Spinraza 12 mg/5 ml roztwór do wstrzykiwań

1 fiolka (5 ml) zawiera 12 mg nusinersenu w postaci soli sodowej.

Nusinersen jest oligonukleotydem antysensownym (ASO), umożliwiającym wytwarzanie przez gen SMN2 białka SMN o pełnej długości. Nusinersen zwiększa proporcje włączania eksonu 7 do transkryptów matrycowego kwasu rybonukleinowego (mRNA) kodującego białko SMN2 poprzez wiązanie do miejsca intronowego wyciszacza splicingu (ISS-N1), znajdującego się w intronie 7 prekursora mRNA (pre-mRNA). Przez to wiązanie ASO wypiera czynniki splicingowe, co prowadzi do supresji splicingu. Usunięcie tych czynników prowadzi do utrzymania eksonu 7 w mRNA dla SMN2, w związku z czym utworzone mRNA SMN2 może ulegać translacji do funkcjonalnego białka SMN o pełnej długości. SMA to postępująca choroba układu nerwowo-mięśniowego wywołana mutacją w chromosomie 5q w genie SMN1. Drugi gen SMN2, zlokalizowany w sąsiedztwie genu SMN1, odpowiada za produkcję niewielkiej ilości białka SMN. SMA to choroba o szerokim spektrum objawów klinicznych, której ciężkość jest związana z mniejszą liczbą kopii genu kodującego SMN2 i młodszym wiekiem w momencie wystąpienia objawów. Dooponowe wstrzyknięcie nusinersenu do płynu mózgowo-rdzeniowego umożliwia pełną dostępność nusinersenu do dystrybucji z płynu mózgowo-rdzeniowego do docelowych tkanek OUN. Średni wzrost najniższych stężeń w płynie mózgowo-rdzeniowym od początku fazy podtrzymującej do ostatniego punktu czasowego obserwacji u wszystkich pacjentów był około 3,2-krotny i 2,3-krotny, odpowiednio, w populacjach z początkiem choroby w późniejszym wieku i w wieku niemowlęcym. Ogólnie rzecz biorąc, skumulowane dane dotyczące famakokinetyki w płynie mózgowo-rdzeniowym zebrane do końca badania klinicznego wskazywały, że u pacjentów z początkiem SMA w wieku niemowlęcym i późniejszym, standardowy schemat dawkowania (12 mg co 4 mies.) prowadzi do osiągnięcia stałego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym po 7-8 latach leczenia. Po podaniu dooponowym dolna granica stężenia nusinersenu w osoczu była stosunkowo mała w porównaniu z dolną granicą stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Mediany wartości T_max w osoczu wahały się w zakresie 1,7-6 h. Średnie wartości C_max i AUC w osoczu zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie ocenianych dawek. Po podaniu wielokrotnych dawek nie obserwowano kumulacji wskaźników ekspozycji w osoczu (C_max i AUC). Nusinersen podawany dooponowo jest szeroko dystrybuowany w OUN, osiągając stężenia terapeutyczne w docelowych tkankach rdzenia kręgowego. Obecność nusinersenu wykazano również w neuronach i innych typach komórek w rdzeniu kręgowym i mózgu oraz w tkankach obwodowych, takich jak mięśnie szkieletowe, wątroba i nerki. Nusinersen jest metabolizowany powoli, przede wszystkim na drodze hydrolizy z udziałem egzonukleazy (3’- i 5’-) i nie stanowi substratu dla enzymów CYP450, jak również ich nie indukuje ani nie hamuje. Średni T_0,5 w fazie końcowej eliminacji w płynie mózgowo-rdzeniowym szacuje się na 135-177 dni. Spodziewana pierwotna droga eliminacji to wydalanie nusinersenu i jego metabolitów w moczu.

Leczenie rdzeniowego zaniku mięśni 5q.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania nusinersenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania leku w czasie ciąży. Nie wiadomo, czy nusinersen/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. W badaniach toksyczności u zwierząt nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic.

Dooponowo przez nakłucie lędźwiowe. Leczenie może zlecać wyłącznie lekarz mający doświadczenie w zakresie leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (SMA). Decyzję o podjęciu leczenia należy oprzeć na indywidualnej ocenie przez eksperta spodziewanych korzyści z terapii u określonego pacjenta w stosunku do ryzyka zastosowania leku. Pacjenci urodzeni już z ciężką hipotonią oraz niewydolnością oddechową, u których nie przeprowadzono badań nusinersenu, mogą nie doświadczyć znaczącej poprawy klinicznej ze względu na poważny niedobór białka przeżycia neuronów ruchowych (SMN). Zalecana dawka to 12 mg (5 ml) na podanie. Leczenie preparatem należy rozpocząć możliwie jak najwcześniej po rozpoznaniu, podając 4 dawki nasycające w dniach 0., 14., 28. oraz 63. Dawkę podtrzymującą należy podawać następnie raz na 4 mies. Brak danych dotyczących długotrwałej skuteczności leku. Należy regularnie oceniać potrzebę kontynuacji leczenia i rozważyć ją indywidualnie, stosownie do stanu klinicznego pacjenta i odpowiedzi na leczenie. Opóźnienie lub pominięcie podania dawki. Opóźnienie lub pominięcie podania dawki nasycającej: podać opóźnioną lub pominiętą dawkę nasycającą możliwie jak najszybciej, zachowując przynajmniej 14-dniowy odstęp pomiędzy dawkami; kontynuować podawanie kolejnych dawek w określonych odstępach czasu od ostatniej dawki; np. jeżeli trzecia dawka nasycająca zostanie podana z opóźnieniem 30 dni, w dniu 58. (zamiast w dniu 28. zgodnie z pierwotnym harmonogramem), czwartą dawkę nasycającą należy podać 35 dni później, w dniu 93. (zamiast w dniu 63. zgodnie z pierwotnym harmonogramem), a dawka podtrzymująca 4 miesiące później. Opóźnienie lub pominięcie podania dawki podtrzymującej >4 do <8 miesięcy od ostatniej dawki: podać opóźnioną dawkę podtrzymującą możliwie jak najszybciej; następnie podać kolejną dawkę podtrzymującą w pierwotnie zaplanowanym dniu, pod warunkiem, że te dwie dawki są podawane z zachowaniem odstępu co najmniej 14 dni, następnie, po zastosowaniu się do powyższych zaleceń, podać dawkę podtrzymującą po upływie 4 miesięcy od ostatniej dawki i powtarzać ją co 4 miesiące. Opóźnienie lub pominięcie podania dawki podtrzymującej ≥8 do <16 miesięcy od ostatniej dawki: podać pominiętą dawkę możliwie jak najszybciej, a następnie kolejną dawkę 14 dni później, następnie, po zastosowaniu się do powyższych zaleceń, podać dawkę podtrzymującą po upływie 4 miesięcy od ostatniej dawki i powtarzać ją co 4 miesiące. Opóźnienie lub pominięcie podania dawki podtrzymującej ≥16 do <40 miesięcy od ostatniej dawki: podać pominiętą dawkę możliwie jak najszybciej, następnie kolejną dawkę 14 dni później, a po niej trzecią dawkę 14 dni później, następnie, po zastosowaniu się do powyższych zaleceń, podać dawkę podtrzymującą po upływie 4 miesięcy od ostatniej dawki i powtarzać ją co 4 miesiące. Opóźnienie lub pominięcie podania dawki podtrzymującej ≥40 miesięcy od ostatniej dawki: podać wszystkie przewidziane dawki nasycające w określonych odstępach czasu (w dniach 0, 14, 28 oraz 63), następnie, po zastosowaniu się do powyższych zaleceń, podać dawkę podtrzymującą po upływie 4 miesięcy od ostatniej dawki i powtarzać ją co 4 miesiące. Szczególne grupy pacjentów. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku nie zostały ustalone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów należących do tej grupy należy uważnie obserwować. Nie przeprowadzono badań nusinersenu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nusinersen nie jest metabolizowany przez system enzymów cytochromu P450 w wątrobie, dlatego jest mało prawdopodobne, aby konieczne było dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Lek przeznaczony jest do podawania dooponowego poprzez nakłucie lędźwiowe. Lek powinien podawać fachowy personel medyczny mający doświadczenie w wykonywaniu nakłucia lędźwiowego. Lek podaje się w ciągu 1 do 3 min jako powolne wstrzyknięcie (bolus) dooponowe za pomocą igły do znieczulenia podpajęczynówkowego. Nie wolno wkłuwać się przez skórę w miejscu, gdzie na skórze występują objawy zakażenia lub stanu zapalnego. Zaleca się, aby przed podaniem leku usunąć objętość płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) odpowiadającą objętości produktu Spinraza, która ma być wstrzyknięta. Podanie leku, w zależności od stanu klinicznego pacjenta, może wymagać sedacji. Można rozważyć wykorzystanie ultrasonografii (lub innych technik obrazowania) podczas przeprowadzania dooponowego podania leku, szczególnie u młodszych pacjentów oraz u pacjentów ze stwierdzoną skoliozą.

Zabieg nakłucia lędźwiowego. Z zabiegiem nakłucia lędźwiowego może wiązać się wystąpienie działań niepożądanych (np. zapalenia pajęczynówki, bólu głowy, bólu pleców, wymiotów). Podanie leku tą drogą może być utrudnione u bardzo młodych pacjentów i u pacjentów ze stwierdzoną skoliozą. Lekarz może rozważyć wykorzystanie badania ultrasonograficznego lub innych technik obrazowania podczas dooponowego podawania leku. W razie podejrzenia zapalenia pajęczynówki należy wykonać badanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI), aby potwierdzić takie rozpoznanie i ocenić zasięg zapalenia. Stwierdzenie zapalenia pajęczynówki uniemożliwia użycie miejsca wstrzyknięcia do czasu wykluczenia miejscowego zapalenia. Po podaniu innych oligonukleotydów antysensownych drogą podskórną lub dożylną obserwowano zaburzenia krzepnięcia krwi i małopłytkowość, w tym przypadki ciężkiej postaci ostrej małopłytkowości. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, zaleca się przeprowadzenie badań laboratoryjnych płytek krwi oraz wskaźników krzepnięcia przed podaniem leku. Po podaniu innych oligonukleotydów antysensownych zarówno drogą podskórną lub dożylną obserwowano nefrotoksyczność. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, zaleca się oznaczenie białka w moczu (najlepiej w pierwszej porannej próbce moczu). Przy uporczywie utrzymującym się dużym stężeniu białka w moczu należy rozważyć przeprowadzenie dalszych badań. U pacjentów leczonych nusinersenem po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wodogłowia komunikującego (nieobstrukcyjnego) niezwiązanego z zapaleniem opon mózgowych ani z krwawieniem. Niektórym pacjentom wszczepiono zastawkowy system komorowo-otrzewnowy. U pacjentów z obniżoną świadomością należy rozważyć ocenę w kierunku wodogłowia. Korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia nusinersenem pacjentów z zastawkowym systemem komorowo-otrzewnowym nie są obecnie znane i należy uważnie rozważyć kontynuację leczenia. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę 5 ml, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu". Lek zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na fiolkę 5 ml, to znaczy uznaje się go za "wolny od potasu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Działania niepożądane związane z nakłuciem lędźwiowym mogą wystąpić w trakcie podawania leku

Spinraza lub po zabiegu. Większość z tych działań niepożądanych było zgłaszanych w ciągu
72 godzin od wykonania nakłucia.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• ból pleców
• ból głowy
• wymioty.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• Poważne zakażenie związane z nakłuciem lędźwiowym (np. zapalenie opon
  mózgowych).
• Wodogłowie (nagromadzenie zbyt dużej ilości płynuw mózgu).
• Zapalenie opon mózgowych niewywołane przez zakażenie (stan zapalny błon
  otaczających rdzeń kręgowy i mózg, co może objawiać się sztywnością karku, bólem
  głowy, gorączką, nudnościami i wymiotami).
• Nadwrażliwość (reakcja alergiczna lub podobna do alergicznej, która może obejmować
  obrzęk twarzy, ust lub języka, wysypkę lub swędzenie).
• Zapalenie pajęczynówki (zapalenie błony otaczającej mózg i rdzeń kręgowy), które może
  powodować ból w dolnej części pleców lub ból, drętwienie lub osłabienie mięśni nóg.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na
temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Badania in vitro wykazały, że nusinersen nie indukuje metabolizmu przebiegającego z udziałem CYP450 ani nie jest jego inhibitorem. Badania in vitro wskazują, że prawdopodobieństwo występowania interakcji z nusinersenem związanych z kompetycyjnym wiązaniem z białkami osocza albo kompetycją z transporterami lub ich hamowaniem jest małe.

Biogen Poland Sp. z o.o.
ul. Prosta 18
00-850 Warszawa
22-351-51-00
www.biogen-poland.pl