kg - zalecana dawka - 6 ml (0,3 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 5 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 3 ml; mc. 9-10 kg - zalecana dawka - 7 ml (0,35 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 5 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 4 ml; mc. 11 kg - zalecana dawka - 8 ml (0,4 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 6 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 4 ml; mc. 12-13 kg - zalecana dawka - 9 ml (0,45 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 7 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 5 ml; mc. 14-17 kg - zalecana dawka - 11 ml (0,55 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 8 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 6 ml; mc. 18-21 kg - zalecana dawka - 14 ml (0,7 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 11 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 7 ml; mc. 22-25 kg - zalecana dawka - 17 ml (0,85 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 13 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 9 ml; mc. 26-29 kg - zalecana dawka - 18 ml (0,9 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 14 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 9 ml; mc. 30-33 kg - zalecana dawka - 20 ml (1 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 15 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 10 ml; mc. 34-37 kg - zalecana dawka - 23 ml (1,15 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 17 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 12 ml; mc. 38-41 kg - zalecana dawka - 25 ml (1,25 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 19 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 13 ml; mc. 42-45 kg - zalecana dawka - 28 ml (1,4 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 21 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 14 ml; mc. 46-50 kg - zalecana dawka - 32 ml (1,6 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 24 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 16 ml; mc. ≥51 kg - zalecana dawka - 40 ml (2 mg), dawka po pierwszym zmniejszeniu (raz na dobę) - 30 ml, dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę) - 20 ml. Nie zaleca się dostosowania dawki leku do wartości poniżej 50% zalecanej dawki. Gdy działania niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka trametynibu nie powinna być większa niż zalecana dawka podana powyżej. Modyfikacja dawki z powodu wybranych działań niepożądanych. Gorączka. Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38st.C, leczenie trametynibem i dabrafenibem należy przerwać. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką. Leczenie należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 h podając taką samą dawkę lub zmniejszając dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory. Leczenie trametynibem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi bezobjawowe, bezwzględne zmniejszenie LVEF o >10% w stosunku do wartości przed leczeniem oraz wartości frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem. Po powrocie wartości LVEF do normy można wznowić leczenie trametynibem, ale dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom i ściśle obserwować pacjenta. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory stopnia 3. lub 4. lub klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości LVEF, które nie powraca do normy w ciągu 4 tyg. Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED). W przypadku zgłoszenia przez pacjentów nowych zaburzeń widzenia, takich jak pogorszenie widzenia centralnego, widzenie niewyraźne lub utrata wzroku na dowolnym etapie leczenia skojarzonego trametynibem z dabrafenibem zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. W razie rozpoznania RPED, należy postępować zgodnie z następującym schematem zmniejszania dawki trametynibu: RPED stopnia 1. - kontynuować leczenie i oceniać stan siatkówki co miesiąc, do czasu ustąpienia zmian, w razie nasilenia RPED, postępować zgodnie z poniższymi instrukcjami i przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tyg.; RPED 2. lub 3. stopnia - przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tyg.; RPED 2. lub 3. stopnia ustępujące do stopnia 0 lub 1. w ciągu 3 tyg. - wznowić leczenie trametynibem w mniejszej dawce (patrz: Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych) lub zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów otrzymujących najniższy poziom dawki; RPED 2. lub 3. stopnia nieustępujące co najmniej do stopnia 1. w ciągu 3 tyg. - całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem w potwierdzonych przypadkach RVO lub RPED. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/nieinfekcyjne zapalenie płuc. Leczenie trametynibem należy wstrzymać u pacjentów z podejrzeniem ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami i wynikami badań obejmującymi kaszel, duszności, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki, będących w trakcie badań diagnostycznych. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w związku z leczeniem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z ILD lub zapaleniem płuc. Zapalenie błony naczyniowej oka. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą. U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy koniecznie rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane z badania farmakologii klinicznej wskazują na ograniczony wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na trametynib. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; dlatego nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności terapii skojarzonej trametynibem z dabrafenibem u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Badania prowadzone na młodych zwierzętach wykazały działania trametynibu, których nie obserwowano u dorosłych zwierząt. Dane dotyczące bezpieczeństwa dłuższego stosowania u dzieci i młodzieży są obecnie ograniczone. Sposób podania. Preparat w postaci proszku musi być odtwarzany do roztworu doustnego przez farmaceutę przed wydaniem. Zaleca się, by osoba z fachowego personelu medycznego omówiła z pacjentem lub opiekunem sposób podawania przepisanej dawki dobowej roztworu doustnego przed podaniem pierwszej dawki. Roztwór traci ważność po 35 dniach od przygotowania. Należy poinformować odbiorcę o wielkości dawki i dacie przygotowania roztworu. Pokarm nie ma wpływu na ekspozycję na lek. Lek Spexotras powinien być przyjmowany w tym samym czasie co dabrafenib w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, którego ekspozycja zmniejsza się pod wpływem pokarmu. Z tego względu lek Spexotras należy przyjmować bez posiłku, co najmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Mleko matki i (lub) mleko modyfikowane można podawać na żądanie, jeśli pacjent nie toleruje pozostawania na czczo. Zaleca się przyjmowanie dawki leku mniej więcej o tej samej porze każdego dnia i korzystanie z dołączonej strzykawki doustnej wielokrotnego użytku. Dawkę leku przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli pacjent nie jest w stanie przełykać lub ma założony zgłębnik nosowo-żołądkowy in situ, roztwór doustny leku może być podany przez zgłębnik.

Lek jest przeznaczony do stosowania w skojarzeniu z dabrafenibem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności trametynibu stosowanego w monoterapii i dabrafenibu stosowanego w monoterapii w leczeniu glejaka z mutacją BRAF V600. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Badanie w kierunku mutacji BRAF V600E. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z ujemnym wynikiem badania glejaka w kierunku mutacji BRAF V600E. Nowe nowotwory złośliwe. Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub z lokalizacją poza skórą. U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano przypadki nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy i nowe pierwotne ognisko czerniaka. Zaleca się wykonanie badania skóry przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, a następnie co miesiąc w trakcie leczenia oraz przez okres do 6 mies. po zakończeniu leczenia. Kontrolę pacjenta należy kontynuować przez 6 mies. po zakończeniu podawania trametynibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. Podejrzane zmiany skórne należy leczyć przez dermatologiczne wycięcie i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie informowali lekarza o wystąpieniu nowych zmian skórnych. Biorąc pod uwagę mechanizm działania dabrafenibu, może on zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych poza lokalizacją na skórze, gdy u pacjenta występują mutacje RAS . Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu z powodu nowotworów złośliwych z mutacją RAS, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Krwotok. U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie krwotoku. U pacjentów dorosłych przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem występowały krwotoki rozległe i krwotoki prowadzące do zgonu. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (<75 000/mm³) nie zostało ustalone, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/ Zaburzenia czynności lewej komory. Opisywano przypadki, w których trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem powodował zmniejszenie LVEF zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmniejszenia LVEF wynosiła ok. 1 miesiąca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wyniosła pomiędzy 2 a 5 miesięcy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory. Pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, niewydolnością serca klasy II, III lub IV wg klasyfikacji NYHA, ostrym zespołem wieńcowym w ciągu poprzednich 6 mies., klinicznie istotnymi niewyrównanymi zaburzeniami rytmu serca i niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym wykluczono z udziału w badaniach; bezpieczeństwo stosowania leku w tej populacji nie jest zatem znane. Należy ocenić LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co ok. 3 mies. w trakcie leczenia. U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca, lub z nasileniem tych objawów. Gorączka. W badaniach klinicznych z trametynibem u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie gorączki. Częstość występowania i nasilenie gorączki wzrasta w leczeniu skojarzonym. U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem gorączce mogą towarzyszyć silne dreszcze, odwodnienie i niedociśnienie, które w pewnych przypadkach mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek. U dzieci i młodzieży otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem mediana czasu do pierwszego wystąpienia gorączki wyniosła 1,5 miesiąca. Leczenie trametynibem i dabrafenibem należy przerwać, jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38st.C. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Zmiany ciśnienia krwi. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z trametynibem podawanym w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie zarówno nadciśnienia, jak i hipotonii. Ciśnienie krwi należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorować je podczas leczenia i wyrównać ewentualne nadciśnienie stosując standardową terapię, jeśli jest to uzasadnione. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/nieinfekcyjne zapalenie płuc. W trakcie terapii istnieje ryzyko wystąpienia ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc (mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc wynosiła 160 dni. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy koniecznie przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w związku z leczeniem. Leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce. Zaburzenia widzenia. W przebiegu leczenia trametynibem mogą wystąpić stany związane z zaburzeniami widzenia, w tym RPED i RVO, przy czym w niektórych przypadkach czas do wystąpienia tych reakcji wyniósł kilka miesięcy. W badaniach klinicznych trametynibu z udziałem pacjentów dorosłych zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia. W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano również zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie ciała rzęskowego tęczówki. Stosowanie trametynibu nie jest zalecane u pacjentów z RVO w wywiadzie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do RVO, w tym z niewyrównaną jaskrą lub nadciśnieniem w gałce ocznej, niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, niewyrównaną cukrzycą lub przebytym zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwości. U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. W razie rozpoznania RPED należy postępować zgodnie ze schematem modyfikacji dawki przedstawionym w polu "Dawkowanie", w przypadku rozpoznania zapalenia błony naczyniowej oka należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabl. do sporz. zawiesiny doustnej . U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka. Wysypka. W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano wysypkę u 49% dzieci i młodzieży. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry. Podczas leczenia skojarzonego trametynibem/dabrafenibem u pacjentów dorosłych zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz bardzo dokładnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych. U dorosłych pacjentów przyjmujących trametynib zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. W niektórych przypadkach pacjenci mogli kontynuować leczenie trametynibem. W cięższych przypadkach konieczna była hospitalizacja, przerwanie bądź trwałe odstawienie leczenia. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami. Zapalenie trzustki. U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia trzustki). W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy. Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia leczenia, pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować. Niewydolność nerek. Niewydolność nerek stwierdzono u ≤1% dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem. Obserwowane przypadki u dorosłych pacjentów były zazwyczaj związane z gorączką oraz odwodnieniem i ustępowały po przerwaniu leczenia i wdrożeniu postępowania objawowego. U dorosłych pacjentów obserwowano także ziarniniakowe zapalenie nerek. W trakcie leczenia u pacjentów należy rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny w osoczu. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny może być konieczne przerwanie leczenia, w zależności od sytuacji klinicznej. Nie badano stosowania trametynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określaną jako stężenie kreatyniny >1,5 x  GGN), dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby u pacjentów zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tyg. przez 6 mies. od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować kontrolę czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych. Należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zakrzepica żył głębokich/Zatorowość płucna. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich, takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. U dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie zapalenia okrężnicy i zapalenia jelit. U dorosłych pacjentów zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zgonów. Należy zachować ostrożność stosując trametynib u pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z zapaleniem uchyłka w wywiadzie, przerzutami w obrębie przewodu pokarmowego i jednoczesnym przyjmowaniem leków o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego. Sarkoidoza. U dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia trametynibem i dabrafenibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Limfohistiocytoza hemofagocytarna HLH. Należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy  przerwać podawanie trametynibu i dabrafenibu oraz rozpocząć leczenie HLH. Zespół rozpadu guza (TLS). Występowanie TLS, który może być śmiertelny, miało miejsce w przebiegu leczenia trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem. Czynniki ryzyka TLS obejmują dużą masę guza, współistniejącą przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjenci z czynnikami ryzyka TLS powinni być bardzo dokładnie kontrolowani i należy rozważyć u nich profilaktyczne nawodnienie. TLS należy leczyć niezwłocznie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera sól sodową sulfobutylobetadeksu cyklodekstryny (100 mg/ml). Cyklodekstryny są substancjami pomocniczymi, które mogą wpływać na właściwości substancji czynnej lub innych leków. W badaniach przedklinicznych u zwierząt, którym dożylnie podawano cyklodekstryny zaobserwowano działania toksyczne na nerki i działania ototoksyczne. Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa cyklodekstryn należy wziąć pod uwagę podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa leku. Dane dotyczące bezpieczeństwa w zakresie wpływu cyklodekstryn na dzieci w wieku <2 lat są ograniczone. Preparat zawiera parahydroksybenzoesan metylu, który może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Preparat zawiera sód - 1,98 mg/ml roztworu doustnego, co odpowiada 4% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki 2 g sodu w diecie u osób dorosłych po przyjęciu maksymalnej dobowej dawki trametynibu wynoszącej 2 mg (40 ml). Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na maksymalną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za "wolny od potasu".

Bardzo często: zanokcica, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, brodawczak skóry, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy, krwotok, kaszel, ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty, trądzikopodobne zapalenie skóry, suchość skóry, świąd, wysypka, rumień, ból stawów, ból w kończynie, gorączka, uczucie zmęczenia, zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często: zakażenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, małopłytkowość, nadwrażliwość, odwodnienie, zmniejszony apetyt, nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, zapalenie błony naczyniowej oka, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, bradykardia, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, duszność, zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, łysienie, erytrodyzestezja dłoniowopodeszwowa, zapalenie mieszków włosowych, zmiana skórna, zapalenie tkanki tłuszczowej, nadmierne rogowacenie, nadwrażliwość na światło, ból mięśni, skurcze mięśni, zapalenie błony śluzowej, obrzęk twarzy, dreszcze, obrzęk obwodowy, choroba grypopodobna, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: odwarstwienie siatkówki, obrzęk wokół oczu, blok przedsionkowo-komorowy, zapalenie okrężnicy, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, pęknięcia skóry, nocne poty, nadmierne pocenie się. Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był w dużej mierze spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym uprzednio u pacjentów dorosłych. Wymienione niżej dodatkowe działania niepożądane były dotychczas zgłaszane wyłącznie u pacjentów dorosłych leczonych trametynibem w postaci tabletek i dabrafenibem w postaci kapsułek: rak płaskonabłonkowy skóry, rogowacenie łojotokowe, neuropatia obwodowa (w tym neuropatia czuciowa i ruchowa), obrzęk limfatyczny, suchość w jamie ustnej, rogowacenie słoneczne, niewydolność nerek (często), czerniak, brodawka starcza, sarkoidoza, chorioretinopatia, nieinfekcyjne zapalenie płuc, ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek, niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, choroba śródmiąższowa płuc, rabdomioliza (niezbyt często), perforacja przewodu pokarmowego, limfohistiocytoza hemofagocytarna (rzadko), zespół rozpadu guza, zapalenie mięśnia sercowego, zespół Stevensa-Johnsona, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (częstość nieznana).

Wpływ innych leków na trametynib. Z uwagi na to, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez deacetylację z udziałem enzymów hydrolitycznych (np. karboksyloesteraz), wpływ innych leków na jego farmakokinetykę w drodze interakcji metabolicznych jest mało prawdopodobny. Nie można wykluczyć interakcji z innymi lekami poprzez te enzymy hydrolityczne; może to wpływać na ekspozycję na trametynib. Trametynib jest in vitro substratem nośnika błonowego P-gp. Ponieważ nie można wykluczyć, że silne zahamowanie aktywności wątrobowej P-gp spowoduje zwiększenie stężenia trametynibu, zaleca się ostrożność podając trametynib jednocześnie z lekami będącymi silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem). Wpływ trametynibu na inne leki. Na podstawie danych in vitro i in vivo, prawdopodobieństwo znaczącego wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych leków poprzez interakcję z enzymami lub nośnikami CYP jest niewielkie. Trametynib może przejściowo hamować substraty białka oporności raka piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w jelicie, co można zminimalizować zachowując odstęp 2 h między podaniem tych leków i trametynibu. Na podstawie danych klinicznych nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, gdy są one podawane jednocześnie z monoterapią trametynibem. Jednak stosowanie z dabrafenibem może zmniejszyć skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Wpływ substancji pomocniczej, soli sodowej sulfobutylobetadeksu na inne leki podawane doustnie o małej biodostępności i wąskim indeksie terapeutycznym. Trametynib w postaci roztworu doustnego zawiera 100 mg/ml soli sodowej sulfobutylobetadeksu, która może wpływać na rozpuszczalność i biodostępność innych leków doustnych. Należy zachować ostrożność podając roztwór doustny trametynibu z doustnymi lekami o małej biodostępności i wąskim indeksie terapeutycznym (np. imipramina, dezypramina). Należy także zapoznać się ze wskazówkami dla dabrafenibu dotyczącymi interakcji, znajdującymi się w ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/